CC BY
36
ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ М1 И М2 ПОЛЯРИЗАЦИИ МОНОЦИТОВ-МАКРОФАГОВ КРОВИ В ОЦЕНКЕ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА ПО СРАВНЕНИЮ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
1 1 2 3 3 2
Галстян К. О. , Недосугова Л. В. , Никифоров Н. Г , Колмычкова К. И. , Кириченко Т. В. , Собенин И. А.
Цель. Определение фенотипов провоспалительной (М1) и противовоспалительной (М2) активации моноцитов крови у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2) в сравнении с пациентами с ишемической болезнью сердца (ИБС). Материал и методы. Обследовано 55 пациентов с ИБС, из которых у 28 пациентов (11м/17ж) при поступлении в клинику впервые был выявлен СД 2, (уровень НЬА1с 9,7%, SD=2,4), ранее не получавших сахароснижающую терапию, и 27 больных с ИБС (20м/7ж), без нарушений углеводного обмена. В качестве контроля обследовано 50 здоровых лиц без нарушений углеводного и липид-ного обмена. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли про-воспалительную активацию моноцитов по спонтанной и индуцированной интерфероном гамма (ИФН-у) секреции провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), и противовоспалительную активацию моноцитов по спонтанной и индуцированной интерлейкином-4 (ИЛ-4) секреции противовоспалительного цитокина СШ8.
Результаты. Выявлена повышенная способность моноцитов крови больных СД 2 к секреции как провоспалительного, так и противовоспалительного цито-кинов в сравнении с контролем и пациентами с ИБС. Базальная секреция ФНО-а была выше контрольного уровня в 2,8 раз, стимулированная секреция была выше в 2,2 раза. Показатели базальной и стимулированной секреции ФНО-а у пациентов с ИБС были достоверно ниже контроля. Выявлена положительная корреляция между уровнем НЬА1с и базальной секрецией ФНО-а. Базальная и стимулированная секреция противовоспалительного цитокина СШ8 у пациентов с СД 2 была достоверно выше контрольного уровня и составила 28 пг/мл ^=3) и 1158 ^=68) пг/мл культуральной среды, соответственно, а у пациентов с ИБС эти показатели были ниже контрольного уровня и составили 0,26 пг/мл ^=0,14) и 65 ^=33) пг/мл, соответственно. Заключение. При СД 2 отмечается дисбаланс М1/М2 активации моноцитов по сравнению с контролем и ИБС, что указывает на избыточную активацию по провоспалительному фенотипу.
Российский кардиологический журнал 2017, 12 (152): 21-25
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-12-21-25
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, ИБС, M1/M2 активация моноцитов, воспаление, окислительный стресс.
1фГАОУ Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва; 2ФГБУ Научный Медицинский Исследовательский Центр Кардиологии Минздрава России, Москва; 3АНО НИИ Атеросклероза РАЕН, Москва, Россия.
Галстян К. О.* — аспирант кафедры эндокринологии, Недосугова Л. В. — д.м.н., доцент, профессор кафедры эндокринологии, Никифоров Н. Г. — м.н.с. лаборатории медицинской генетики, Колмычкова К. И. — м.н.с., Кириченко Т В. — к.м.н., н.с., Собенин И. А. — д.м.н., в.н.с. лаборатории медицинской генетики.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
ИБС — ишемическая болезнь сердца, СД 2 — сахарный диабет 2 типа, НЬА1с — гликированный гемоглобин, ФНО-а — фактор некроза опухоли-альфа, CCL18 — противовоспалительный цитокин, NF-kB — ядерный фактор каппа-В.
Рукопись получена 17.10.2017 Рецензия получена 20.10.2017 Принята к публикации 27.10.2017
SIGNIFICANCE OF M1 AND M2 POLARIZATION OF MONOCYTES-MACROPHAGES IN THE BLOOD FOR ATHEROSCLEROSIS RISK ASSESSMENT IN TYPE 2 DIABETES COMPARING WITH CORONARY HEART DISEASE
1 1 2 3 3 2
Galstyan K. O. , Nedosugova L. V. , Nikiforov N. G. , Kolmychkova K. I. , Kirichenko T. V. , Sobenin I. A.
Aim. To assess the phenotypes of proinflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) activation of blood monocytes in type 2 diabetes (DM2) comparing to coronary heart disease patients (CHD).
Material and methods. Totally, 55 CHD patients assessed, of those 28 (11M/17F) were first time diagnosed with DM2 at current hospitalization (HbA1c level 9,7% SD=2,4), not taking previously any glucose lowering therapy; and 27 patients with CHD (20M, 7F), with no glucose metabolism disorders. By immune enzyme assay method (IEA) proinflammatory monocyte activation was evaluated by spontaneous and interferon gamma (IFN-y) induced secretion of proinflammatory cytokine tumour necrosis factor alpha (TNF-a), and anti-inflammatory activation of monocytes by spontaneous and interleukin-4 (IL-4) induced secretion of antiinflammatory cytokine CCL18.
Results. There was found an increased ability of monocytes in DM2 patients to secrete pro- and anti-inflammatory cytokines comparing to the controls and CHD patients. Basal TNF-a secretion was higher than control level 2,8 times, and stimulated — 2,2 times. Values of the basal and stimulated TNF-a secretion in CHD patients were significantly lower than in controls. There was positive correlation of HbA level and basal secretion of TNF-a. Basal and stimulated secretion of anti-
1c
inflammatory cytokine CCL18 in DM2 patients was significantly higher than control level — 28 pg/mL (SD=3) and 1158 (SD=68) pg/mL of the cultural medium, respectively, and in CHD patients these parameters were lower than the control level — 0,26 pg/mL (SD=0,14) and 65 (SD=33) pg/mL, respectively. Conclusion. In DM2 there is disbalance of M1/M2 activation of monocytes comparing to controls and CHD, that points on overactivation by proinflammatory phenotype.
Russ J Cardiol 2017, 12 (152): 21-25
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-12-21-25
Key words: type 2 diabetes, atherosclerosis, CHD, M1/M2 monocyte activation, inflammation, oxidative stress.
1I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health, Moscow; 2Scientific Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health, Moscow; 3ANO SRI of Atherosclerosis of RANS, Moscow, Russia.
Рост распространенности сахарного диабета 2 типа (СД 2) на земном шаре приобрел характер "неинфекционной эпидемии" и, согласно прогнозу, число больных СД 2 должно составить 642 млн человек к 2040г [1]. СД 2 является фактором риска для развития сердечно-сосудистой патологии, а кардио-васкулярная летальность больных с СД 2 в 3-4 раза превышает таковую в общей популяции [2]. Одной из причин выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Мета-анализ 20 различных исследований, включавших 95783 пациентов, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровень общего холестерина и артериального давления [3].
Вероятно, существенное влияние на прогрессиро-вание атеросклероза оказывает чрезмерное образование активных форм кислорода (в митохондриях при окислении глюкозы в условиях гипергликемии [4]. Показано, что у пациентов с СД 2 по сравнению со здоровыми субъектами наблюдалась 10-25-кратная окислительная модификация липопротеинов [5]. Макрофаги, захватывающие модифицированные липопроте-ины низкой плотности через рецепторы-поглотители, накапливают липиды и становятся пенистыми клетками, участвующими в атерогенезе [6].
Признаки локального и системного неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе выявляются на самых ранних этапах развития сосудистых поражений [7]. Повышенное окисление липо-протеинов низкой плотности способствует их диффузии в субэндотелиальное пространство и активации ядерного фактора каппа-В (NF-kB) за счет взаимодействия со скевенжер-подобными рецепторами. Этот процесс приводит к образованию медиаторов воспаления [8]. Активация NF-kB также запускает генетические программы, необходимые для разрешения воспаления. Недавние исследования показали взаимосвязь между прогрессированием атеросклеро-тической бляшки и соотношением провоспалитель-ных (М1) и противовоспалительных (М2) активированных макрофагов [9]. Вопрос о поляризации макрофагов при СД 2 остается открытым. В связи с этим, нами была изучена спонтанная и индуцированная секреция провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и противоспа-лительньного цитокина CCL18 моноцитами крови больных с впервые выявленным СД 2 в сравнении с больными ишемической болезнью сердца (ИБС).
Материал и методы
Первичную культуру моноцитов человека получали из периферической крови 55 больных с ИБС, из которых у 28 человек (11 мужчин,17 женщин) при
поступлении в клинику был выявлен СД 2, а также 27 больных ИБС (20 мужчин, 7 женщин) без нарушений углеводного обмена. Диагноз ИБС был установлен в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества. Диагноз СД 2 устанавливался согласно критериям ВОЗ 1999г. В качестве контрольной группы обследовали 50 здоровых добровольцев (25 мужчин, 25 женщин), сравнимых с обследованными пациентами по возрасту, без нарушений углеводного и липидного обмена. При включении в исследование ни у одного из пациентов не отмечалось клинических симптомов системного воспаления. Исследование было одобрено местным комитетом по этике и было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов. Клинико-лабораторные характеристики каждой из обследованных групп представлены в таблице 1.
Уровень гликемии в сыворотке крови определяли гексокиназным методом. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) в эритроцитах определяли методом иммуноингибирования на приборе Вектап СоиИетАи 680.
В качестве антикоагулянта использовали раствор цитрата натрия. Из образцов крови удаляли плазму и доводили изотоническим фосфатным буфером до первоначального объема. Для получения чистой популяции моноцитов проводили магнитную сепарацию CD14-положительных клеток с использованием парамагнитных наночастиц, конъюгированных с антителами к CD14. Раствор парамагнитных нано-частиц добавляли к образцу крови в количестве 50 мкл на 10 мл крови и инкубировали 30 минут. Далее образец наносили на колонку для магнитной сепарации, после чего связавшиеся на колонке CD14+ моноциты вымывали из колонки и переносили в культуру. Этот подход позволял получать клеточную популяцию, содержащую не менее 95% моноцитов.
Полученные клетки ресуспендировали в концентрации 10 клеток/мл в среде "Х-угто 10". Полученную суспензию клеток распределяли в 24-луночный планшет из расчета 1х10 клеток на лунку. Клетки культивировали при 37° С и 5% СО2 в СО2-инкубаторе.
Функциональный анализ активации моноцитов заключался в измерении концентраций цитокинов, секретируемых клетками в стандартных условиях в ответ на провоспалительную стимуляцию интерфероном-гамма (ИФН-у) в концентрации 100 нг/мл или противовоспалительную стимуляцию интерлейкином-4 (ИЛ-4) в концентрации 10 нг/мл. Секрецию ФНО-а расценивали как маркер провоспалительной активации моноцитов, а секрецию С^18 — как маркер противовоспалительной активации. Концентрации ФНО-а и С^18 в культуральной среде измеряли твердофазным иммуноферментным анализом через 1 и 6 дней после стимуляции моноцитов, соответственно.
Таблица 1
Клинико-лабораторные данные обследованных групп
Параметры Больные с СД Больные с ИБС Здоровые P
n (M±SD) 28 (M±SD) 27 (M±SD) 50 (M±SD) 28/27
Возраст 62 (SD=11,7) 67 (SD=6,7) 60 (SD=9) 0,892
Пол(м/ж) 11/7 20/7 25/25
HbA % 1c, 9,7 (SD=2,4) 5,04 (SD=0,36) 5,2 (SD=0,28) 0,000
ИМТ кг/м2 32,1 (SD=4,3) 28,2 (SD=5,01) 27,5 (SD=2,2) 0,002
ОХ, ммоль/л 5,0 (SD=1,2) 5,6 (SD=1,0) 4,7 (SD=0,45) 0,061
ТГ, ммоль/л 1,6 (SD=0,5) 0,98 (SD=1,8) 0,94 (SD=0,18) 0,001
Сокращения: НЬА1с — гликированный гемоглобин, ИМТ — индекс массы тела, ОХ — общий холестерин, ТГ -триглицериды.
Таблица 2
Показатели секреции ФНО-а и CCL18 культивируемыми макрофагами
Группы/N ФНО-а пг/мл (M±SD) CCL18 пг/мл (M±SD)
Базальный Стимулированный Базальный Стимулированный
1. Контроль/50 270±75 378±92 0,21±0,2 455±83
2. СД/28 750±92 1571±111 28±3 1158±68
(p2 vs р1=0б05) (p2 vs р1=0,05) (p2 vs р1=0,001) (p2 vs р1=0,001)
3. ИБС/27 151±70 139±51 0,26±0,14 65±33
(p3 vs р1=0,05) (p3 vs р1=0,05) (p3 vs (p3 vs р1=0,001) (p3 vs р1=0,001)
(p3 vs р2=0,000) р2=0,000) (p3 vs р2=0,000) (p3 vs р2=0,000)
Статистическую обработку проводили с использованием пакета SPSS (SPSS Inc., США). Достоверными считали различия при 95% вероятности безошибочного прогноза.
Результаты
Как следует из данных, представленных в таблице 1, достоверные различия между обследованными группами отмечались в уровне НЬА1с, тригли-церидов и индекса массы тела, что вполне объяснимо наличием у пациентов не леченного СД 2, характеризующегося инсулинорезистентностью и избыточной массой тела.
По данным, представленным в таблице 2, базаль-ная секреция ФНО-а культивируемыми моноцитами-макрофагами из крови здоровых лиц составила 270 пг/мл культуральной среды (SD=75). Базальная секреция ФНО-а культивируемыми моноцитами-макрофагами из крови больных СД 2 достоверно (в 2,78 раза) выше и составила 750 пг/мл культуральной среды (SD=159), p<0,05. Напротив, базальная секреция ФНО-а моноцитами-макрофагами из крови больных ИБС была достоверно (в 1,79 раза) ниже и составила 151 пг/мл культуральной среды. Стимулированная ИФН-у секреция ФНО-а моноцитами-макрофагами здоровых лиц составила 378 пг/мл культуральной среды (SD=92), у больных СД 2 — 1571 пг/мл культуральной среды (SD=111); у пациентов с ИБС не отмечалось какой-либо стимуляции секре-
ции ФНО-а ИФН-у; стимулированная секреция этого цитокина у них составила 139 пг/мл культураль-ной среды (SD=51), и достоверные различия между здоровыми и больными сохранялись (р<0,05). У здоровых лиц стимуляция культивируемых клеток ИФН-у приводила к 1,4-кратному, а у больных СД 2 — к 2,2-кратному повышению секреции ФНО-а; различия по способности клеток к стимулированному ответу при провоспалительной поляризации моноцитов-макрофагов периферической крови были достоверными (р<0,05). У больных с ИБС, напротив, отмечено снижение провоспалительной поляризации моноцитов-макрофагов периферической крови. Моноциты пациентов с ИБС характеризовались особенно низкой степенью базальной секреции ФНО-а (табл. 2). Более того, моноциты не обладали способностью активироваться в ответ на провоспалитель-ные стимулы.
В данном исследовании мы также оценили связь между уровнем НЬА1с у пациентов с СД 2 и способностью их моноцитов к активации. Полученные данные показали, что существует явная тенденция к прямой связи между уровнем НЬА1с и базальной секрецией моноцитов ФНО-а (рис. 1).
При анализе противовоспалительной активности моноцитов-макрофагов периферической крови по уровню секреции противовоспалительного цито-кина CCL18 мы получили подобные результаты. Базальная и стимулированная секреция этого цито-
R2 0пег=0,158 ФНО-а базальный
Рис. 1. Корреляция НЬА1с и ФНО-а у больных СД 2.
кина у больных с СД 2 были достоверно выше контрольного уровня и составили 28 пг/мл (SD=3) и 1158 (SD=68) пг/мл культуральной среды, соответственно. У пациентов с ИБС эти показатели были ниже контрольного уровня и составили 0,26 пг/мл (SD=0,14) и 65 (SD=33) пг/мл, соответственно.
Обсуждение
Сахарный диабет характеризуется ускоренным развитием атеросклероза, что приводит к 3-4-кратному повышению сердечно-сосудистой летальности у пациентов с диабетом в сравнении с общей популяцией. Общепризнанным механизмом развития атеросклероза является теория дислипидемии. В частности, рассматривается роль модифицированных липопротеинов низкой плотности, повышение окис-ляемости которых способствует их интернализации в сосудистую стенку, запуская процесс прогрессиро-вания атеросклероза. Ранее было показано, что окислительный стресс, развивающийся в условиях гипергликемии, способствует предатерогенной липидной инфильтрации сосудистой стенки за счет повышения окисляемости липопротеидов, с последующим их захватом модифицированными макрофагами [5].
Известно, что метаболический синдром, при котором существенно повышен риск развития СД 2, характеризуется хроническим системным воспалением, однако механизмы его развития во многом остаются неясными. В ответ на развитие ожирения в адипоци-тах и эндотелиальных клетках активируются классические воспалительные процессы, снижая чувствительность к инсулину и способствуя развитию СД 2 и сосудистых осложнений. В свою очередь, нарастание гипергликемии и гиперинсулинемии, провоцируя
окислительный стресс, вызывают множественные воспалительные реакции. Это сопровождается повышением провоспалительных маркеров у пациентов с СД 2 и метаболическим синдромом [10]. Одним из ключевых аспектов хронического воспаления является поляризация моноцитов/макрофагов по классическому провоспалительному М1-фенотипу. На сегодняшний день фенотипы поляризации макрофагов у больных СД 2 являются слабо изученными. В настоящем исследовании мы попытались изучить баланс М1 и М2 моноцитов у не леченных больных СД 2 в сравнении со здоровыми лицами и пациентами, страдающими ИБС. Мы получили значительное повышение активности М1-моноцитов у пациентов с впервые выявленным СД 2 в сравнении с контролем, что проявлялось достоверным (в 2,7 раза) повышением секреции ими провоспалительного цитокина ФНО-а как в базаль-ном, так и стимулированном состоянии. Такая выраженная поляризация моноцитов по провоспалитель-ному пути может быть связана с активизацией многих транскрипционных факторов, среди которых ведущим считается ядерный фактор каппа-В (NFкB). Активизация NFкB при СД 2 объясняется процессами самоокисления глюкозы по альтернативным путям в результате избыточного образования активных форм кислорода, приводящих к развитию окислительного стресса [11]. Блокада гликолиза на стадии триозофос-фатов повышает образование альфа-глицерол-фос-фата — предшественника образования диацилглице-рола, повышающего активность протеинкиназы С (ПКС) [12]. Именно ПКС ответственна за активизацию NFкB способствующего повышению адгезии моноцитов к сосудистой стенке и их дифференци-ровке в макрофаги. Вместе с тем, образующиеся в условиях гипергликемии конечные продукты неферментного гликирования (КПНГ), подавляют противовоспалительную активность ядерных рецепторов PPARY [13], что доказывается выраженным противовоспалительным эффектом агонистов РРАЯу [14].
Мы выявили прямую корреляцию между уровнем НЬА1 и ФНО-а у пациентов с впервые выявленным СД 2 с(рис. 1).
Наряду с этим, нами отмечено и повышение секреции противовоспалительного цитокина ССL18 моноцитами/макрофагами пациентов с СД 2, однако отношение цитокинов ФНО-а/С^18, отражающих активацию М1 и М2 стимулированных макрофагов было значительно выше по сравнению по сравнению с контролем (1,35 против 0,83). Данный факт согласуется с результатами Fadini GP, et а1. [15], и свидетельствует о снижении противовоспалительной активности М2-моноцитов у пациентов с СД 2.
В группе пациентов, страдающих ИБС, мы, напротив, получили снижение провоспалительной поляризации, достоверно (р<0,05) ниже уровня контроля, а в сравнении с пациентами с СД 2 базальная секре-
ция провоспалительного цитокина ФНО-а была в 4,17 (p<0,001) раза ниже. При этом, не отмечено стимуляции секреции этого цитокина ИФН-у у пациентов с ИБС. Секреция противовоспалительного цитокина С^18 при ИБС также была ниже уровня контроля и больных с СД 2 (табл. 2), при этом, соотношение цитокинов ФНО-а/CCL^, отражающих активацию М1 и M2 стимулированных макрофагов, было значительно выше как относительно контроля (2,1 против 0,83), так и относительно группы больных с СД 2 (2,1 против 1,4). Данный факт согласуется с данными мировой литературы [16] и подтверждает широко распространенную воспалительную теорию атеросклероза.
Вместе с тем, выявленное нами резкое повышение секреции провоспалительного цитокина ФНО-а у больных СД 2 не только в сравнении с контролем, но и более значимое в сравнении с больными с ИБС, свидетельствует о превалировании иммунного воспаления у пациентов с СД 2. Данный факт может быть связан не только с более выраженным окислительным стрессом в условиях гипергликемии, но и с наличием ожирения в данной группе пациентов, для которого также характерно развитие хронического вялотекущего воспаления.
Следует также отметить возможность влияния вариантов митохондриального генома на профили активации моноцитов-макрофагов и, соответственно, на функциональную активность клеток. Известно, что некоторые варианты митохондриальной ДНК
Литература
1. IDF diabetes atlas — 7th edition 2015 //diabetes atlas.org
2. Kanter JE, Bornfeldt KE. Inflammation and diabetes accelerated atherosclerosis: myeloid cell mediators. Trends in Endocrinology and Metabolism 2013; 24 (3): 137-44. DOI: 10.1016 / j.tem.2012.10.002.
3. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y Ysuf S. The relationship between glucose and incident of cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies 0f 93.7883 individuals followed for 12,5 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-40.
4. Prasad A, Bekker P, Tsimikas S. Advanced glycation end products and diabetic cardiovascular disease. Cardiology in Review, 2012; 20, 4: 177-83. DOI: 10.1097 / CRD.0b013e318244e57c.
5. Lankin VZ, Tikhaze AK. Free Radical Processes Play an Important Role in the Etiology and Pathogenesis of Atherosclerosis and Diabetes. Kardiologiia 2016; 56 (12): 97-105. DOI: 10.18565/cardio.2016.12.97-105 (In Russ.). Ланкин В. З., Тихазе А. К. Важная роль свободнорадикальных процессов в этологии и патогенезе атеросклероза и сахарного диабета. Кардиология 2016; 56 (12): 97-105.
6. Lavi S. McConnell JP, Rihal CS, et al. Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans. Circulation 2007; 115 (21): 2715-21. DOI: 10.1161 / CIRCULATI0NAHA.106.671420.
7. Ley K, Miller YI, Hedrick CC. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31: 1506-16. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.221127.
8. Kauppinen A, Suuronen T, Ojala J, et al. Antagonistic crosstalk between NF-kB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders. Cell Signal. 2013 Oct; 25 (10): 1939-48. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2013.06.007.
(мтДНК) по-разному ассоциированы с риском развития атеросклероза и СД 2.
Недавно было показано, что проатеросклеротиче-ские мутации мтДНК т.1811А^, m.9477G>A, m.14459G>A, т.1555АЖ, т.123^>А коррелируют со степенью восприимчивости моноцитов к активации по провоспалительному фенотипу, а мутация m.9477G>A обратно коррелирует с данным показателем и более характерна для моноцитов с низкой степенью активируемости. Возможно, мутации мтДНК могут вызывать митохондриальную дисфункцию, что, в свою очередь, может привести к изменениям активности макрофагов как при сахарном диабете, так и при атеросклерозе.
Заключение
При СД 2 отмечается дисбаланс М1/М2 моноцитов по сравнению с контролем и ИБС, указывающий на избыточную активацию клеток по провоспали-тельному фенотипу. Корреляция секреции провоспа-лительного цитокина ФНО-а с уровнем НЬА1с свидетельствует о ведущей роли гипергликемии в инициации окислительного стресса, обусловливающего прогрессирование сосудистой патологии и бурное прогрессирование атеросклероза при сахарном диабете.
Благодарности. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-1401038).
9. Adamson S, Leitinger N. Phenotypic modulation of macrophages in response to plaque lipids. Curr Opin Lipidol. 2011; 22: 335-42. DOI: 10.1097 / MOL.0b013e32834a97e4.
10. Osborn O, Olefsky JM. The cellular and signaling network slinking the immune system and metabolism in disease. NatMed 2012; 18 (3): 363-74. DOI: 10.1038 / nm.2627.
11. Stirban A, Gawlowski T, Roden M. Vascular effects of advanced glycation end products: clinical effects and molecular mechanisms. Mol Metab. 2013 Dec 7; 3 (2): 94-108. DOI: 10.1016 /j. molmet.2013.11.006.
12. Das Evcimen N, King GL. The role of protein kinase C activation and the vascular complications of diabetes. Pharmacol Res. 2007; 55 (6): 498-510. DOI: 10.1016 / j.phrs.2007.04.016.
13. Xian J, Tongqing X Zhong'e Zh, et al. Advanced Glycation End Products Enhance Macrophages Polarization into M1 Phenotype through Activating RAGE/NF-kB Pathway. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International 2015; Volume 2015, Article ID 732450, 12 pages. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/732450.
14. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, et al. PPARg Activation Primes Human Monocytes into Alternative M2 Macrophageswith Anti-inflammatory Properties. Cell Metabolism 2007; 6: 137-43. DOI: 10,1016/j.cmet.2007.06.010.
15. Fadini GP, de Kreutzenberg SV, Boscaro E, et al. An unbalanced monocyte polarisation in peripheral blood and bone marrow of patients with type 2 diabetes has an impact on microangiopathy. Diabetologia 2013; 56: 1856-66. DOI: 10.1007/s00125-013-2918-9.
16. Ley K, Miller XI, Hedrick CC. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis. Arterioscler ThrombVasc Biol., 2011; 31 (7): 1506-16. DOI: 10.1161/ ATVBAHA.110.221127.
