CC BY
12
https://doi.org/10.23873/2074-0506-2023-15-4-529-540 | (Ъс)
Значение оксигенации при машинной перфузии почки и печени
М.С. Новрузбеков1,2, А.Г. Балкаров1,2,3, Е.Ю. Аносова^1, И.В. Дмитриев1,2, Ю.А. Анисимов1, Н.С. Журавель1, Е.В. Клычникова1,2, А.С. Богданова1, Б.И. Яремин1,2
1ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», 129090, Россия, Москва, Большая Сухаревская пл., д. 3; 2 ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 3ГБУ «<НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», 115184, Россия, Москва, Большая Татарская ул., д. 30 иАвтор, ответственный за переписку: Екатерина Юрьевна Аносова, врач-клинический ординатор отделения трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, [email protected]
Аннотация
Актуальность. Трансплантация органов является оптимальным решением для пациентов в терминальной стадии многих заболеваний. Для транспортировки и сохранения донорского органа после эксплантации требуются определенные условия, включающие такие факторы, как температура, давление, консервирующий раствор. Все имеющиеся на сегодняшний день методики консервации донорских органов направлены на максимально полное сохранение функционального состояния трансплантата от момента его изъятия до имплантации и реперфузии в организме реципиента.
Цель. Целью этого обзора является обобщение актуальных сведений о результатах проведенных исследований для принятия решения о предпочтительном методе консервации органов.
Материал и методы. Проведен анализ литературных источников на английском и русском языках с 2009 по 2023 год по данной теме в базах PubMed, MEDLINE, Google Scholar. В обзоре освещены результаты доклинических (на животных моделях) и клинических исследований, а также достижения в области машинной перфузии ex-vivo с акцентом на гипотермическую машинную перфузию и модифицированную ее кислородной поддержкой, субнормотермическую машинную перфузию и нормотермическую машинную перфузию. Результаты. Ежедневный рост количества пациентов, нуждающихся в трансплантации органа, замедляет своевременный подбор и поиск донора. Донорство органов после остановки сердца — это мнообещающий шаг в попытке преодолеть несоответствие между количеством пациентов и органов, однако при этом возрастает риск развития раннего повреждения трансплантата. Расширяются критерии отбора доноров и донорских органов, как следствие включаются пожилые доноры и неоптимальные трансплантаты, однако они менее устойчивы к ишемическому повреждению. В связи с этим появляется необходимость в долговременной инфу-зионной поддержке посредством аппаратной (машинной) перфузии.
Заключение. В последние годы исследования сфокусировались на альтернативных методах консервации, изучая гипотермическую, субнормотермическую и нормотермическую машинную перфузию. Использование машинной перфузии приобрело наибольшее распространение среди трансплантатов почки и показало хороший результат. Предполагается дальнейшее развитие в области изучения и усовершенстования данной методики сохранения органов, позволяющей не только транспортировать, но и улучшать функциональное состояние трансплантата.
Ключевые слова: машинная перфузия, кислородная перфузия, гипотермическая машинная перфузия, трансплантация
Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
В соответствии с заключенным Соглашением № 2312-15/22 от «25» марта 2022 года о Финансирование предоставлении гранта на реализацию научно-практического проекта в сфере медицины: «Применение различных протоколов перфузионной консервации при трансплантации почек и печени»
Для цитирования: Новрузбеков М.С., Балкаров А.Г., Аносова Е.Ю., Дмитриев И.В., Анисимов Ю.А., Журавель Н.С. и др. Значение оксигенации при машинной перфузии почки и печени. Трансплантология. 2023;15(4):529—540. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2023-15-4-529-540
© Новрузбеков М.С., Балкаров А.Г., Аносова Е.Ю., Дмитриев И.В., Анисимов Ю.А., Журавель Н.С., Клычникова Е.В., Богданова А.С., Яремин Б.И., 2023
The role of oxygenation in kidney and liver machine perfusion
M.S. Novruzbekov12, A.G. Balkarov123, E.Yu. Anosova31, I.V. Dmitriev12, Yu.A. Anisimov1, N.S. Zhuravel1, E.V. Klychnikova12, A.S. Bogdanova1, B.I. Yaremin12
1 N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine,
3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090 Russia; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanov St., Moscow 117997 Russia; 3 Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management, 30 Bolshaya Tatarskaya St., Moscow 115184 Russia ^Corresponding author: Ekaterina Yu. Anosova, Clinical Resident, Physician, Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, [email protected]
Abstract
Background. Organ transplantation is the optimal decision for patients in the end stage of many diseases. Certain conditions are required for the transportation and preservation of a donor organ after explantation, including factors such as temperature, pressure, and preservative solution. All currently available methods of preservation of donor organs are aimed at maximizing the complete preservation of the functional state of the graft from the moment of its removal to implantation and reperfusion in the recipient's body.
Aim. The purpose of this review is to provide up-to-date information on the results of the studies performed in order to decide on the preferred method of organ preservation.
Material and methods. An analysis of literature sources in English and Russian from 2009 to 2023 on this topic was performed in the databases PubMed, MEDLINE, Google Scholar. The review highlights the results of preclinical (on animal models) and clinical studies, as well as achievements in the field of ex-vivo machine perfusion with an emphasis on machine hypothermic perfusion and modified oxygenated hypothermic machine perfusion, subnormothermic machine perfusion and machine normothermic perfusion.
Results. The daily increase in the number of patients in need of organ transplantation delays the timely selection and search for a donor. Organ donation after cardiac death is a promising step in an attempt to overcome the disbalance between the number of patients and organs, but the risk of developing early graft damage increases. The criteria for selecting donors and donor organs are being expanded, as a result, elderly donors and not-optimal grafts are included, but they are less resistant to ischemic damage. In this connection, there is a need for long-term infusion support through machine perfusion.
Conclusion. In recent years, research has focused on alternative preservation methods, studying hypothermic, subnormothermic and normothermic machine perfusion. The use of machine perfusion has become the most widespread among kidney transplants and has shown good results. Further development is expected in the field of studying and improving this method of organ preservation, which allows not only transporting, but also improving the functional state of the graft.
Keywords: machine perfusion, oxygenated perfusion, hypothermic machine perfusion, transplantation Authors declare no conflict of interest
In accordance with concluded Agreement N 2312-15/22 dated March 25, 2022 on the provision of a grant for the implementation of a Scientific and Practical Project in the field of medicine: "The application of various perfusion preservation protocols in kidney and liver transplantation"
For citation: Novruzbekov MS, Balkarov AG, Anosova EYu, Dmitriev IV, Anisimov YuA, Zhuravel NS, et al. The role of oxygenation in kidney and liver machine perfusion. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2023;15(4):529—540. (In Russ.). https://doi.org/10.23873/2074-0506-2023-15-4-529-540
Conflict of interests Financing
АЛТ - аланинаминотрансфераза МП - машинная перфузия
АСТ - аспартатаминотрансфераза НМП - нормотермическая МП
АТФ - аденозинтрифосфорная кислота РКИ - рандомизированное клиническое исследование
ГМП - гипотермическая МП СМП - субнормотермическая МП
Введение
Трансплантация органа является единственным радикальным методом лечения хронических заболеваний в терминальных состояниях и с фульминантным развитием [1]. Совершенствование хирургической техники привело к стремительному росту количества операций, и в настоящий момент можно заявлять о том, что трансплантация органов - это рутинная операция [2]. Но этот успех привел к включению в листы ожидания гораздо большего числа пациентов, чем имеется доступных донорских органов. Растущий разрыв между спросом и предложением вызвал рост смертности до трансплантации органа. Вопрос дефицита донорских органов никак не разрешен [3, 4]. Постоянно идет активный поиск новых подходов и способов сохранить или излечить те органы, которые ранее сочлись бы непригодными для пересадки. Расширение критериев приемлемости донорских органов - это многообещающий шаг, основной целью которого являются доноры с небьющимся сердцем, доноры старшей возрастной группы и неоптимальные трансплантаты. В статистике GODT около 22% являются донорами с небьющимся сердцем [5], но в данных случаях трансплантаты зачастую имеют сниженный функциональный резерв и, следовательно, менее устойчивы к консервации и реперфузионному повреждению. На первый план выходят такие возможные трудности, как ишемия трансплантата, первично нефункциони-рующий трансплантат и билиарные осложнения в случае трансплантации печени [6]. Для решения данных проблем рядом авторов представляются на обсуждение методики ранней диагностики, лечения и прогноза приживаемости трансплантата. Один из подобных способов - это машинная перфузия (МП). Вероятно существующие технологии помогут увеличить пул донорских органов и объем трансплантаций соответственно [7].
В литературе приводится множество исследований, сравнивающих защиту от ишемического повреждения посредством использования аппаратной перфузии по сравнению со статической холодовой консервацией [8]. Эта методика позволяет оценить и прогнозировать функцию органа, обеспечить перфузию питательными веществами и кислородом, и что немаловажно - увеличить время для транспортировки. Механизм защитных свойств аппаратной перфузии заключается в снижении клеточного метаболизма, поддержании стабильной температуры и давления и постоян-
ной подаче питательных веществ [9]. Добавление кислорода в перфузионный раствор обеспечивает защиту от реперфузионного повреждения. Более того коллектив авторов Уханьского Университета предполагает также улучшение жизнеспособности органов за счет уменьшения спазма сосудов. Возможно имеется связь с поддержанием и восстановлением физиологичного состояния сосудистой стенки путем пульсирующей перфузии. Предполагается использование АП с кислородом не только для транспортировки, но и для кратковременного (1-3 часа) лечения трансплантата непосредственно перед имплантацией [10]. Положительной стороной является отсутствие необходимости в транспортировке самого аппарата. Протективные свойства воздействия на трансплантат данного способа были доказаны в ряде исследований и являются очень привлекательной идеей, но нуждаются в дальнейшем изучении [11].
Первые клинические испытания гипотермиче-ской МП (ГМП) зарегистрированы в 2010 году у маргинальных доноров с бьющимся сердцем [12]. К настоящему моменту имеется 7 проспективных клинических исследований с результатами 1-летней выживаемости трансплантатов, обработанных ГМП, результаты варьируют от 80,6 до 97% [13].
Таким образом, у МП есть ряд преимуществ, некоторые из которых еще ждут подтверждений и исследований. Тем не менее, суть метода МП заключается в хранении органа с контролируемым давлением и температурой, а также фильтрованием, рециркулированием раствора и оксигенированием [14]. Современный аппарат небольших размеров, портативен, автономный, что предоставляет возможности для транспортировки. По механизму - это контур для рециркуляции перфузирующего раствора с контролируемым давлением и температурой. Такой непрерывный поток обеспечивает лучшее пропитывание тканей органа консервирующим раствором, а также доставку кислорода и питательных веществ при необходимости. Ко всему тому имеется возможность постоянного контроля биохимических показателей и безопасного увеличения времени хранения [15]. Для определения жизнеспособности и функционального состояния во время МП могут быть оценены различные специфические для конкретного органа показатели, например сосудистое сопротивление, эластичность, давление [16]. Однако прогностическая
ценность все еще нуждается в доказательстве в будущих исследованиях.
История
С начала XX века ведутся поиски способа сохранения органа вне организма. В 1935 году A. Carrel совместно с C.A. Lindbergh стали изобретателями первой доступной машины для перфузии органа с поддерживающимся постоянным давлением и подачей питательных веществ [17]. В методике Карреля существовали такие технические недостатки, как отсутствие достаточного обеспечения кислородом, поддержка стабильной температуры и вероятность инфекции. Ненадолго снизился интерес к продолжению работ в данном направлении, но впоследствии с развитием трансплантологии данная методика нашла свое клиническое применение [18]. Так, первая МП введена в клиническую практику трансплантации почек в 1960-х годах. Ее основной целью было увеличение времени для транспортировки органа, в качестве раствора для перфузии использовалась донорская плазма. Однако после открытия F. Belzer и J. Southard раствора (UW) для статической холодовой перфузии, которая является более простым и надежным методом сохранения трансплантата, необходимость в МП снизилась [19]. Статическая холодовая консервация до настоящего времени - это эффективный и безопасный способ транспортировки органов, который используется по всему миру [20]. Но по причине нехватки донорских органов и вынужденного использования органов с раширенными критериями отбора следующим шагом в истории развития МП стали попытки использовать аппарат не столько для транспортировки, сколько для лечения и диагностики каких-либо повреждений трансплантата [21]. Экспериментальные исследования показали, что МП помогает защитить орган от ишемического воздействия. Первое такое клиническое исследование было описано J.V. Guarrera в 2009 году с выборкой 20 пациентов, перенесших трансплантацию печени, от доноров с небьющимся сердцем [22]. МП проводили в среднем в течение 4 часов, в процессе перфузии анализировали показатели печеночных ферментов. Авторы заявляли об отсутствии таких последствий, как отторжение трансплантата либо других серьезных дисфункций органа, также не последовало сосудистых и билиар-ных осложнений [23]. Процедура была сочтена перспективным решением проблем с неоднозначными донорскими органами, требующими
дополнительной диагностики. Последовавшее далее исследование F. Dutkowski et al. с медианой наблюдения 448, 528 и 1530 дней для печени от донора с небьющимся сердцем, сохраненной с помощью ГМП с кислородом, печени от донора с небьющимся сердцем МП без кислорода и печени от донора со смертью мозга соответственно продемонстрировало впечатляющие результаты работы МП с кислородом [23]. Авторы заявляют, что эффект МП с кислородом зависит от насыщения перфузата кислородом, также недавние экспериментальные исследования на печени свиней с использованием дезоксигенированных и окси-генированных растворов для перфузии указывают на этот факт. Тем не менее в контрольных точках упомянутого выше исследования было зафиксировано улучшение ряда биохимических и клинических показателей после 1-летнего наблюдения. Наиболее четким показателем для оценки сохранности трансплантата являются биохимические маркеры [24]. Так, печень, обработанная ГМП с кислородом, продемонстрировала меньшее высвобождение печеночных ферментов после реперфузии по сравнению с неперфузиро-ванной печенью (пик аланинаминотрансферазы (АЛТ) 1239 против 2065 ед/л, пик аспартатами-нотрансферазы (АСТ) 1808 против 2848 ед/л, пик билирубина 44 против 109 ммоль/л). И у данных пациентов выявлялась меньшая ранняя дисфункция трансплантата [25].
На сегодняшний момент после стольких лет изучения области МП можно заявлять о том, что данный метод представляет собой перспективный способ оптимизации работы органов ex-vivo перед имплантацией реципиенту, однако весь потенциал методики может быть раскрыт в дальнейших клинических исследованиях. Ключевым моментом использования МП является поддержание органа вне организма в условиях аэробного метаболизма, что имеет преимущество в сравнении с анаэробным статическим холодовым хранением. Анаэробный метаболизм в свою очередь приводит к истончению клеточных мембран и повышению риска повреждения ткани органа [25, 26].
Растущий интерес к оценке функциональной целостности органа и успешности реперфузии, включая приживление трансплантата, обусловил появление новых исследований, посвященных изучению значения перфузионных параметров для этой цели. По данным изученной литературы определяется несколько видов МП донорских органов, различающихся по температурному
режиму и наличию или отсутствию оксигенации раствора:
- ГМП в температурном диапазоне от 0 до + 10°С без насыщения перфузата кислородом или с насыщением кислородом (гипотермическая оксигенированная перфузия),
- медиатермическая МП (ММП) от +10 до + 20°С,
- субнормотермическая МП (СМП) от +20 до + 25°С,
- нормотермическая МП (НМП) от +35 до + 38°С.
Помимо времени и температуры проведения МП состав перфузата существенно различается в разных методиках. Если НМП или СМП требует присутствия эритроцитов или искусственных переносчиков кислорода, то технологии холодной перфузии зависят от количества растворенного кислорода в перфузате.
Гипотермическая машинная перфузия
Более нескольких десятилетий проведено, изучая вопросы влияния гипотермии на сохранность трансплантата вне организма и различные модели этой методики. ГМП сочетает в себе низкую температуру (0-10°C) с коллоид содержащим консервирующим раствором, что направлено на замедление клеточного метаболизма [27]. Аппарат представляет собой герметичную стерильную конструкцию с постоянно поддерживающейся стабильной температурой и давлением. Существует множество зарегистрированных моделей аппаратов гипотермической перфузии, например Kidney Assist Device (Organ Assist BV, Groningen, The Netherlands) и Airdrive (AD). Такие системы состоят из одноразового контейнера для органа, насоса, оксигенатора с баллоном, батареи и панели управления, вся конструкция находится в коробке со льдом для обеспечения гипотермического состояния от -4 до 10°C, рассчитанной не более чем на 24 часа [27, 28]. Насос работает с регулируемым давлением около 30 мм рт.ст. с пульсовой волной около 60 уд./мин. Устройство портативно, что не несет трудностей в транспортировке органа от одного центра в другой, где будет выполняться имплантация. Такие параметры, как температура, сосудистое сопротивление и давление ежеминутно фиксируются. Клинические испытания ГМП почек на животных моделях описывают уменьшение повреждения почечных канальцев, повышенный клиренс и меньший окислительный стресс [28]. В сравнительных исследованиях на людях при
трансплантации печени в контрольных группах отмечался более низкий уровень биохимических показателей, а именно сывороточного лактата, АЛТ, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспеп-тидазы, протромбинового времени и общего билирубина, а также отсутствие билиарных осложнений, сокращение времени нахождения в стационаре. Следует отметить, что при любой машинной консервации печени при низких температурах необходимо строго избегать слишком высоких перфузионных давлений, чтобы предотвратить напряжение эндотелия с последующим повреждением [28, 29].
Исследование, анализировавшее более 90 000 трансплантатов почек, показало в сравнении со стандартным хранением в холодильнике, что при времени консервации дольше 6 часов наблюдается значительный положительный эффект в отношении ГМП [29]. Несмотря на очевидные плюсы данной методики, опубликовано одно исследование, сообщающее негативные результаты ГМП. Исследование было проведено на свиных почках и описывало три группы: классическая статическая холодовая перфузия, ГМП в течение 18 часов и 4 часовая ГМП. Негативный эффект заключался в повреждении эндотелия и развитии отека, данный эффект зависит от длительности перфузии и величины давления. W. Gomez на 93 трансплантатах почки доказал связь давления во время перфузии с последующим функционированием органа. Измерения проводились посредством доплерографии [30]. Последующие исследования должны ответить на вопрос - насколько данная методика восстанавливает неоптимальные трансплантаты.
Гипотермическая машинная перфузия
с кислородом
Наиболее подходящий метод введения кислорода - это активная оксигенация перфузата. В ряде исследований перфузированная кислородом печень показала более низкое высвобождения печеночных ферментов по сравнению с контрольной группой при обычном статическом гипотер-мическом хранении с такой же продолжительностью консервации. Проведенные исследования демонстрируют снижение скорости метаболизма в гипотермическом состоянии с продолжающимся потреблением кислорода [30, 31]. Для оптимального восстановления и уменьшения репер-фузионного повреждения трансплантат следует первоначально перфузировать при низких температурах, позволяющих восстановить клеточ-
ный гомеостаз при защитном гипотермическом эффекте. Авторами из Нидерландов было проанализировано 10 трансплантаций с участием МП, обогащенной кислородом, и 20 пациентов из контрольной группы. Введение перфузион-ной жидкости, насыщенной кислородом, производилось с помощью мембранных оксигенаторов при скорости потока 100% кислорода 500 мл/мин, парциальное давление составляло при этом не менее 450 мм рт.ст. [31]. Авторами были выбраны вторичные конечные точки - показатели выживаемости трансплантата в течение 1 года, техническая безопасность МП, микробиологическое тестирование перфузионной жидкости и сывороточные маркеры повреждения и функции гепатобилиарной системы. Пиковые уровни АЛТ в сыворотке крови через 1 неделю были ниже у реципиентов печени, сохраненной с помощью МП с кислородом, чем в контрольной группе. Существенных различий в функционировании, времени пребывания в клинике и послеоперационных осложнениях не наблюдалось. МП с кислородом по приведенному выше исследованию заявляется авторами как процедура безопасная и осуществимая, которая обеспечивает лучшую сохранность трансплантатов печени и приводит к уменьшению ишемически-реперфузионного повреждения и улучшению функции трансплантата на ранних стадиях [32]. Другое исследование под руководством M. Ravaoli показало, насколько ГМП с кислородом эффективна и безопасна как при трансплантации печени, так и почек. Согласно этой методике, перфузия осуществлялась в два этапа: первый - отмывка раствором с кислородом в течение 30-40 минут, второй - рециркуляция до имплантации. В настоящий момент проводится многоцентровое рандомизированное клиническое исследование (РКИ), направленное на изучение свойств и положительных сторон доимпланта-ционной МП после статической гипотермической перфузии. Но в условиях отсутствия других РКИ все же остается неизвестным точное содержание кислорода, необходимое и достаточное для сохранения трансплантата [33, 34].
Субнормотермическая машинная перфузия
При температуре хранения и транспортировки трансплантата в пределах +15 —1-30°С достоверно отсутствует потенциальная возможность повреждений, связанных с гипотермией, а также с перепадами температур во время реперфузии после эксплантации. Эта теория возникла еще в 1990-х годах, L. Brazil и его коллеги изучи-
ли сохранение почечного трансплантата собак при температурах, близких к физиологичным. При температуре +32°С и давлении 35 мм рт.ст. трансплантаты консервировались от 4 до 7 часов, после чего реимплантировались. Отторжения не последовало, функция почек была сохранной [33]. Авторы сочли субнормотермичекую перфузию возможной альтернативой гипотермической консервации, однако клинических исследований на людях, подтверждающих эту теорию, до сих пор не проводилось, поэтому судить о применимости и эффективности данного способа пока нет возможности. В 2014 году D.P. Ноуег et а1. исследовали СМП на модели свиньи. После 30-минутной тепловой ишемии почечные трансплантаты восстанавливали и подвергали 7-часовой статической холодовой консервации, оксигенированной ГМП или СМП. Перфузионное давление для ГМП составляло 30 мм рт.ст., для СМП - 40 мм рт.ст. Оценка на реперфузионном устройстве с перфузией кровью показала значительно более высокий кровоток, мочеотделение и улучшение клиренса креатинина для трансплантатов, сохраненных с помощью СМП, с более высокой структурной целостностью. Помимо стандартной технологии существует СМП с контролируемым кислородным согреванием [34]. При данной методике температура постепенно увеличивается в течение нескольких часов, также одновременно происходит перфузия кислородом. Проведенное исследование на лабораторных животных показывает хорошие результаты в отношении СМП с кислородным подогреванием в сравнении со стандартной СМП. Остаются нерешенными вопросы скорости и высоты увеличения температуры, на которые пытались ответить пилотные исследования, проведенные на лабораторных крысах. Авторами было обнаружено, что при нагревании выше 20°С не последовало терапевтического эффекта, но все же имеется необходимость в дополнительных исследованиях на более крупных животных.
Нормотермическая машинная перфузия
Непрерывная нормотермическая перфузия проводится в температурных пределах от 35 до 38°С, обеспечивая трансплантат питательными веществами и кислородом. Данная методика нашла свое клиническое применение, правда не столь широкое, как предыдущие описанные температурные режимы. Впервые НМП была использована в Испании для органов от доноров с небьющимся сердцем в качестве меры
предотвращения теплового ишемического повреждения. Первое исследование трансплантации печени, обработанной НМП, было опубликовано R. Rawikumar е! а1. в 2016 году [33, 34]. Авторы сообщили о безопасности и осуществимости данного температурного режима, так как это позволило успешно сохранить печень, которая не перенесла бы гипотермической консервации. Результат был представлен на группе из 20 пациентов, не было определено существенных различий со статическим холодовым хранением. НМП предполагает восстановление нормальных клеточных процессов, одновременно облегчая оценку жизнеспособности. Очевидный положительный момент именно данного метода базируется на концепции предотвращения длительных периодов охлаждения, которые могут спровоцировать повреждение клеток. В описанных исследованиях в серии из 6 пациентов, получивших трансплантаты печени, обработанные НМП до имплантации, осложнений не наблюдалось, и было обнаружено значительное снижение ранней дисфункции аллотрансплантата по сравнению с сопоставляемой контрольной группой. Контролируемое согревание органа может улучшить функциональную и структурную целостность при трансплантации, вероятно за счет сохранения целостности клеточной мембраны и восполнения запасов аде-нозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Роль АТФ в сохранности трансплантата печени уже была неоднократно доказана наличием корреляции между хорошим исходом трансплантации и уровнем АТФ. Еще одно преимущество НМП - это тестирование жизнеспособности трансплантата в физиологичной среде и температуре. Однако основы положительного эффекта данной методики еще нуждаются в изучении не только на органах с расширенными критериями, но и на оптимальных трансплантатах.
Обсуждение
Нехватка донорских органов приводит к повышенному интересу и поиску наиболее подходящей модели консервации и транспортировки. Повсеместно превалирует метод статической гипотермической перфузии, который демонстрирует стабильные результаты. Тем не менее сохранение трансплантатов с помощью МП имеет ряд преимуществ перед статической холодовой консервацией. Классический способ сохранения донорского трансплантата - это гипотермиче-ское состояние. В состоянии низких температур
замедляются все процессы жизнедеятельности, что позволяет увеличить время от эксплантации до имплантации органа. С момента зарождения трансплантологии статическая холодовая перфузия нашла широкое применение и до настоящего времени является наиболее распространенными методом, однако МП имеет ряд преимуществ над данной методикой. Вначале МП была изобретена для длительного сохранения органа ex-vivo, после чего ненадолго была забыта, а в последние годы снова окружена интересом со стороны трансплантологического сообщества. Перфузия трансплантата при помощи аппарата вновь введена в клиническую практику, в основном для органов от доноров с небьющимся сердцем для предотвращения и прогноза ишемического повреждения [35]. Несмотря на то что метаболическая активность органа в условиях консервации замедляется, полностью жизнедеятельность не останавливается, это приводит к необходимости в кислородном потоке. Гипотермическая перфузия с кислородом сохраняет орган, дополнительно поддерживая в нем аэробный метаболизм, что оптимизирует процесс консервации [36]. В ходе исследований, направленных на изучение ГМП, было обнаружено, что добавление перфузии кислородом, в особенности непосредственно перед имплантацией реципиенту, улучшает функцию органа и увеличивает протективные свойства от повреждений на примере трансплантатов печени и почек. А именно 1-2 часа МП после статического холодового хранения восстанавливает утраченные функции и предотвращает развитие или замещает уже сформировавшиеся участки ише-мических повреждений. Нерешенные вопросы остаются в направлении кислородной перфузии, возможно на них ответят будущие клинические исследования [37].
Довольно интересная концепция предотвращения холодового повреждения трансплантата нашла свое отражение в нормотермических и субнормотермических режимах МП [38]. Однако данные температурные режимы перфузии показали не столь впечатляющие результаты, как гипотермический. Методика СМП с кислородным согреванием вызывает интерес у трансплантоло-гического сообщества, но исследований данной тематики недостаточно для формирования определенного мнения.
Подавляющее большинство клинических исследований - это ретроспективные оценки новых методов консервации, демонстрирующие в основном их выполнимость. Поэтому соответству-
ющие выводы получить сложно. В 2018 году было завершено только одно РКИ [1]. В этом исследовании авторы сравнивали нормотермическое машинное сохранение печени с обычным хранением в холоде, а в качестве первичной конечной точки выбрали пиковый уровень АСТ, который, однако, является неоднозначным и неисчерпывающим показателем повреждения печени после трансплантации.
Заключение
В данном обзоре обобщены результаты доклинических (на животных моделях) и клинических исследований, а также освещены достижения в области машинной перфузии ex vivo с акцентом на гипотермическую машинную перфузию и модифицированную кислородной поддержкой гипотермической машинной перфузии, субнор-мотермическую машинную перфузию и нормо-термическую машинную перфузию. Обзор дает актуальное представление о текущей опубликованной литературе по состоянию вопросов машинной перфузии и предпочтительных методах ее проведения. Были сравнены различные стратегии консервации для улучшения неоптимальных трансплантатов. Большинство авторов сходятся во мнении, что машинная перфузия позволяет снизить риски развития раннего отторжения и ишемии трансплантата, а также диагностировать повреждения и дисфункции на раннем этапе до имплантации органов. Оценка жизне-
способности во время гипотермической машинной перфузии практически не изучена, для определения ее ценности как инструмента прогнозирования исхода трансплантации необходимы данные крупных клинических исследований.
Также ведутся споры о необходимости активной оксигенации, например, с помощью оксигенатора в условиях гипотермии, хотя идеальное содержание кислорода неизвестно.
Таким образом, основным назначением машинной перфузии является оценка и реабилитация трансплантатов перед операцией, что позволяет улучшить функциональную и структурную целостность органов, и как итог повысить доступность трансплантации. Считается, что польза машинной перфузии обусловлена выведением токсичных продуктов и обеспечением энергетических субстратов. Однако оптимальные условия машинной перфузии, такие как температура, раствор перфузата, характеристики цепи и время проведения, неизвестны. По этой причине необходимо дальнейшее изучение вопросов методов динамической консервации. Оптимальная система машинной перфузии еще остается нерешенным вопросом, на который проведенные в будущем клинические исследования должны ответить. Представляется вероятным, что существующие технологии консервации должны быть усовершенствованы в соответствии с требованиями в развивающейся области сохранения и кондиционирования трансплантатов.
Список литературы/References
1. Ceresa CDL, Nasralla D, Coussios CC, Friend PJ. The case for normothermic machine perfusion in liver transplantation. Liver Transpl. 2018;24(2):269-275. PMID: 29272051 https://doi. org/10.1002/lt.25000
2. Dutkowski P, Polak WG, Muiesan P, Schlegel A, Verhoeven CJ, Scalera I, et al. First comparison of hypothermic oxygenated perfusion versus static cold storage of human donation after cardiac death liver transplants: an international-matched case analysis. Ann Surg. 2015;262(5):764-770. PMID: 26583664 https://doi.org/10.109 7/ SLA.0000000000001473
3. Ravaioli M, De Pace V, Angeletti A, Comai G, Vasuri F, Baldassarre M, et al. Hypothermic oxygenated new machine perfusion system in liver and kidney transplantation of extended criteria donors: first Italian clinical trial. Sci Rep. 2020;10(1):6063. Erratum in: Sci Rep. 2020;10(1):14658. PMID: 32269237 https://doi.org/10.1038/s415 98-02062979-9
4. Schlegel A, Muller X, Dutkowski P. Machine perfusion strategies in liver transplantation. Hepatobiliary Surg Nutr. 2019;8(5):490—501. PMID: 31673538 https://doi.org/10.21037/hbsn.2019.04.04
5. Those [2023] data are based on the Global Observatory on Donation and Transplantation (GODT) data, produced by the WHO-ONT collaboration. Available at: https://www.transplant-observatory. org/ [Accessed September 28, 2023].
6. Luer B, Koetting M, Efferz P, Minor T. Role of oxygen during hypothermic machine perfusion preservation of the liver. Transpl Int. 2010;23(9):944-950. PMID: 20210932 https://doi. org/10.1111/j.1432-2277.2010.01067.x
7. Hamar M, Selzner M. Ex-vivo machine perfusion for kidney preservation. Curr Opin Organ Transplant. 2018;23(3):369— 374. PMID: 29697462 https://doi. org/10.1097/M0T.0000000000000524
8. Schlegel AA, Kalisvaart M, Muiesan P. Machine perfusion in liver transplantation: an essential treatment or just an expensive toy? Minerva Anes-tesiol. 2018;84(2):236-245. PMID: 28726360 https://doi.org/10.23736/ S0375-9393.17.12016-X
9. Jochmans I, Akhtar MZ, Nasralla D, Kocabayoglu P, Boffa C, Kaisar M, et al. Past, present, and future of dynamic kidney and liver preservation and resuscita-
tion. Am J Transplant. 2016;16(9):2545-2555. PMID: 26946212 https://doi. org/10.237 36/S037 5-9 393.17.12016-X10.1111/ajt.13778
10. Minor T, von Horn C, Paul A. Role of temperature in reconditioning and evaluation of cold preserved kidney and liver grafts. Curr Opin Organ Transplant. 2017;22(3):267-273. PMID: 2 82 6 6 940 https://doi.org/10.109 7/ M0T.0000000000000402
11. Hameed AM, Pleass HC, Wong G, Hawthorne WJ. Maximizing kidneys for transplantation using machine perfusion: from the past to the future: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(40):e5083. PMID: 27749583 https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000005083
12. Гуляев В.А., Журавель С.В., Новруз-беков М.С., Олисов О.Д., Луцык К.Н., Минина М.Г. и др. Увеличит ли аппаратная перфузия печени количество донорских органов, пригодных для трансплантации? Трансплантология. 2018;10(4):308-326. Gulyaev VA, Zhuravel SV, Novruzbekov MS, Olisov OD, Lutsyk KN, Minina MG, et al. Will the machine perfusion of the liver increase the number of donor organs suitable for transplantation? Transplan-tologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2018;10(4):308-326. (In Russ.). https://doi.org/10.23873/2074-0506-2018-10-4-308-326
13. Zhong Z, Lan J, Ye S, Liu Z, Fan L, Zhang Y, et al. Outcome improvement for hypothermic machine perfusion versus cold storage for kidneys from cardiac death donors. Artif Organs. 2017;41(7):647-653. PMID: 28703374 https://doi.org/10.1111/aor.12828
14. Guarrera JV, Henry SD, Samstein B, Odeh-Ramadan R, Kinkhabwala M, Goldstein MJ, et al. Hypothermic machine preservation in human liver transplantation: the first clinical series. Am J Transplant. 2010;10(2):372-381. PMID: 19958323 https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02932.x
15. Schlegel A, Kron P, Dutkowski P. Hypothermic machine perfusion in liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016;21(3):308-314. PMID: 269 18882 https://doi.org/10.109 7/ MOT.0000000000000303
16. van Rijn R, Karimian N, Matton APM, Burlage LC, Westerkamp AC, van den
Berg AP, et al. Dual hypothermic oxygenated machine perfusion in liver transplants donated after circulatory death. Br J Surg. 2017;104(7):907-917. PMID: 2 83 94402 https://doi.org/10.1002/ bjs.10515
17. Carrel A, Lindbergh CA. The culture of whole organs. Science. 1935;81:621-6 2 3. https://doi.org/10.112 6/sci-ence.81.2112.621
18. Schlegel A, Muller X, Kalisvaart M, Muellhaupt B, Perera M, Isaac J, et al. Outcomes of liver transplantations from donation after circulatory death (DCD) treated by hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) before implantation. J Hepatol. 2019;70(1):50-57. PMID: 30342115 https://doi.org/10.1016/j. jhep.2018.10.005
19. Hosgood SA, Saeb-Parsy K, Wilson C, Callaghan C, Collett D, Nicholson ML. Protocol of a randomised controlled, open-label trial of ex vivo normothermic perfusion versus static cold storage in donation after circulatory death renal transplantation. BMJ Open. 2017;7(1):e012237. PMID: 28115329 https://doi.org/10.1136/bmjo-pen-2016-012237
20. van Golen RF, Reiniers MJ, Vrisekoop N, Zuurbier CJ, Olthof PB, van Rheenen J, et al. The mechanisms and physiological relevance of glycocalyx degradation in hepatic ischemia/reper-fusion injury. Antioxid Redox Signal. 2014;21(7):1098-1118. PMID: 24313895 https://doi.org/10.1089/ars.2013.5751
21. Iskender I, Cosgun T, Arni S, Trinkwitz M, Fehlings S, Cesarovic N, et al. Cytokine filtration modulates pulmonary metabolism and edema formation during ex vivo lung perfusion. J Hear Lung Transplant. 2017;S1053-2498(17)31802-31808. PMID: 28587802 https://doi. org/10.1016/j.healun.2017.05.021
22. Reiniers MJ, van Golen RF, van Gulik TM, Heger M. Reactive oxygen and nitrogen species in steatotic hepa-tocytes: a molecular perspective on the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in the fatty liver. Antioxid Redox Signal. 2014;21(7):1119-1142. PMID: 24294945 https://doi.org/10.1089/ ars.2013.5486
23. Tang D, Kang R, Zeh HJ, Lotze MT. High-mobility group box 1, oxidative stress, and disease. Antioxid Redox Signal. 2011;14(7):1315-1335. PMID: 20969478 https://doi.org/10.1089/
HEITIEVU ARTICLES AND LECTURES
ars.2010.3356
24. Dutkowski P, Krug A, Krysiak M, Dünschede F, Seifert JK, Junginger T. Detection of mitochondrial electron chain carrier redox status by transhepatic light intensity during rat liver reperfusion. Cryobiology. 2003;47(2):125-142. PMID: 14580847 https://doi.org/10.1016/j.cryo-biol.2003.08.004
25. Brockmann J, Reddy S, Coussios C, Pigott D, Guirriero D, Hughes D, et al. Normothermic perfusion: a new paradigm for organ preservation. Ann Surg. 2009;250(1):1-6. PMID: 19561463 https:// doi.org/10.1097/SLA.0b013e3181a63c10
26. Schlegel A, Graf R, Clavien PA, Dutkowski P. Hypothermic oxygenated perfusion (HoPe) protects from biliary injury in a rodent model of DCD liver transplantation. J Hepatol. 2013;59(5):984-991. PMID: 23820408 https://doi. org/10.1016/j.jhep.2013.06.022
27. Mergental H, Perera MP, Laing RW, Muiesan P, Isaac JR, Smith A, et al. Transplantation of declined liver allografts following normothermic ex-situ evaluation. Am J Transplant. 2016;16(11):3235-3245. PMID: 27192971 https://doi.org/10.1111/ajt.13875
28. Hoyer DP, Gallinat A, Swoboda S, Wohlschlaeger J, Rauen U, Paul A, et al. Influence of oxygen concentration during hypothermic machine perfusion on porcine kidneys from donation after circulatory death. Transplantation. 2014;98(9):944-950. PMID:
25369373 https://doi.org/10.10 9 7/ TP.0000000000000379
29. Kaushik D, Roychoudhury A. Reactive oxygen species (ROS) and response of antioxidants as ROS-scavengers during environmental stress in plants. Front Environ Sci. 2014;2:53. https://doi. org/10.3389/fenvs.2014.00053
30. Monbaliu D, Vekemans K, De Vos R, Brassil J, Heedfeld V, Qiang L, et al. Hemodynamic, biochemical, and morphological characteristics during preservation of normal porcine livers by hypothermic machine perfusion. Transplant Proc. 2007;39(8):2652-2658. PMID: 179 54200 https://doi.org/10.1016/j. transproceed.2007.08.009
31. Zhang J, Wang X, Vikash V, Ye Q, Wu D, liu Y, et al. ROS and ROS-Media-ted cellular signaling. Oxid Med Cell Lon-gev. 2016;2016:4350965. PMID: 26998193 https://doi.org/10.1155/2016/4350965
32. Dirkes MC, Post IJH, Heger M, van Gulik TM. A novel oxygenated machine perfusion system for preservation of the liver. Artif Organs. 2013;37(8):719-724. PMID: 23614839 https://doi. org/10.1111/aor.12071
33. da Silvacosta Fl, Teixeira RKC, Yamaki VN, Valente Al, Silva AMF, Brito MVH, et al. Remote ischemic conditioning temporarily improves antioxidant defense. J Surg Res. 2015;200(1):105-109. PMID: 26316445 https://doi. org/10.1016/j.jss.2015.07.031
34. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y,
Sursal T, Junger W, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464:104-107. PMID: 20203610 https://doi.org/10.1038/nature08780
35. Hausenloy DJD, Yellon DDM. The therapeutic potential of isch-emic conditioning: an update. Nat Rev. 2011;8(11):619-629. PMID: 21691310 https://doi.org/10.1038/nrcardio.2011.85
36. Hausenloy DJ, Iliodromitis EK, Andreadou I, Papalois A, Gritsopou-los G, Anastasiou-Nana M, et al. Investigating the signal transduction pathways underlying remote ischemic conditioning in the porcine heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2012;26(2):87-93. PMID: 22207395 https://doi.org/10.1007/s10557-011-6364-y
37. Jamieson RW, Zilvetti M, Roy D, Hughes D, Morovat A, Coussios CC, et al. Hepatic steatosis and normo-thermic perfusion-preliminary experiments in a porcine model. Transplantation. 2011;92(3):289-295. PMID: 21681 143 https://doi.org/10.10 9 7/ TP.0b013e318223d817
38. Oniscu GC, Randle LV, Muiesan P, Butler AJ, Currie IS, Perera MTPR, et al. In situ normothermic regional perfusion for controlled donation after circulatory death - the United Kingdom experience. Am J Transplant. 2014;14(12):2846-2854. PMID: 25283987 https://doi. org/10.1111/ajt.12927
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ И ЛЕКЦИИ
REVIEW ARTICLE S AND LECTURES
Информация об авторах
Мурад Сафтарович Новрузбеков д-р мед. наук, заведующий научным отделением трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; заведующий и профессор кафедры трансплантологии и искусственных органов ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-6362-7914, [email protected] 15% - разработка концепции и дизайна исследования, утверждение итогового варианта рукописи
Аслан Галиевич Балкаров канд. мед. наук, заведующий научным отделением трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; доцент кафедры трансплантологии и искусственных органов ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ; заведующий организационно-методическим отделом по трансплантологии ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-1396-7048, [email protected] 15% - разработка концепции и дизайна исследования
Екатерина Юрьевна Аносова врач-клинический ординатор отделения трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-0241-1298, [email protected] 10% - обзор литературы и написание текста
Илья Викторович Дмитриев д-р мед. наук, заведующий отделением трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; доцент кафедры трансплантологии и искусственных органов ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-5731-3310, [email protected] 10% - сбор данных и их анализ
Юрий Андреевич Анисимов канд. мед. наук, врач-хирург отделения трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-3041-7478, [email protected] 10% - сбор данных и их анализ, редакция текста статьи
Никита Сергеевич Журавель канд. мед. наук, врач-хирург отделения трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-0156-2107, [email protected] 10% - анализ информации
Елена Валерьевна Клычникова канд. мед. наук, заведующая научной клинико-биохимической лабораторией экстренных методов исследования ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; доцент кафедры общей патологии медико-биологического факультета ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-3349-0451, [email protected] 10% - написание выводов, редакция текста
Алина Сергеевна Богданова врач клинико-диагностической лаборатории, младший научный сотрудник клини-ко-биохимической лаборатории экстренных методов исследования, ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-6608-8493, [email protected] 10% - анализ информации, оформление статьи
Борис Иванович Яремин доц., канд. мед. наук, врач-хирург отделения трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; доцент кафедры трансплантологии и искусственных органов ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0001-5889-8675, [email protected] 10% - написание выводов, редакция текста статьи
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 4'2023 том 15 ERANSPLANEOLOGIYA 4'2023 vol. 15 The Russian Journal of Transplantation
Murad S. Novruzbekov
Aslan G. Balkarov
Information about the authors
Dr. Sci. (Med.), Head of the Scientific Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Head and Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, https://orcid.org/0000-0002-6362-7914, [email protected] 15%, development of the study concept and design, approval of the final version of the manuscript
Cand. Sci. (Med.), Head of the Scientific Department of Kidney and Pancreas Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Associate Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Head of the Organizational and Methodological Department for Transplantology, Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management, https://orcid.org/0000-0002-1396-7048, [email protected] 15%, development of the study concept and design
Clinical Resident, Physician, Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0002-0241-1298, [email protected] 10%, literature review and text writing
Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Kidney and Pancreas Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Associate Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, https://orcid.org/0000-0002-5731-3310, [email protected] 10%, data collection and analysis
Ekaterina Yu. Anosova
Ilya V. Dmitriev
Cand. Sci. (Med.), Surgeon of the Scientific Department of Kidney and Pancreas Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0002-3041-7478, [email protected] 10%, data collection and analysis, editing the text of the article
Yuriy A. Anisimov
Cand. Sci. (Med.), Surgeon of the Scientific Department of Kidney and Pancreas Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0002-0156-2107, [email protected] 10%, information analysis
Nikita S. Zhuravel
Cand. Sci. (Med.), Head of the Scientific Clinical and Biochemical Laboratory of Emergency Investigation Methods, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Associate Professor at the Department of General Pathology, Faculty of Medicine and Biology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, https://orcid.org/0000-0002-3349-0451, [email protected] 10%, writing conclusions, text editing writing conclusions, text editing
Elena V. Klychnikova
Clinical Diagnostic Laboratory Physician Junior Researcher, Clinical and Biochemical Laboratory of Emergency Investigation Methods, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0002-6608-8493, [email protected] 10%, information analysis, article design
Alina S. Bogdanova
Assoc. Prof., Cand. Sci. (Med.), Surgeon, Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Associate Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, https://orcid.org/0000-0001-5889-8675, [email protected]
10%, writing conclusions, editing the text of the article
Boris I. Yaremin
Статья поступила в редакцию 15.09.2023; одобрена после рецензирования 22.09.2023; принята к публикации 27.09.2023
The article was received on September 15,2023; approved after reviewing September 22,2023; accepted for publication September 27,2023
