CC BY
45
УДК 616.432-006.55-07
УРМАНОВА Ю.М., ХАЛИМОВА З.Ю., ФАЙЗУЛЛАЕВ Р.Б., ШАКИРОВА М.Ю., ХОЛОВА Д.Ш. Ташкентский педиатрический медицинский институт
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент
ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ АГРЕССИВНОСТИ НЕАКТИВНЫХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА
Резюме. Под наблюдением находилось 60 больных с неактивными аденомами гипофиза (НАГ). Преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза (81,6 %). Частота мелкоклеточной НАГ составляла 10 %. В одном случае (3,3 %) наблюдалась злокачественная гигантская макроаденома гипофиза с рецидивом роста и метастазированием в головной мозг. Маркерами агрессивности течения НАГ являются молодой возраст пациента, выраженность начальных симптомов манифестации болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.
Ключевые слова: неактивные аденомы гипофиза, маркеры агрессивности.
о в p ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Введение
Среди объемных образований гипоталамо-гипо-физарной области на долю функционально-неактивных аденом гипофиза (НАГ) приходится от 25 до 43 % всех гипофизарных опухолей [1]. Актуальность проблемы заключается в том, что ежегодно в Республике Узбекистан на 0,13 % увеличивается частота НАГ [2].
Заболевание протекает, как правило, без видимых клинических проявлений нарушения секреции гипофизарных гормонов, что определило его название. Поэтому на первом плане задача раннего установления диагноза заболевания [3].
Достаточно отметить, что более 25—30 % больных НАГ становятся инвалидами, и затраты на их лечение, по данным Всемирной организации здравоохранения, составляют в экономически развитых странах мира от 24 до 40 миллиардов долларов США. Все это определяет не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость проблемы [4].
В общей популяции частота НАГ составляет 50 случаев на 1 млн населения [5]. Более того, на сегодняшний день появились больные с инцидентало-мами гипофиза, которые еще называют болезнью современных технологий, с частотой 5—17 случаев на 1 млн. Это лица со случайно обнаруженными образованиями гипофиза без определенных клинических нарушений, однако они нуждаются в динамическом наблюдении.
В соответствии с данными аутопсии, встречаемость опухолей увеличивается с возрастом: так, более чем 30 % людей 50-60-летнего возраста имеют НАГ или недиагностированные опухоли гипофиза — инциденталомы [5]. При этом, по данным К. Kovags, различают различные типы НАГ в зависимости от морфофункционального строения. По клиническим проявлениям НАГ могут быть разделены на три группы: клинически неактивная опухоль; неактивная опухоль с клиническими проявлениями гипер-пролактинемического гипогонадизма (галактореей-аменореей у женщин, сексуальной дисфункцией у мужчин), сопровождающаяся умеренной гиперпро-лактинемией, обусловленной эффектом пересеченной ножки гипофиза в результате супраселлярного распространения опухоли (гормонально-неактивная опухоль гипофиза с функциональной гиперпро-лактинемией, галактореей-аменореей у женщин, нарушением половых функций у мужчин); неактивная опухоль с клиникой гипопитуитаризма (вторичного гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма,
Адрес для переписки с авторами: Урманова Ю.М.
E-mail: yulduz.urmanova@mail.ru
© Урманова Ю.М., Халимова З.Ю., Файзуллаев Р.Б.,
Шакирова М.Ю., Холова Д.Ш., 2015 © «Международный эндокринологический журнал», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
приобретенной недостаточности гормона роста, несахарного диабета) [4].
Остается спорным вопрос зависимости клинической картины НАГ от морфофункционального типа неактивной опухоли или только симптомов наличия объемного процесса в хиазмально-селлярной области с нейроофтальмологической (88 %), неврологической симптоматикой (60 %) и межуточно-ги-пофизарной недостаточностью (62 %). Поэтому в настоящее время остается актуальным поиск диагностически значимых маркеров агрессивности НАГ в прогнозировании дальнейшего поведения НАГ в постоперационнном периоде (рецидив роста, необходимость повторной операции или лучевой терапии). Все вышеуказанное послужило причиной для проведения настоящего исследования.
Цель работы: определить клинико-диагностические маркеры агрессивности НАГ в формировании тяжести нейроэндокринной симптоматики заболевания.
Материал и методы
Под наблюдением находилось 60 больных с верифицированным диагнозом НАГ, которые были подвергнуты трансназальной гипофизэктомии в отделении нейрохирургии и дообследованы в отделении нейроэндокринологии РСНПМЦЭ МЗ РУз в период с 2010 по 2013 год. Группу контроля составили 20 здоровых лиц соответствующего пола и возраста.
Всем больным проводился спектр исследований, включавший общеклинические, гормональные (пролактин, инсулиноподобный фактор роста-1, соматотропный гормон, тиреотропный гормон, адренокортикотропный гормон, лютеи-низирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, свободный тестостерон, кортизол, тироксин), инструментальные (электрокардиография, ультразвуковое исследование внутренних органов), а также анкетирование больных с помощью специальных вопросников для оценки степени андрогенного дефицита и дефицита гормона роста взрослых. Всем пациентам выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза. Постоперационный материал подвергался гистологической диагностике.
Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica 6. Достоверность различий количественных показателей (n > 12) определялась по методу Вилкоксона для несвязанных диапазонов. Различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05. Учитывая, что факторы и причины, их вызывающие, имеют различную силу влияния на формирование и развитие определенного патологического или аномального состояния, согласно методике Е.Н. Ши-ган вычислялись показатели относительного риска (R) по каждому фактору (маркеру агрессивности НАГ).
Результаты исследования и их обсуждение
Распределение 60 больных (41 женщина и 19 мужчин) с НАГ приведено в табл. 1.
Наибольшее число поступивших (выявленных) больных НАГ приходится на возраст от 35 (28,3 %) до 40 (26,6 %) лет и в меньшей степени — на возраст до 30 (11,6 %) и старше 55 (6,6 %) лет.
В зависимости от гистологической характеристики хромофобной аденомы все обследованные были разделены на 3 группы (табл. 2). При этом преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза — 49 (81,6 %). Затем были пациенты с мелкоклеточной НАГ — 6 случаев (10 %). И лишь в одном случае (3,3 %) наблюдалась злокачественная гигантская макроаденома гипофиза с рецидивом роста и метастазированием в головной мозг у девочки-подростка. Гистологически определялась темноклеточная аденома гипофиза.
Наиболее частыми причинами НАГ у женщин являлись хроническое стрессовое состояние (25 %), черепно-мозговая травма (ЧМТ) (20 %), более трех беременностей в анамнезе (15 %), артериальная ги-пертензия (АГ) (13 %). У 33 % мужчин НАГ сформировались после перенесенной ЧМТ и длительно существовавшей АГ. В наших наблюдениях с эндокринными проявлениями НАГ было 41,5 % больных, с неврологическими — 32,8 %, с нейроофталь-мологическими — 25,7 %.
Для женщин с эндокринной симптоматикой НАГ были характерны нарушения менструального
Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту
Возраст, годы Мужчины Женщины Всего
N % N % N %
18-29 1 5,2 6 14,6 7 11,6
До 35 5 26,3 12 29,2 17 28,3
До 40 7 36,8 9 21,9 16 26,6
До 45 2 10,5 7 17 9 15
До 50 3 15,7 4 9,7 7 11,6
55 и больше 1 5,2 3 7,3 4 6,6
Всего 19 100 41 100 60 100
Таблица 2. Распределение больных по группам в зависимости от гистологической характеристики НАГ
Первая группа (мелкоклеточная хромофобная аденома гипофиза) Вторая группа (крупноклеточная хромофобная аденома гипофиза) Третья группа (темноклеточная хромофобная аденома гипофиза)
N % N % N %
6 10 49 81,6 1 3,3
Всего: 56*
Примечание: * — у 4/60 (7 %) предварительный диагноз НАГ после гистологического исследования операционного материала не подтвердился. В этих случаях были выявлены краниофарингиома, муко-идная киста, менингиома и плазмоцитома.
цикла (26 %), лакторея (25 %), повышение массы тела (25 %), раздражительность (33 %), сухость кожи (42 %), выпадение волос (34 %), запоры (28 %), отеки (18 %), учащенное мочеиспускание (12 %), гирсу-тизм и бесплодие (по 8,4 %). Мужчины предъявляли жалобы на повышение массы тела (38 %), сухость кожи (33,3 %), раздражительность (27 %), выпадение волос и гинекомастию (по 22 %), учащенное мочеиспускание (28 %), снижение потенции (3,5 %).
Неврологическая симптоматика была представлена головной болью (97 %), слабостью (72 %), головокружением (60 %), тошнотой (33 %), болью в сердце (23 %), нарушением сна (18 %), снижением памяти и сердцебиением (по 15 %), рвотой (10 %), чувством страха (5 %), потерей сознания и шаткостью походки (по 3,3 %).
Из офтальмологических симптомов в 86 % случаев отмечалось ухудшение зрения, в 19 % — мелькание «мушек» перед глазами, в 15 % — диплопия, в 11 % — ретробульбарные боли. Несмотря на наличие жалоб со стороны органа зрения, у 95 % обследованных явных изменений на глазном дне при исследовании не было выявлено.
НАГ у женщин часто сочетается с ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, синдромом персистирующей га-лактореи-аменореи (симптоматическая и идиопати-ческая формы), несахарным диабетом, синдромом «пустого» турецкого седла и др. У мужчин НАГ сопровождается ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, несахарным диабетом, гинекомастией.
Таким образом, первые симптомы НАГ чаще возникают у больных среднего возраста. Первыми признаками НАГ являются в первую очередь нарушения половых функций (олиго- или аменорея, эректиль-ная дисфункция) как результат вторичного гипого-надизма, а также зрительные нарушения (снижение остроты и ограничение полей зрения). Половые нарушения у большинства больных НАГ предшествуют зрительным и присоединяются в сроки от нескольких месяцев до 2—3 лет.
По данным литературы, несмотря на ведущую роль в диагностике НАГ инструментальных методов обследования, анамнестические и клинические данные помогают диагностировать наличие аденомы на более ранних этапах заболевания. При обследова-
нии 517 пациентов (из них 311 женщин) установлено, что среднее анамнестическое время при НАГ у женщин составило около 2 лет, что значительно больше, чем у мужчин (1 год) [5]. При этом наиболее частыми начальными симптомами явились олиго-или аменорея (у 57,9 % пациенток), дефекты полей зрения (у 11,6 % больных), головная боль (у 11,3 %). По данным других авторов [3, 4], менструальные нарушения могут иметь место у 78,3 % больных с НАГ. Наиболее часто встречающаяся при НАГ патология репродуктивной системы — синдром поликистоз-ных яичников.
По данным МРТ-исследования головного мозга и гипофиза, у 15 больных обнаружена эндоселляр-ная опухоль, у 45 — эндоэкстраселлярная (преимущественно с супраселлярным ростом). Наибольшее количество больных имели среднюю (В) степень супраселлярного распространения — 30 больных, из которых 24 (80 %) имели гиперпролактинемию (ГП). Умеренная (А) степень супраселлярного распространения выявлена у 7 больных, и только у 3 (42,9 %) из них отмечена ГП. Большая (С) степень супраселлярного роста была у 12 больных, из которых у 9 (75 %) наблюдалась ГП. В целом среди 45 больных, имеющих супраселлярное распространение опухоли, только 13 (26,5 %) больных имели нор-мопролактинемию. Наличие ГП у больных с НАГ статистически значимо не зависело от степени су-праселлярного распространения опухоли.
По характеру опухолевого роста НАГ были представлены в основном опухолями больших размеров: 88 % — стадии II, III и IV.
Таким образом, НАГ при супраселлярном распространении могут сопровождаться умеренной ги-перпролактинемией и проявляться клиническими симптомами гиперпролактинемического гипого-надизма: галактореей-олиго-/аменореей у женщин и сексуальной дисфункцией у мужчин, что может приводить к гипердиагностике пролактином.
При МРТ-исследовании структура НАГ имела преимущественно мягкотканное (п = 26, 43 %) и ки-стозное (п = 10, 17 %) строение. В 4 случаях структура НАГ была представлена геморрагичесим компонентом, причем в 2 из них присутствовали как кистозный, так и геморрагический компоненты. В 18 случаях (30 %) структура опухоли была относительно однородной, в 2 — неоднородной. МР-сиг-
нал от ткани НАГ преимущественно гипоинтенси-вен как на Т2-взвешенных изображениях (70 %), так и на Т1-взвешенных изображениях (54 %).
Большое значение имеет определение клинико-диагностических маркеров агрессивности НАГ. Сравнительный анализ результатов исследования показал, что наблюдалась прямая корреляционная связь с такими факторами риска, как молодой возраст пациента, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточ-ных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.
Предварительный диагноз НАГ, установленный на основании клинического, гормонального и ней-ровизуализирующего обследования больных, у части больных (7 %) не подтверждался при гистомор-фологическом исследовании удаленной опухолевой ткани. Это свидетельствует о том, что клинический термин «неактивная опухоль гипофиза» может включать в себя различные нозологические единицы, и только гистоморфологическое исследование в настоящее время может являться единственным надежным критерием в верификации диагноза НАГ.
Все это требует дальнейшего исследования в данном направлении и внедрения предоперационных стереотаксических методов биопсии ткани гипофиза для достижения эффективного прогнозирования рецидива роста опухоли в послеоперационном периоде в зависимости от данных гистологии.
Выводы
Среди пациентов с неактивными аденомами гипофиза преобладают пациенты с крупноклеточной
хромофобной аденомой гипофиза (81,6 %). Частота мелкоклеточной НАГ составляет 10 %. В одном случае (3,3 %) наблюдалась злокачественная гигантская макроаденома гипофиза с рецидивом роста и мета-стазированием в головной мозг.
Маркерами агрессивности течения НАГ являются молодой возраст пациента, выраженность начальных симптомов манифестации болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.
Список литературы
1. Булатов А.А. Современная концепция патогенеза опухолей гипофиза // Проблемы эндокринологии. — 2000. — № 1. — С. 26-29.
2. Урманова Ю.М., Шакирова М.Ю., Алиева Д.А. Функциональное состояние системы «гипофиз — гонады» у мужчин с неактивными аденомами гипофиза и дефицитом гормона роста у взрослых//Международный эндокринологический журнал. — 2014. — № 3. — С. 56-61.
3. Cury M.L., Fernandes J.C, Machado H.R. Non-functioning pituitary adenomas: clinical feature, laboratorial and imaging assessment, therapeutic management and outcome // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2009. — Vol. 53(1). — P. 31-39.
4. Ragel B.T., Couldwell W.T. Pituitary carcinoma: a review of the literature // Neurosurg Focus. — 2004. — Vol. 16(4). — P. 7-11.
5. Sibal I. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcomes // Pituitary. — 2005. — № 1. — P. 157-163.
Получено 30.07.15 ■
Урманова Ю.М., Ха^мова З.Ю., Файзуллаев Р.Б., Шаюрова М.Ю., Холова Д.Ш. Ташкентський педатричний медичний ¡нститут Республканський спецюМзований науково-практичний медичний центр ендокринолоп! МОЗ РУз, м. Ташкент
ЗНАЧЕННЯ ВИЗНАЧЕННЯ ШШКО^АГНОСТИЧНИХ МАР^В АГРЕСИВНОСТ НЕАКТИВНИХ АДЕНОМ ППОФiЗА
Резюме. Пщ спостереженням перебувало 60 хворих 1з неактивными аденомами гшофва (НАГ). Переважали пащенти з крупноклиинною хромофобною аденомою гшоф1за (81,6 %). Частота др1бноклиинно1 НАГ становила 10 %. В одному ви-падку (3,3 %) спостерггалася злояисна велетенська макроаденома гшофва з рецидивом росту 1 метастазуванням в голов-ний мозок. Маркерами агресивносп перебну НАГ е молодий вж пащента, виражешсть початкових симптом1в матфестацп хвороби, велик! розм1ри пухлини, асиметричтсть 1 деформа-цш гшофва, ознаки швазп пухлини в сусщт тканини/артерп/ кавернозний синус, наявтсть др1бноклггинних 1/або темно-клиинних хромофобних аденом, пангшоттуиаризм.
Ключовi слова: неактивш аденоми гшоф1за, маркери агре-сивносп.
Urmanova Yu.M., KhalimovaZ.Yu., FaizullaevR.B.,
Shakirova M.Yu., Kholova D.Sh.
Tashkent Pediatric Medical Institute
Specialized Research and Practice Medical Center
of Endocrinology, Ministry of Health of Republic of Uzbekistan,
Tashkent, Republic of Uzbekistan
THE IMPORTANCE OF CLINICAL AND DIAGNOSTIC MARKERS OF AGGRESSION OF NON-FUNCTIONAL PITUITARY ADENOMAS
Summary. Sixty patients with non-functional pituitary adenomas were observed. Most patients had large-cell chromophobe pituitary adenomas (81.6%). Small-cell chromophobe adenomas occurred in 10 % cases. Only 1 patient (3.3 %) had giant carcinoma with regrowth and metastasis into the brain. Markers of aggression of non-functional pituitary adenomas are the young age of a patient, expressed first symptoms of disease manifestation, large size of tumor, asymmetry and deformation of pituitary, invasion of tumor to the neighboring tissues/arteries/cavernous sinus, presence of small cell and dark-cell chromophobe adenoma, panhypopituitarism.
Key words: non-functional pituitary adenomas, markers of aggression.
