CC BY
91
УДК 612.117-616.91
ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ АСТРАХАНСКОЙ РИККЕТСИОЗНОЙ ЛИХОРАДКИ И КОКСИЕЛЛЕЗА
Е.Н. ЛАЗАРЕВА1 В.В. МАЛЕЕВ2 М.М. ХОК3
В данном литературном обзоре изложен современный взгляд на состояние системы гемостаза при астраханской риккет-сиозной лихорадке из группы клещевых пятнистных лихорадок и коксиеллезе. В статье установлена вероятность зависимости основных клинических симптомов от состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что обосновывает более глубокого изучения состояния этой биологической системы и факторов, влияющих на ее разбалансировку.
'Астраханская государственная медицинская академия
ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России по научной и клинической работе, г. Москва
з)Областная инфекционная
клиническая больница
имени А.М. Ничоги, г. Астрахань
Ключевые слова: гемостаз, астраханская риккетсиозная лихорадка, коксиеллез, геморрагичекая сыпь, кровотечения, пере-кисного окисление.
e-mail: elniklazareva@yandex.ru
Ландшафтно-географические и климатические условия Волго-Каспийской поймы создали условия для формирования природных очагов на территории Астраханской области некоторых риккетсиозов, таких как астраханская риккетсиозная лихорадка (АРЛ) из группы клещевых пятнистых лихорадок и коксиеллез. Ряд исследователей, изучая клинические аспекты этих заболеваний, обращали внимание на изменения в системе гемостаза, рассматривая их как причинно-следственные механизмы риккетсиозной интоксикации, но при этом считали определяющими в течение и исходах болезней [1].
Первые случаи лихорадочного заболевания неясной этиологии, которые расценивались как вирусные экзантемы, псевдотуберкулез, регистрировались на территории Астраханской области с начала 70-х годов прошлого столетия. И только в 1990 г. В.А.Макаровой и А.В. Степановым из крови больных были выделены новый патовар Rickettsia conorii, что позволило данную нозологию выделить как астраханский тип в классификации риккетсиозов из группы КПЛ [ 2]
Для АРЛ характерно внезапное острое начало с подъема температуры, появлением головной боли, слабости, миалгии преимущественно в икроножных мышцах, а также инъециро-ванности сосудов склер и коньюнктивы. Основным патогномоничным клиническим симптомом этого заболевания является розеолезно-папулезная сыпь, которая может трансформироваться в петехиальную [2]. Элементы сыпи, как правило, распространяются центростремительно по всей поверхности тела, захватывая ладони и стопы, и, сгущаясь в проекции скелетной мускулатуры, при этом они не вызывают субъективных ощущений или зуда. Геморрагические элементы преимущественно концентрируются на нижних конечностях и ягодицах.
Результаты исследования ее элементов свидетельствовали о поражении кровеносных сосудов капиллярного типа, как артериальных, так и венозных сегментов сплетений в виде набухания эндотелия, а при геморрагическом варианте - его некроз и десквамацию [3]. Показатели допплерограммы, полученные Л.Н. Никулиной (2009) при обследовании периферического кровотока в коже больных АРЛ указывали на повышение вязкости крови при элементах сыпи розеолезного вида, а при геморрагических - снижение резерва капиллярного кровотока [4].
Как описывают многие клиницисты, в период разгара на фоне множественных высыпаний самочувствие больных ухудшалось, нарастала слабость, усиливалась головная боль и боли в икроножных мышцах, приводящие к изменению походки по типу «обезьяньей». В ряде случаев также регистрировали артралгию, преимущественно запястий и голеностопных суставов. При этом они были безболезненными при пальпации, и не деформированными [2]. Характер этих симптомов дает основание предполагать о том, что возникновение болевого синдрома связано с нарушениями в системе гемостаза.
Среди риккетсиозов обособленно выделяют коксиеллез (синонимы: лихорадку Ку, Ку-риккетсиоз, австралийский риккетсиоз Ку, легочный тиф, пневмориккетсиоз). На экспериментальной модели этого риккетсиоза был доказан тропизм возбудителя (Coxiella burnetii) к клеткам соединительной ткани и ретикулоэндотелиальной системы, а так же возможность его раз-
множения в гистиоцитах сосудистых сплетений и адвентициальных клетках вен [1]. Особое внимание заслуживают сообщения о длительной циркуляции возбудителя в организме человека, в результате чего развиваются тромбофлебиты, аневризма аорты, миокардиты, эндокардиты, генез которых связан непосредственно с системой гемостаза [1, 5].
И для первичного, и для обострения хронического течения коксиеллеза характерно: острое начало с внезапного потрясающего озноба, повышение температуры тела до фебриль-ных цифр, выраженная слабость, сильная головная боль, миалгия, артралгия. Многие клиницисты происхождение этих симптомов связывали с риккетсиозной интоксикацией, однако такие, как резкая боль в глазницах и глазных яблоках, болезненность при движении глазами, ре-тробульбарные боли, характерные для повышенного внутриглазного давления сосудистого ге-неза, были отнесены к специфичным для коксиеллеза. Выводы некоторых исследователей на отсутствие зависимости интенсивности слабости, головной боли, головокружения от подъема температуры тела, а так же сохранение их в периоде реконвалесценции, позволяют предположить вероятность их возникновения от нарушений в системе гемостаза [1]. G.J. Limonard et al. (2010) при вспышке коксиеллеза в Нидерландах для оценки качества жизни у переболевших учитывали наличие синдрома усталости, при этом они отмечали, что он являлся одним из ведущих и постоянным как в острый период, так и на протяжении одного наблюдений [6]. Другие исследовательские группы, используя различные анкеты, сообщили о более высокой частоте его регистрации [7]. Длительное сохранение синдрома усталости еще раз убеждает в том, что при коксиеллезе имеют место быть патологическим изменениям в гемостазе.
Данная гипотеза была отражена в результатах экспериментальных работ ряда иссл е-дователей, которые регистрировали полнокровие внутренних органов животных, повышенную проницаемость капилляров, участки кровоизлияний в грануляционной ткани богатой сосудами, набухание эндотелия. В тканях головного мозга выявлялся перицеллюлярный отек и стаз в капиллярах мозга и развитие специфических васкулитов без формирования типичных сыпнотифозных узелков, что являлось признаками геморрагического менинго-энцефалита, а в легких - панбронхит с наклонностью к облитерации, катаральной очаговой и сливной бронхопневмонии [1]. Таким образом, данные, полученные в экспериментальных условиях указывают на наличие причинно-следственной связи морфогистологических изменений тканей от состояния системы гемостаза в патогенезе коксиеллеза.
Из-за малочисленности регистрации, полиморфизма, неопределенности сроков появления и длительности экзантема как патогномоничный симптом коксиеллеза не приобрела своего диагностического значения [7, 8]. Однако результаты современных исследований микроге-модинамических процессов при данном риккетсиозе выявили патологические изменения в сосудах микроциркуляции [1, 9]. Так Сатрединов Р.А.(2007) было отмечено, что при коксиеллезе на фоне нарушения гемодинамики спастического и застойного характера развивались дегенеративные изменения в сосудистой стенке по типу продуктивного васкулита, в результате чего снижались резервы капиллярного кровообращения с формированием микроангиопатий в период реконвалесценции [10]. Выделение генома C. burnetii из биоптатов кожи рядом исследователей, так же подтвердили факт локализации возбудителя в сосудах микроциркуляторного русла и тем самым свидетельствовали о вероятности присутствия экзантем как симптома коксиел-леза [11].
Мнение о возникновении структурных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы разноречивы. Клинико-лабораторные наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что самым серьезным и самым частым осложнением коксиеллеза является эндокардит. Для него характерно затяжное течение на протяжении нескольких лет с развитием сердечнососудистой недостаточности, особенно на фоне незначительных изменений клапанного аппарата, что выступает фактором риска для формирования риккетсиозного эндокардита в виде фиброза и кальциноза клапанов сердца [12]. Ряд авторов, анализируя структуру осложнений у переболевших коксиеллезом во Франции, выявили, что до 75% приходились на эндокардиты и 10% на аневризму аорты и дефекты сосудистого протезирования [7], тогда как в Нидерландах за период с 2007 по 2010 гг. было отмечено равномерное распределение частоты развития эндокардитов и сосудистых осложнений [13]. В Индии доля эндокардитов коксиеллезного генеза среди ревматических поражений миокарда составляла 14%,а в Израиле на 1 миллиона человек приходится 0,75 случаев в год. За последние 10 лет во всем мире смертность от эндокардитов именно этой этиологии достигала 19% [14].
До настоящего времени механизмы, повреждающие эндотелий при взаимодействии с риккетсиями остаются не вполне понятными, поэтому существуют несколько версий развития инфекционного процесса при риккетсиозах. Некоторые исследователи расценивают повреждения эндотелия с последующей его дисфункцией как ответ острой фазы цитокиновой сети и свертывающей системы с сокращением циркулирующих периферических Т-лимфоцитов (CD4+), а также периваскулярной инфильтрацией В-лимфоцитов и макрофагов[15].
Ряд исследователей считают, что взаимосвязь этих внутриклеточных организмов с эндотелием происходит с помощью индуцированного фагоцитоза вследствие адгезии их к поверхности метаболически-активных клеток и внутриклеточного поглощения клетками хозяина. На мембране и в цитоплазме R. rickettsii и R. сопогл были выделены субъединицы Ки70 основной ядерной ДНК-зависимой протеинкиназы, как рецептора, участвующего в риккетсиозной ин-тернализации; белки адгезии ОтрА, SCAl, и SCA2, а также гены RCl28l и RCl282, кодирующие риккетсиозную адгезию R. т^гл [16 ,17]. При адгезии риккетсии происходит экспрессия поверхности белка SCA2, который индуцирует полимеризацию актина хозяина, в результате происходит проталкивание возбудителя через клеточную мембрану в соседнюю эндотелиальную клетку через ее инвагинацию. Таким же путем происходит и выход риккетсий из клетки. Данные механизмы определяют прохождение риккетсий по поверхности микроциркуляторных сосудов, не подвергаясь влиянию внеклеточной среды. Также было отмечено, что антитела к белкам ОтрА, SCAl, и SCA2 предотвращают повторное заражение риккетсиями, но не играют ключевой роли в иммунной защите против инфекции [18].
По мнению отдельных риккетсиологов в повреждении мембран эндотелия не последнюю роль могут играть продукты процессов перекисного окисления. С помощью электронной микроскопии было выявлено масштабное участие активных форм кислорода (АФК) как повреждающего фактора при инфекционном процессе риккетсиозной этиологии. Процесс накопления супероксид-анион (О2-), перекиси водорода (Н2О2) и гидроксильных радикалов (ОН-) является одним из механизмов защиты клеток хозяина, однако при их участии возникает повреждение мембраны, что способствует облегчению проникновения риккетсий в клетку. В пробирке и в естественных условиях эксперимента индукция окислительного стресса сопровождается изменением уровня антиоксидантных ферментов, которые, в свою очередь, вызывают нейтрализацию перекисей и, тем самым, уменьшают отрицательный эффект. Было выявлено снижение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD) и каталазы, а также количество восстановленного глутатиона и изменение в экспрессии мРНК, что способствовало развитию тяжелого течения и неблагоприятного исхода риккетсиозов [19]. Было также выявлено, что риккетсии индуцируют экспрессию hemeoxygenase-l (HO-l), которая контролирует активность циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), отвечающей за генерацию ряда вазоактивных веществ, усиливающих сосудистую проницае-мость[2о]. Подобный эффект под влиянием риккетсий из группы КПЛ G.Valbuena со автор. (2005) был обнаружен и у таких провоспалительных цитокинов как ФНО-а и ИФН-у. Несмотря на то, что с точки зрения патогенеза инфекционного процесса данную реакцию можно расценить как защитную и направленную против инфицированной клетки-хозяина, однако пато-морфологические изменения способствуют ослаблению барьерных свойств эндотелия [21].
В настоящее время наряду с цитокиновым и хемокиновым контролем документально было подтверждено токсическое влияние оксида азота (N0) для внеклеточных форм риккетсий [22]. Известно, что индуцибельная изоформа N0, которая экспрессируется цитокинами ^-10, ^-8, TNFа, IFNY, содержится не только в эндотелии, нейтрофилах и гепатоцитах, но и в тромбоцитах. При этом уровень продукции этого вещества кровяными пластинками существенно превышает уровень генерации в лейкоцитах и эндотелии, в результате чего тромбоциты во время выброса активных веществ могут проявлять антириккетсиозный эффект. Известно, что тромбоциты обуславливают ангиопротективное действие на эндотелий сосудистой стенки, в связи, с чем их роль в патогенезе риккетсиозов может быть решающей, а функциональное состояние может определять тяжесть течения и исход заболевания.
Многие исследователи в период разгара заболевания указывали на тромбоцитопению, характерную для всех риккетсиозов [23, 24]. На основании результатов патологоанатомических исследований, свидетельствующих о формировании васкулитов без развития микротромбозов, ряд исследователей изменения в системе гемостаза при риккетсиозной инфекции не расценивали как проявление ДВС-синдрома, несмотря на регистрацию индукции экспрессии тканевого фактора, секрецию фактора, подавляющего выработку активатора плазминогена, продукцию фактора активации тромбоцитов, тромбомодулина, и высвобождения фактора фон Виллебран-да [23]. Помимо этого, в ходе многочисленных исследований, было установлено, что возбудитель коксиеллеза может находиться длительное время, как в ретикулоэндотелиальной ткани, так и в костном мозге и селезенке [5]. Эти факты позволяет рассматривать новые патогенетические аспекты риккетсиозов, связанные с клеточными структурами системы гемостаза.
Таким образом, результаты многочисленных исследований в изучении патогенетических аспектов при АРЛ и коксиеллезе указывают на ведущую роль клеточных структур в дисбалансе гемостаза. Это предполагает к более детальному исследованию их функциональной активности и определению факторов, влияющих на их деятельность.
Литература
1. Лобан К. М. Риккетсиозы человека (руководство для врачей) / К. М. Лобан, Ю. В. Лобзин, Е. П. Лукин //. М.-Спб., 2002. - 475 с.
2. Малеев В.В.Клинико-эпидемиологические особенности Средиземноморской лихорадки в Астраханской области / В.В. Малеев, А.В. Степанов, И.В.Тарасевич, и соавт. // Терапевтический архив. — 1991. — №11. — С. 6 —10.
3. Рассказов Н.И. Патоморфологическая характеристика кожной сыпи при "астраханской лихорадке" / Н.И. Рассказов., С.А. Алтухов., Х.М. Галимзянов // Сб. науч. тр. Вопросы риккетсиологии и вирусологии.- Астрахань-Москва, 1996.- С. 30-32.
4. Никулина Л.Н. Лазерная доплеровская флоуметрия в оценке периферической микроциркуляции у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой / Л.Н.Никулина, Х.М. Галимзянов, Н.И. Рассказов и соавт. //Инфекционные болезни. —2009.—Т.7, №3 -С. 76-79.
5. Manuel, L. Thrombophlebitis and Acute Q Fever/ L.Manuel, F.Guerrero, P. Rivas, et al. //..Emerg Infect Dis. —2004— Vol. 3— Р. 546-547.
6. Limonard, G. J. M., One-year follow-up of patients of the ongoing Dutch Q fever outbreak: clinical, serological and echocardiography findings /G. J. M. Limonard, M. H. Nabuurs-Franssen, G.Weers et al.// Infection. —2010— Vol.12—Р. 471-477.
7. Raoult, D. Q fever 1985-1998. Clinical and epidemiologic features of 1,383 infections. / D. Raoult, H. Tissot-Dupont, C. Foucault et al, //Medicine. — 2000—Vol.2. — P. 109-123.
8. Малеев В.В. Особенности клинического течения коксиеллеза в Астраханской области /В.В. Малеев, В.В. Василькова, Х.М. Галимзянов и соавт.// Инфекционные болезни — 2004 — № 1. — С. 52—53
9. Rafailidis, P.I. Q fever endocarditis masquerading as Mixed cryoglobulinemia type II. A case report and review of the literature/ P.I. Rafailidis, S.P.Dourakis, C. A.Fourlas //BMC Infect Dis. — 2006 — Vol. 6 — С. 32
10. Садретдинов, Р.А., Галимзянов Х.М. Гемодинамические типы микроциркуляции у больных инфекционными васкулитами / Р.А. Садретдинов, Х.М. Галимзянов // Фундаментальные исследования — №7— 2010. - С.63-66.
11. Richters, C.D., Immunology of skin transplantation. / C.D. Richters, M.J. Hoekstra, J.S. du Pont, et al.// Clin Dermatol. —2005;23:338-342.
12. Angelakis, E. Emergence of Q fever/ E. Angelakis, D. Raoult //Iran J Public Health. — 2011— Vol. 3 — P. 1-18.
13. Dekker L.M.K.S. Identification of Risk Factors for Chronic Q Fever, the Netherlands/ L.M.K.S. Dekker, J.C.J.P. Hagenaars, P. J. Lestrade, et al. // Infect Dis. —2012 — Vol. 4 — Р 563-570.
14. Amitai, Z. A large Q fever outbreak in an urban school in central Israel / Z. Amitai, M. Bromberg, M. Bernstein, et al. // Clin Infect Dis. —2010 — Vol.11 — Р. 1433-38.
15. Kishimoto, T. IL-6: from laboratory to bedside. / T. Kishimoto // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. —2005— Vol.3 — Р.177-185.
16. Riley S.P. The Rickettsia conorii autotransporter protein sca1 promotes adherence to nonphagocytic mammalian cells./ S.P. Riley, K.C. Goh, T.M. Hermanas, et al. //Infection and Immunity. — 2010—Vol. 5 — Р. 1895-1904.
17. Kleba B Disruption of the Rickettsia rickettsii Sca2 autotransporter inhibits actin-based motility. / Kleba B, Clark TR Lutter EI, et all.// Infection and Immunity. — 2010—Vol 5. — Р. 2240-2247.
18. Haglund, C.M. Rickettsia Sca2 is a bacterial formin-like mediator of actin-based motility. / Haglund CM, Choe J, Skau CT, et al. // Nature Cell Biology. —2010—Vol. 11—Р.1057-1063.
19. Rydkina, E. Selective modulation of antioxidant enzyme activities in host tissues during Rickettsia conorii infection./ E. Rydkina, S.K. Sahni, L.A. Santucci, et. all. // Microbial Pathogenesis. — 2004—Vol. 6 — Р. 293-301.
20. Rydkina, E. Rickettsia rickettsii infection of cultured human endothelial cells induces heme oxygenase 1 expression. / E. Rydkina, A. Sahni, D.J. Silverman et all. // Infection and Immunity. — 2002.— Vol 8—Р.4045-4052.
21. Valbuena, G. Changes in the adherens junctions of human endothelial cells infected with spotted fever group rickettsiae. / G. Valbuena, D.H.Walker // Virchows Archiv. —2005— Vol 4—Р.379-382.
22. Weinert LA, Werren JH, Aebi A, Stone GN, Jiggins FM. Evolution and diversity of Rickettsia bacteria. BMC Biology. — 2009— Vol 7—Р. 61-65.
23. Sahni, S.K. Endothelial cell infection and hemostasis / S.K. Sahni // Thrombosis Research. - 2007. - Vol. 119. - № 5. - P.531-549.
24. Jenkins, I. The Devil Is in the Details/ I.Jenkins, J.Vinetz J // Hosp Med. — 2009—Vol 6. — Р. 382-386.
HEMOSTATIC DISORDER VALUE IN PATHOGENESIS OF THE ASTRAKHAN
RICKETTSIAL FEVER AND Q FEVER
E.N. LAZAREVA1 V.V. MALEEV2 M.M. KHOK3
1)NIIKIP Medical University AGMA Health Ministry of Russia, Astrakhan
2)Central Research Institute of Epidemiology FBUN Russian Scientific and Clinical Affairs , Moscow
3)Clinical Infectious Diseases Clinical pharmacologist Regional Hospital A.M. Nichogi Astrakhan
This given literature review describes the modern view of the hemostatic system condition at the Astrakhan rickettsial fever of the spotted fever group and Q fever. The given article determines the probability of the main clinical symptoms depending on the condition of the vascular-platelet hemostasis, which proves deeper study of the condition of the biological system and factors influencing its imbal-
Key words: hemostasis, Astrakhan rickettsial fever, Q fever, hemorrhagic rash, bleeding, peroxidation.
ance.
e-mail: elniklazareva@yandex.ru
