CC BY
17
УДК 612.171.7
Е.В. ХАзОВА, О.В. БУЛАШОВА
Казанский государственный медицинский университет, г. Казань
Значение определения адренореактивности организма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Контактная информация:
Хазова Елена Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней им. проф. С.С. Зимницкого Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-905-313-97-10, e-mail: hazova_elena@mail.ru
В статье представлен обзор проведенных исследований по изучению активности симпато-адреналовой системы у пациентов сердечно-сосудистого континуума. В анализируемых публикациях показано превышение величины в-адренореактивности мембраны эритроцита (в-APM) у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, нарушениями ритма, сердечной недостаточностью в сравнении с здоровыми лицами. Показаны особенности течения и развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с инфарктом миокарда различного уровня в-APM. Продемонстрирована динамика уровня в-APM у пациентов с резистентной АГ после почечной де-нервации, пациентов с инфарктом миокарда в течение года. Выявлен уровень в-АРМ > 49,53 усл. ед., при котором риск прогрессирования ХСН у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, повышается (ОШ 5,48; 95% ДИ 1,28-23,37; p = 0,024). Представлены корреляции у пациентов с ХСН величины в-APM с ШОКС, частотой сердечных сокращений, данными 6-минутного теста ходьбы. Приведены данные изучения в-APM и полиморфизма генов ADRB1 и ADRB2. Представлена прогностическая значимость определения адренореактивности организма по величине в-адренорецепции клеточных мембран для определения индивидуальной чувствительности организма к в-адреноблокаторам. Полученные в ходе исследований ассоциации позволяют предполагать генетическую предрасположенность к гиперактивации САС и использовать в-APM для персонифицированного подбора дозировки в-адреноблокатора.
Ключевые слова: адренореактивность организма, сердечная недостаточность, в-APM, симпато-адреналовая система.
(Для цитирования: Хазова Е.В., Булашова О.В. Значение определения адренореактивности организма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 6, С. 20-25) DOI: 10.32000/2072-1757-2021-6-20-25
E.V. KHAZOVA, O.V. BULASHOVA
Kazan State Medical University, Kazan
Significance of determining the body's adrenergic reactivity in patients with chronic heart failure
Contact details:
Khazova E.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Department of Propedeutics of Internal Diseases named after Prof. S.S. Zimnitsky
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-905-313-97-10, e-mail: hazova_elena@mail.ru
The article provides an overview of the studies of sympathoadrenal system activity in the patients of cardiovascular continuum. The analyzed publications show an excess of в-APM in patients with arterial hypertension, ischemic heart disease, rhythm disturbances, and heart failure in comparison with healthy individuals. The features of the course and development of cardiovascular system complications in patients with myocardial infarction at various в-APM levels are shown. The dynamics of в-APM level was demonstrated in patients with resistant hypertension after renal denervation and patients with myocardial infarction during a year. The level of в-ARM > 49,53 conv. units is revealed at which the risk of CHF progression increases in patients with MI (OR 5,48; 95% CI 1,28-23,37; p = 0,024). Correlations of в-APM value with SHORC, heart rate, data of a 6-minute walking test in CHF patients are presented. The data of the в-APM and polymorphism of the ADRB1 and ADRB2 genes studies are presented. The prognostic significance of determining the adrenergic reactivity by the value of в-adrenergic reception of cell membranes for determining the individual sensitivity of the organism
to fi-adrenergic blockers is shown. The associations obtained suggest a genetic predisposition to SAS hyperactivation and fi-APM use for personalized selection of the fi-adrenergic blocker dosage.
Key words: adrenergic reactivity of the body, heart failure, fi-APM, sympatho-adrenal system.
(For citation: Khazova E.V., Bulashova O.V. Significance of determining the body's adrenergic reactivity in patients with chronic heart failure. Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 6, P. 20-25)
Гиперсимпатикотония вносит существенный вклад в патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) и оказывает влияние на прогноз пациентов с ХСН [1, 2]. Активация сипатико-адре-наловой системы (СаС) на начальном этапе формирования ХСН имеет положительное адаптивно-компенсаторное влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако продолжительная гиперсимпатикотония способствует прогрессированию ХСН вследствие повышенной потребности миокарда в кислороде, прямого кардиотоксического действия избыточного количества катехоламинов, а также возрастающей нагрузки на миокард и уменьшения плотности р-адренорецепторов (АР) в цитоплазма-тической мембране клетки [3].
Экспериментальные исследования последних десятилетий позволяют считать, что эритроциты могут отражать системные проявления активности САС и демонстрировать общие закономерности изменений мембранных и клеточных структур под действием катехоламинов [4]. Адренергические механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы разнообразны и представляют определенные диагностические трудности. Адренореактивность организма может быть оценена как прямым, так и косвенным методом. Стрюк Р.И. и Длусской И.Г. (2003) разработали экспресс-метод идентификации адрено-реактивности организма, в основе которого лежит определение р-адренореактивности мембраны эритроцита (р-АРМ). Предложенный метод по степени десенситизации АР к длительному или регулярному воздействию высоких концентраций катехоламинов отражает функциональное состояние САС. Основной эффект катехоламинов опосредуется р-АР и приводит к стимуляции энергетической системы клеток и их органной специфичности вследствие активации системы G-белок — аденилатциклаза, цАМФ и гуанозинтрифосфат. Длительная или сильная стимуляция катехоламинами может приводить к изменению количества и функционального состояния. Процесс десенситизации АР протекает в несколько стадий. Первоначально разобщается рецептор и комплекс G-6eлок-аденилатциклазы без уменьшения количества АР на поверхности мембраны. В дальнейшем при продолжении действия избыточного количества катехоламинов возможна секвестрация (удаление, интернализация) АР с поверхности мембраны. Прекращение действия аго-ниста может способствовать восстановлению АР, при продолжении же воздействия катехоламинов неизбежен распад АР. Нормативные диапазоны величины р-АРМ был определены эмпирическим путем Стрюк Р.И. и Длусской И.Г. (2003) и не превышают 20 усл. ед. Активность уровня катехоламинов во взаимосвязи с уровнем р-адренореактивности организма (р-АРМ) изучалась в серии работ. Выявлена корреляция между показателем десенси-
тизации и уровнем адреналина у пациентов с нормальным уровнем адренореактивности организма: по мере увеличения концентрации адреналина крови связь усиливалась [5]. Ассоциация содержания катехоламинов с десенситизацией р-АР изучалась и у пациентов с ХСН [6, 7].
Исследования Р-аРм последних лет проведены при различных заболеваниях сердечно-сосудистого континуума.
Артериальная гипертензия и р-АРМ
Стрюк Р.И. и Длусская И.Г. выявили у пациентов с гипертонической болезнью II стадии двухкратное по сравнению с нормой превышение уровня р-АРМ [8]. Буновой С.С. (2009) определена связь р-адренореактивности с тендерными и возрастными аспектами пациентов с артериальной гипертензи-ей (АГ), длительностью АГ, ангиопатией сетчатки. Было установлено, что дисбаланс нейрогумораль-ного профиля пациентов с АГ с выраженной тревожностью, проявляется повышением уровня инсулина,г иперадренореактивностью организма и способствует повышению уровня триглицеридов и формированию атеросклероза [9]. Воробьёвой О.В. и Дмитриевым А.О. (2014) показана прогностическая значимость р-АРМ у пациентов с атеротромбо-тическим инсультом. Величина р-АРМ менее 50 усл. ед. идентифицировалась в качестве предиктора негативного исхода атеротромботического ишемиче-ского инсульта [10].
Зюбановой И.В. и соавт. (2021) был исследован уровень адренореактивности организма у пациентов с резистентной к медикаментозной терапии АГ. Было показано, что после проведения реналь-ной денервации через 1 год уровень Р-аРм значимо повышался у всех пациентов в сравнении с исходным уровнем (55,3 ± 19,0 усл. ед. и 43,8 ± 19,9 усл. ед.; р = 0,008). У пациентов, ответивших на ренальную денервацию, наблюдалось снижение уровня р-АРМ через 1 неделю (43,5 ± 20,3 усл. ед. и 36,2 ± 16,7 усл. ед., р = 0,028). Сравнение величин р-АРМ через 1 неделю после ренальной де-нервации продемонстрировало статистически значимые различия в группе пациентов ответивших на почечную денервацию и пациентов, не ответивших на нее (36,2 ± 16,7 усл. ед. и 51,0 ± 14,5 усл. ед., р = 0,02). Выявленные корреляции между уровнем р-АРМ через 1 неделю и уровнем систолического артериального давления (АД) (г = 0,42; р < 0,05), а также обратная корреляция со степенью снижения систолического Ад и диастолического АД в отдаленные сроки (г = -0,54; р < 0,05), позволяют прогнозировать большее снижение АД у пациентов меньшими значениями р-АРМ, определенными через неделю после ренальной денервации. Выявлена корреляция на сроке наблюдения 1 неделя с значением разности массы миокарда левого желудочка через 2 года (г = -0,36; р < 0,05), что может
отражать зависимость регресса гипертрофии левого желудочка в отдаленные сроки от ß-АРМ измеренного после вмешательства. Также уровень ß-АРМ на 7 сутки после почечной денервации коррелировал в уровнем ренина через 2 года (r = -0,44; р < 0,05), что позволяет прогнозировать степень снижения уровня ренина у пациентов при снижении ß-АРМ, измеренного после вмешательства [11].
Нарушения ритма и ß-АРМ
Нечаева Г.И., Москвина Ю.В. (2011) сообщают о выраженной гиперсимпатикотонии, которая сочеталась с статистически значимым высоким уровнем ß-АРМ мембраны эритроцитов у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне дисплазии соединительной ткани по сравнению с здоровыми лицами. Авторы пришли к выводу, что гиперсим-патикотония, вероятно, является проаритмогенным фактором формирования жизнеугрожающих аритмий [12].
В работе Борисовой Е.В. с соавт. установлено, что высокие значения ß-АРМ соответствуют повышенной активности САС и характеризуют гипера-дренергический вариант фибрилляции предсердий (Фп). Авторы делают заключение о возможности определения ß-АРМ в комплексной оценке состояния симпатической вегетативной нервной системы у пациентов пароксизмальной формы ФП [13].
Афанасьев С.А. и коллеги (2019) изучали ß-АРМ у пациентов с нарушениями ритма. Определены статистически значимые корреляции уровня ß-АРМ с параметрами эхокардиоскопии: с фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) (r = -0,336, p = 0,021); с конечным систолическим объемом ЛЖ (r = 0,320, p = 0,039). У пациентов с нарушениями ритма наблюдалась тенденция к увеличению ß-АРМ по функциональным классам (Фк) ХСН: у пациентов I ФК ХСН — 25,88 (12,07; 46,37) усл. ед., пациентов II ФК ХСН — 30,54 (14,50; 43,36) усл. ед., пациентов III ФК ХСН — 37,74 (33,67; 41,81) усл. ед. (p = 0,058). У пациентов с наличием диастоличе-ской дисфункции наблюдалось снижение адре-нореактивности организма (33,04 (16,30; 47,29) усл. ед.) по сравнению с пациентами без диастоли-ческой дисфункции (15,91 (11,10; 26,47) усл. ед.) (р = 0,021) [14].
Малкова М.И. и соавт. (2012) оценивали риск кардиальных осложнений по индексу Lee T.H. у пациентов с сердечной патологией, нуждающихся в оперативном лечении по поводу острого холецистита. Обнаружены статистически значимые различия величин ß-АРМ у пациентов в зависимости от риска: без риска (28,5 ± 14,7 усл. ед.), с низким риском (37,1 ± 13,08 усл. ед.), со средним риском (45,7 ± 19,2 усл. ед., по сравнению с лицами без риска р < 0,05), с высоким риском (78,6 ± 23,8 усл. ед по сравнению с лицами без риска р < 0,05) [15]. Авторами выявлена корреляционная зависимость между и величиной ß-АРМ и риском развития пе-риоперационных кардиоваскулярных осложнений при внесердечных операциях (r = 0,547, р < 0,001) [15].
Ишемическая болезнь сердца и ß-АРМ
В работе Аймагамбетовой А.О. и соавт. (2016) у пациентов инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST наблюдалось увеличение ß-АРМ как при неосложненном течении (34,07 ± 1,6 усл. ед.), так и у лиц с осложнениями со стороны сердечнососудистой системы (23,5 ± 1,31 усл. ед.) по сравнению с здоровыми лицами (19,15 ± 0,62 усл. ед. (р < 0,05). Авторы указывают на прогностическое
значение величины р-АРМ при ИМ: в случае низкой p-адренореактивности возрастает вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [16.]. В работе Воробьёвой Д.А. и соавт.
(2020) пациенты с осложненным течением ИМ имели низкую р-АРМ (р-АРМ < 20 усл. ед.), что свидетельствовало о высоком риске развития повторных ишемических событий вследствие повышенной чувствительности р-аАР к катехоламинам [17]. Повышение р-АРМ (> 20 усл. ед.), расценивалось как критерий благоприятного прогноза и свидетельствовало о включении «защитной» роли десенситизации, уменьшении количества p-адренорецепторов, что проявляется на органном и системном уровнях, включая сердечную мышцу [18].
Взаимосвязь р-АРМ с особенностями клинического течения ИМ с подъемом сегмента ST представлена в исследовании Воробьёвой Д.А. с соавт. (2020). Так, у пациентов с ИМ госпитального периода медиана уровня р-АРМ была превышена в 2 раза как при нестенозирующем атеросклерозе, так и при обструктивном поражении коронарных артерий. Наблюдение показателей р-АРМ в стационаре продемонстрировало низкую вариабельность, несмотря на прием p-блокаторов, что по мнению авторов, свидетельствует о сохраняющейся длительной десенситизации адренорецепторов под действием катехоламинов. Выявлены у пациентов с обструктивным поражением одной коронарной артерии статистически значимые корреляции уровня р-АРМ с фракцией выброса ЛЖ (r = 0,83, p = 0,0007), уровня р-АРМ на 4-е сутки и риском GRACE (r = 0,55, p = 0,03) [17].
Динамика величины Р-аРм у пациентов с ИМ в течение года (при поступлении в палату интенсивной терапии, через 1 сут. после поступления, 6 и 12 месяцев после перенесенного индексного ОИМ) представлена в работе Ребровой Т.Ю. и соавт.
(2021). В зависимости от изменения уровня р-АРМ на 1-е сутки после ИМ пациенты были разделены на 2 группы:1-я с увеличением р-АРМ, а 2-яс снижением, либо стабильной р-АРМ. На момент поступления в стационар уровень р-АРМ практически не различался в 1-й и 2-й группах и составлял 33,94 (23,57; 39,94) и 35,80 (26,15; 48,81) усл. ед. соответственно. Через 1 сут. в 1-й группе отмечено статистически значимое увеличение р-АРМ до 43,31 (32,53; 50,74) усл. ед. (p = 0,001), а во 2-й группе, напротив, снижение этого показателя до 30,78 (19,10; 38,76) усл. ед. (p = 0,0001). Межгрупповое сравнение значений р-АРМ через 1 сут. после госпитализации пациентов с острым ИМ показало, что р-АРМ во 2-й группе статистически значимо меньше исследуемого показателя в 1-й группе (р = 0,02). Сопоставление результатов определения р-АРМ через 6 месяцев после перенесенного ИМ позволяет сказать, что изменения этого показателя и в 1-й, и во 2-й группах оказались однонаправленными и характеризовались увеличением данного показателя. Однако если в 1-й группе прирост составил в среднем 10% и не был статистически значим относительно показателя в 1-е сутки, то во 2-й группе, напротив, увеличение р-АРМ было статистически значимым (p = 0,005) и составило уже 83%. Выявленные изменения показателя р-АРМ свидетельствует о том, что к 6 месяцам после перенесенного ИМ активность симпатического звена вегетативной системы у пациентов обеих групп стабилизируется на одном уровне, позволяющем поддерживать
функционирование сердечно-сосудистой системы [3].
Гарганеева А.А. и соавт. (2021) выявили связь повышенных значений ß-АРМ у пациентов острого периода ИМ с развитием острой левожелудочко-вой недостаточности и нарушениями ритма сердца. Установлено, что для пациентов с повышенными значениями показателя ß-АРМ характерен больший объем поражения сердечной мышцы: индекс нарушения локальной сократимости был значительно выше среди обследованных с повышенным уровнем ß-АРМ (1,5 (1,22; 1,75) усл. ед.), чем в группе пациентов с нормальным показателем (1,12 (1,0; 1,56) усл. ед.) (U = 157,5, p = 0,032). Объем поражения сердечной мышцы находит отражение в кратном повышении концентрации биомаркеров некроза в крови, визуализации большего числа зон гипо- и акинеза, фракции выброса левого желудочка при эхокардиографическом исследовании. У пациентов с повышенным уровнем ß-АРМ фракция выброса ЛЖ была ниже (51,0 (46,5; 59,0) %) в сравнении с пациентами с нормальным уровнем ß-АРМ (58,0 (52,0; 63,0) %) (p = 0,042). В остром периоде ИМ острые нарушения ритма сердца встречались в 36,4% случаев (n = 4) пациентов с нормальным уровнем ß-АРМ и в 54,9% случаев (n = 28) пациентов с повышенным уровнем ß-АРМ. При этом у пациентов с повышенной ß-АРМ наблюдалась тенденция увеличения случаев желудочковой экстрасистолии высоких градаций (III-IV по Lown) (p = 0,056). Желудочковая экстрасистолия высоких градаций и/ или желудочковая тахикардия у пациентов с повышенной ß-АРМ регистрировалась значительно чаще, чем у пациентов с нормальными значениями ß-АРМ (33,3%, n = 17) (p = 0,026). Анализ фоновой патологии показал, что среди пациентов с повышенным уровнем ß-АРМ лиц с артериальной гипертензией (Аг) почти в полтора раза было больше в сравнении с лицами нормальным уровнем ß-АРМ (90,2%, n = 46) (63,6%, n = 7) (p = 0,044) [19].
У пациентов с ИМ с повышенным значением ß-АРМ (более 20 усл. ед.) определялись уровни маркеров некроза миокарда в крови выше, чем у пациентов с уровнем ß-АРМ (2-20 усл. ед.): КФК (1210,0 (425,5; 2852,5) ед./л и 498,0 (181,0; 1054,0) ед./л соответственно, p = 0,009; КФК-МВ (134,0 (61,5; 331,5) ед./л и 54,0 (30,0; 181,0) ед./л соответственно, p = 0,032; тропонин I ((1,3 (0,2;1,8) нг/мл и 24,1 (9,9;68,0) нг/мл соответственно, p = 0,001) [20].
Пациенты с уровнем ß-АРМ более 20 усл. ед. отличалась более частым развитием острой левоже-лудочковой недостаточности (33,3%; p = 0,026), а также наличием артериальной гипертонии в анамнезе до развития индексного ИМ (90,2%; p = 0,044) [20].
ХСН и ß-АРМ
Исследование ß-АРМ у пациентов с ХСН выявило статистически значимое превышение величины ß-АРМ по сравнению с группой сравнения Ме 16,3 (5,3;42,1) усл. ед. и Ме 9 (4;43) усл. ед., соответственно (p < 0,05) [21]. Обнаружены различия средних величин ß-АРМ у пациентов ХСН ишемиче-ской этиологии (42,9 усл. ед., по сравнению с пациентами с ХСН неишемическойэтиологии (22,5 усл. ед., p < 0,05). У 42% пациентов с ХСН на фоне АГ величина ß-АРМ превышала 20 усл. ед. [22]. Величина ß-АРМ у пациентов с ХСН женского пола незначительно была превышена по сравнению с мужчинами [23]. Данные согласуются с Буновой С.С и соавт, — у пациентов с гипертонической болезнью
уровень ß-АРМ был выше у женщин старше 40 лет [24].
Корреляционный анализ продемонстрировал ассоциацию величины ß-АРМ с шкалой клинического состояния (ШОКС) пациента с ХСН (r = 0,44, р < 0,05); частотой сердечных сокращений (r = 0,62, р < 0,05); данными 6-минутного теста ходьбы (r = -0,51, р < 0,05) [22]. Основным вариантом гипертрофии ЛЖ у пациентов уровнем ß-АРМ более 20 усл. ед. было эксцентрическое ремодели-рование (79%), масса миокарда ЛЖ была увеличена (р < 0,05). Величина ß-АРМ коррелировала с ШОКС (r = 0,37, р < 0,05), фракцией выброса ЛЖ (r = 0,28, р < 0,05), с размером правого желудочка (r = 0,20, р < 0,05). Данным 6-минутного теста ходьбы отрицательно коррелировала с величиной ß-АРМ (r = -0,43, р < 0,05) [21].
Исследование ß-адренореактивности организма у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) продемонстрировало повышение показателя ß-АРМ в среднем в 2 раза у пациентов с ХСН в сочетании хОбЛ, по сравнению с величиной ß-АРМу пациентов с ХСН без ХОБЛ (55,4 ± 18,8 и 29,5 ± 8,5 ед. соответственно, р < 0,05).
Уровень ß-АРМ изучался у пациентов с ХСН различной степени тяжести: пациенты II и III ФК ХСН — по 61% случаев имели нормальной уровень адре-нореактивности, тогда как у всех пациентов IV ФК X^ß-АРМ было достоверно снижено по сравнению с пациентамиП и III ФК (р < 0,05) [22]. В работе Александренко В.А. и соавт. (2019) также анализировался уровень ß-АРМ и степень тяжести ХСН у пациентов с перенесенным ранее ИМ. Величина ß-АРМ была выше у пациентов с ХСН более высоких градаций, начиная со НА стадии ХСН (61,8 (47,5; 74,8) усл. ед. по сравнению с пациентами I стадии ХСН (48,7 (39,0; 65,2) усл. ед., p = 0,037). Полученные результаты демонстрируют диагностическую ценность показателя адренореактивности организма и предполагают использовать показатель ß-АРМ в качестве нового биомаркера для оценки тяжести ХСН у пациентов, перенесших Им [25].
Варианты клинического течения ХСН у пациентов, перенесших ИМ и величина показателя ß-АРМ изучались Гарганеевой А.А. и коллегами (2020). Выявлено, что у пациентов с прогрессирующим течением ХСН после перенесенного ИМ наблюдалось снижение адренореактивности (повышением величины ß-АРМ 58,8 (50,9; 78,0) усл. ед., что существенно превышало аналогичный показатель у пациентов стабильного течения ХСН (ß-АРМ = 46,8 (38,0; 66,3) усл. ед., p = 0,025). Авторы на основании проведенного ROC-анализа, заключают, что уровень ß-АРМ > 49,53 усл. ед. можно рассматривать в качестве маркера прогрессирования ХСН у пациентов, перенесших ИМ (чувствительность — 92,3%, специфичность — 62,2%). Величина ß-АРМ > 49,53 усл. ед. определяемая у пациентов, после перенесенного ранее ИМ ассоциируется с увеличением риска прогрессирования ХСН (ОШ 5,48; 95% ДИ 1,28-23,37; p = 0,024) [26]. Снижение адренореактивности организма по мере ухудшения течения сердечной недостаточности зарегистрировано в исследовании Газизяновой В.М. (2016). Корреляционный анализ значений ß-адренорецепции клеточных мембран и 6-минутного теста продемонстрировал уменьшение дистанции по мере снижения ß-адренореактивности организма (повышения величины ß-АРМ) (r = 0,42 у пациентов с ХСН, r = 0,39 у пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ,
р < 0,05); р-АРМ и ШОКС (г = 0,53 у пациентов с ХСН, г = 0,27 у пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ, р < 0,05) [23.]
Бета-адреноблОкаторы и р-АРМ
Линник С.А., Наурбиевой Е.Н. и Пономаревой Е.П. (2007) наблюдали снижение адренореактивности организма у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Комбинированная терапия р-адреноблокатором и стандартной терапии язвенной болезни способствовала статистически значимому повышению р-АРМ [27].
Коробова А.А. (2009) фиксировала у пациентов с ранними нарушениями церебрального кровообращения при АГ и высоким уровнем р-АРМ на фоне применения небивололастатистически значимое улучшение системной и мозговой гемодинамики, а также изменение неврологического и нейропси-хического статуса [28].
Красюковой В.А. (2010) изучение показателей адренореактивности рецепторов клеточной мембраны позволило разработать способ прогнозирования состояния эндотелиальной функции у пациентов АГ в сочетании с сахарным диабетом, принимающих гипотензивные препараты[29].
У пациентов с ХСН и пароксизмальной формой ФП с преобладающим симпатическим типом вегетативной нервной системы (ВНС) длительный прием соталола сопровождался повышением чувствительности адренорецепторов при сохранении достигнутой целевой ЧСС / значимым снижением чувствительности р-АРМ на 17,4% с 31,94 усл. ед. до 26,41 усл. ед. У пациентов с ХСН вагуснообус-ловленной пароксизмальной формой ФП регистрировалась тенденция к снижению чувствительности р-АРМ с 11,54 до 11,26 усл. ед. У пациентов с ХСН и пароксизмальной формой фП со смешанным типом ВНС (без преобладания какого-либо тонуса ВНС) лечение соталолом приводило к снижению чувствительности р-АРМ на 12,3% (с 44,22 до 38,78 усл. ед.) [30.] Авторы делают заключение о возможности комплексной оценки состояния симпатической составляющей ВНС у пациентов пароксизмальной формы ФП в качестве скринингового показателя индивидуальной чувствительности к бета-адрено-блокаторам определять р-АРМ, позволяющего прогнозировать ожидаемый терапевтический эффект соталола. [13].
Полиморфизм генов АРЯВ1, АРЯВ2 и р-АРМ
Аллельные вариации гена бета-адренорецепто-ров (ADRB1, ADRB2) детерминируют характер ре-цепторного ответа, в том числе в условиях гиперактивации САС.
У пациентов с ФП и ХСН установлена ассоциация носительства гомозиготного генотипа Ser49Ser гена ADRB1 с высокими значениями показателя бе-та-адренореактивности мембран эритроцитов. Вместе с тем в данном исследовании не было обнаружено ассоциации р-АРМ с носительством гомо- или гетерозиготного генотипа полиморфизма Arg389Gly [14]. В другом исследовании проведенный генетический анализ в отношении полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1 у пациентов с ИМ не выявил статистически значимых различий в носительстве генотипов и аллелей данного полиморфизма у пациентов с нормальным уровнем р-АРМ и у пациентов с повышенным уровнем р-АРМ [20].
Исследование полиморфизма гена ADRB1 показало, что высокие показатели р-АРМ (32,5 (14,6; 47,3) усл. ед.) преимущественно были носителями
гомозиготного генотипа 145АА ^1801252 по сравнению пациентами гетерозиготного генотипа 145AG (16,3 (11,7; 31,5) усл. ед.) (р = 0,042) [14].
При изучении полиморфизма Arg389Gly гена ADRB1 были обнаружены существенные различия среди пациентов с нормальными и повышенными значениями р-АРМ в остром периоде ИМ. Выявлено, что пациенты с уровнем р-АРМ более 20 усл. ед. были преимущественно носителями генотипа СС полиморфизма Arg389Gly гена ADRB1 (п = 29; 56,9%; р = 0,043), в то время как группе пациентов с нормальным уровнем р-АРМ чаще встречались носители генотипа CG (п = 8; 72,7%) (ОШ = 4,29; 95% ДИ 1,06-19,01; р = 0,045). Вместе с тем но-сительство аллеля G значительно чаще наблюдалось среди пациентов с нормальными значениями показателя р-АРМ (81,8 и 43,1% соответственно) (ОШ = 5,93; ДИ 1,16-30,25; р = 0,043). Обнаруженные ассоциации могут свидетельствовать о возможной генетической предрасположенности к гиперактивации САС, а также указывать на необходимость дальнейшего изучения полиморфизмов и уровня экспрессии гена ADRB1 у пациентов с высокими индивидуальными величинами р-АРМ, установленными в остром периоде ИМ [20].
Исследование полиморфизмов генаADRB2 в ло-кусах 16 и 27 во взаимосвязи с показателем р-АРМ показало, что в группе пациентов ХСН со сниженной р-адренореактивностью организма все пациенты с ХСН имели генотип Gly16Gly гена ADRB2. Пациенты генотипа Glu27Glu гена ADRB2 статистически значимо чаще встречались в группе пациентов со сниженным показателем р-АРМ — 23,7% в сравнении с пациентами с нормальным параментом р-АРМ — 10% и группой сравнения — 10,7% (р < 0,05). У пациентов генотипа Glu27Glu наблюдалось более тяжелое течение ХСН в группе со сниженной р-АРМ (IV ФК — 22%, III — 56%, II — 22%), при сопоставлении с группой с нормальным уровнем р-АРМ (III ФК — 80%, II — 20%). У пациентов со сниженной р-АРМ наблюдались более высокие значения частоты сердечных сокращений посравнению пациентов нормального уровня р-АРМ (99,6 ± 34,72 и 87,8 ± 18,63 ударов в минуту, р < 0,05) [21].
Таким образом, повышение активности САС сопровождается увеличением циркулирующих катехолами-нов в крови и развитием защитной десенситизацией адренорецепторов мембран эритроцитов, значение р-АРМ при этом увеличивается, а адренореактив-ность организма снижается. Актуальным направлением признается определение р-АРМ в качестве скринингового метода, также для прогнозирования течения сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ проведенных исследований позволяют заключить, что определение показателя р-АРМ эритроцитов крови может применяться для персонифицированного подхода определения чувствительности организма к р-адреноблокаторам. Доступность метода открывает значительные перспективы для оценки функционального состояния р-АР по величине р-АРМ у пациентов кардиологического профиля в рутинной клинической практике. Полученные ассоциации могут указывать на наличие взаимосвязи между уровнем р-АРМ и состоянием рецепторного аппарата САС сердца, что позволяет предполагать генетическую предрасположенности к гиперактивации САС. Следовательно, перспективными представляются исследования взаимосвязей между состоянием адренореактивности и генетическими особенностями бета-адренорецепторного аппарата клеток.
Хазова Е.В.
https://orcid.org/0000-0001-8050-2892. Булашова О.В.
http://orcid.org/0000-0002-7228-5848
ЛИТЕРАТУРА
1. Brahmbhatt D.H., Cowie M.R. Heart failure: classification and pathophysiology // Medicine. — 2018. — Vol. 46 (10). — P. 587-593.
2. Antoine S., Vaidya G., Imam H. et al. Pathophysiologic Mechanisms in Heart Failure: Role of the Sympathetic Nervous System // The American Journal of the Medical Sciences. — 2017. — Vol. 353 (1). — P. 27-30.
3. Pеброва Т.Ю., Mуслимова Э.Ф., Aлександренко ВЛ. и др. Динамика адренореактивности после перенесенного инфаркта миокарда: годичное наблюдение // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93 (1). — С. 44-48.
4. Хазова Е.В., Булашова О.В., Ослопов В.Н. и др. Значение определения адренореактивности организма и полиморфизмов гена ß-адренорецептора в развитии ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. — 2013. — Т. 1 (75). — С. 34-39.
5. Базян A.C Физиологическая роль аутоадренорецепторов. — M.: Наука, 1991. — 159 с.
6. Красникова Т.Л. Бета-2-адренорецепторная система лимфоцитов человека при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и действии лекарственных препаратов: автореф. дис. ... докт. биол. наук. — M.,1993. — 59 с.
7. Bristow M.R., Ginsburg R., Minobe W. Decreased catecholamine sensivity and beta-adrenergic receptor density in failure human hearts // New Engl. J. Med. — 1982. — Vol. 307 (2). — P. 205-211.
8. Стрюк P.^, Длусская И.Г. Дцренореактивность и сердечнососудистая система. — M.: Mедицина, 2003. — 160 с.
9. Бунова С.С. Гипертоническая болезнь: нарушение психоней-рогуморальных взаимоотношений и способы их коррекции: автореф. дис. ... докт. биол. наук / С.С. Бунова. — Омск, 2009. — 46 с.
10. Воробьёва О.В., Дмитриев A^. Прогнозирование течения и исхода атеротромботического инсульта на основании оценки активности адренорецепторов эритроцитов и клинической картины // Журнал неврологии и психиатрия. — 2014. — Т. 8 (2). — С. 52-56.
11. Зюбанова И.В., Фальковская A.IO., Mордовин В.Ф. и др. Особенности изменения бета-адренореактивности мембран эритроцитов у больных резистентной артериальной гипертензией после ренальной денервации, взаимосвязь с антигипертензивной и карди-опротективной эффективностью вмешательства // Кардиология. — 2021. — Т. 61 (8). — С. 32-39.
12. Нечаева Г.И. Дцренореактивность у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с дисплазией соединительной ткани, на фоне приема магния оротат // Кардиология. — 2011. — № 3. — С. 54-57.
13. Борисова Е.В., Aфанасьев CA., Pеброва Т.Ю. и др. Изменение адренореактивности у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне приема соталола в зависимости от тонуса вегетативной нервной системы // Терапевтический архив. — 2016. — Т. 88 (1). — С. 35-39.
14. Aфанасьев CA., Pеброва Т.Ю., Mуслимова Э.Ф., Борисова Е.В. Aссоциация полиморфных вариантов гена ADRB1 с сократительной дисфункцией миокарда и адренореактивностью эритроцитов у пациентов с нарушениями ритма // Pоссийский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24 (7). — С. 47-52.
15. Булашова О.В., Mалкова M.^ Aдренореактивность как прогностический критерий периоперационных кардиальных осложнений при внесердечных операциях // Казанский медицинский журнал. — 2012. — Т. 93, № 2. — С. 177-181.
16. Aймагамбетова A^., Каражанова Л.К., Котляр A и др. Стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST // Наука и здравоохранение. — 2016. — № 5. — С. 131-141.
17. Воробьёва Д.А., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А., Рябов В.В. Сравнительный анализ адренореактивности эритроцитов у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от выраженности коронарной обструкции // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25 (5). — С. 3735.
18. Малкова М.И., Булашова О.В., Хазова Е.В. Определение адренореактивности организма по адренорецепции клеточной мембраны при сердечно-сосудистой патологии // Практическая медицина. Кардиология. — 2013. — Т. 3 (13). — С. 20-23.
19. Гарганеева А.А., Александренко В.А., Кужелева Е.А. и др. Взаимосвязь бета-адренореактивности эритроцитов и особенностей течения острого инфаркта миокарда. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний [электронный ресурс]. — URL: https://www.nii-kpssz.com/jour/article/view/909/569
20. Гарганеева А.А., Александренко В.А., Кужелева Е.А. и др. Ассоциация показателя бета-адренореактивности мембран эритроцитов при инфаркте миокарда с генетическими особенностями бета-адренорецепторного аппарата // Южно-Российский журнал терапевтической практики. — 2021. — Т. 2 (1). — С. 32-39.
21. Хазова Е.В., Булашова О.В., Ослопов В.Н., Кравцова О.А. Значение определения адренореактивности организма и полиморфизмов гена В2-адренорецептора в развитии ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью // Журнал сердечная недостаточность. — 2013. — Т. 14, № 1. — С. 34-39.
22. Булашова О.В., Ослопов В.Н., Хазова Е.В. Адренореактив-ность у больных с хронической сердечной недостаточностью // Практическая медицина. — 2011. — Т. 4 (52). — С. 72-74.
23. Газизянова В.М., Булашова О.В., Насыбуллина А.А. и др. Кардиопульмональный синдром и адренореактивность организма // Казанский медицинский журнал. — 2016. —№ 97 (6). — С. 864-869.
24. Бунова С.С., Остапенко В.А., Николаев Н.А. Артериальная гипертония и адренореактивность: особенности у больных с ожирением // Бюлл. СО РАМН. — 2008. — Т. 1 (129). — С. 77-81.
25. Александренко В.А., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А., Гарганеева А.А. Взаимосвязь адренореактивности со стадией хронической сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Сибирский медицинский журнал. — 2019. — Т. 34 (2). — С.79-83.
26. Гарганеева А.А., Александренко В.А., Кужелева Е.А., Реброва Т.Ю. Бета-адренореактивность эритроцитов и прогрес-сирование хронической сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25 (1). — С. 3407.
27. Линник С.А., Наурбиева Е.Н., Пономарева Е.П. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на вариабельность ритма сердца и адренореактивность у больных ишемической болезнью сердца, сочетанной с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Кардиология. — 2007. — № 4. — С. 41-44.
28. Коробова А.А. Динамика когнитивных и эмоциональных нарушений при лечении начальной дисциркуляторной энцефалопатии на фоне артериальной гипертензии бетаблокаторами в зависимости от адренореактивности // Неврология. — 2009. — Т. 13, № 1 (46). — С. 107-112.
29. Красюкова В.А. Клинико-патогенетические особенности сочетания артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа и фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.А. Красюкова. — Воронеж, 2010. — 22 с.
30. Борисова Е.В., Афанасьев С.А., Реброва Т.Ю. и др. Оценка бета-адренореактивности при симпатикотонических и ваготониче-ских нарушениях у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне приема соталола // Сибирский медицинский журнал. — 2015. — Т. 30, № 1. — С. 71-75.
