CC BY
22УДК 616. 21-002-056. 3-08:615. 37
ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЙКОТРИЕНОВ И АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ
М. А. Жарких, С. В. Яблонский, М. А. Мокроносова
THE ROLE OF LEUKOTRIENES AND ANTILEUKOTRIENES MEDICATIONS IN ALLERGIC RHINITIS
M. A. Zharkikh, S. V. Yablonskiy, M. A. Mokronosova
ФГУ «Научно-клинический центр оториноларингологии» Росздрава, г. Москва (Директор - проф. Н. А. Дайхес)
Аллергический ринит (АР) - заболевание слизистой оболочки носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, вызываемое сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам. Выделяют две фазы системной аллергической реакции, обусловленной взаимодействием различных клеток и биохимических медиаторов: раннюю (острую) и позднюю (хроническую). Ведущими медиаторами аллергического воспаления поздней фазы являются лейкотриены. Лейкотриены представляют собой группу производных 5-липоксигеназного механизма метаболизма арахидо-новой кислоты. Антагонисты CysLTI включают в себя монтелукаст, зафирлукаст и пранлу-каст. В последние годы активно изучают возможность использования антилейкотриеновых препаратов в качестве монотерапии аллергического ринита. Доказательность эффективности препарата Монтелукст представлена в более чем 25рандомизированных исследованиях.
Ключевые слова: аллергический ринит, лейкотриены, антилейкотриеновые препараты, монтелукаст.
Библиография: 64 источника.
Allergic rhinitis is an allergic inflammation of the nasal mucosa due to sensitization to some inhalation allergens. There are two phases of a systemic allergic reaction depending on interaction of different cell types a biochemical mediators - the early (acute) and the late (chronic). Leukotrienes are primary mediators of the late phase of allergic inflammation. The leukotrienes are a group of derivates of arachidonic acid metabolism. Antagonists of CysLTI include montelukast, zafirlukast and pranlukast. Recently there were some studies regarding using of antileukotriene drugs for monotherapy of allergic rhinitis. Evidence of efficacy of Montelukast is provided in more than 25 randomized researches.
Key words: allergic rhinitis, leukotrienes, antileukotriene drugs, montelukast.
Bibliography: 64 sources.
Аллергический ринит (АР) - заболевание слизистой оболочки носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, вызываемое сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам.
В патогенезе АР лежит IgE-опосредованная реакция на аллергены окружающей среды. [1, 5, 47]. Особая роль принадлежит локальному воспалению слизистой оболочки полости носа, характеризующемуся инфильтрацией эозинофилов, индукцией провоспалительных цитоки-нов, хемокинов и экспрессии молекул межклеточной адгезии на эндотелии кровеносных сосудов в области воспаления. Клинические проявления АР зависят от многочисленных медиаторов, которые высвобождаются из тучных клеток и лейкоцитов: гистамина, простагландинов (PG), лейкотриенов (LT) и продуктов распада нуклеиновых кислот [6, 14, 19].
Выделяют две фазы системной аллергической реакции, обусловленной взаимодействием различных клеток и биохимических медиаторов: раннюю (острую) и позднюю (хроническую) [1, 19].
Ранняя (острая) фаза аллергического ответа
Схема иммунологических взаимодействий при ранней фазе АР представлена на рисунке 1.
Аллерген взаимодействует со специфическими IgE-антителами на поверхности тучных клеток, расположенных между эпителиоцитами и субэпителиально в складках слизистой оболочки полости носа. Острая фаза аллергического ответа, характеризующаяся слизистыми выделениями из носа, зудом в носу и глазах, пароксизмальным чиханием, вызывается, главным образом, гистамином [3, 6, 43].
Рис. 1. Аллергический каскад, ранняя (острая) фаза ответа по Fireman R., 1996).
Примечание: ЦНС - центральная нервная система; IgE - иммуноглобулин Е;
LT - лейкотриены; PG - простагландины.
Эффекты гистамина опосредуются через специфические рецепторы гистамина трех типов. Гистамин и другие медиаторы ранней фазы аллергического ответа играют роль в генезе как острого, так и хронического аллергического воспаления, поскольку они продуцируются постоянно даже в невысоких концентрациях и в фазе ремиссии [26, 43].
Поздняя (хроническая) фаза аллергического ответа
Поздняя фаза аллергического ответа начинается спустя 2-8 часов после контакта аллергена со слизистой оболочкой полости носа (рис. 2).
Рис. 2. Аллергический каскад, ранняя (острая) и поздняя (хроническая) фазы ответа по Fireman R., 1996). Примечание: ЦНС - центральная нервная система; IL - интерлейкины; IgE - иммуноглобулин Е; LT - лейкотриены; PG - простагландины; ECP - эозинофильный катионный протеин; ICAM1 - молекуламежклеточной адгезии-1; RANTES - хемокины, выделяемые нормальными (не иммунными) Т-клетками при активации.
Развитие поздней фазы аллергического воспаления приводит к формированию «порочного круга» [25]. Ключевую роль на этом этапе играют цитокины, продуцируемые преимущественно ТЬ2-лимфоцитами (^-4, ^-13, ^-5); хемокины (эотаксин); хемотоксины, выделяемые нормаль-
^54 3^
Научные статьи
ными (неиммунными) Т-клетками при активации (RANTES); молекула межклеточной адгезии - 1 (1САМ-1); медиаторы ранней фазы (гистамин, триптаза); медиаторы поздней фазы (PGD2, ЦГС4) и активированные эозинофилы, базофилы, Т-лимфоциты, макрофаги [8, 33, 47, 64].
В патогенезе поздней фазы аллергического воспаления эозинофилам отводят ведущую роль. Белки эозинофильных гранул представляют собой токсины. Их токсический эффект при АР проявляется повреждением респираторного реснитчатого эпителия и высвобождением медиаторов воспаления [3, 27].
Ведущими медиаторами аллергического воспаления поздней фазы являются лейкотрие-ны. Лейкотриены были открыты в 1979 г. Р. Borgeat и В. Зашие^оп [10]. Ранее цистенил лей-котриены С4, D4, и Е4 назывались «медленно реагирующей анафилактической субстанцией» [18]. Лейкотриены представляют собой группу производных 5-липоксигеназного механизма метаболизма арахидоновой кислоты (рис. 3).
Рис. 3. Механизм метаболизма арахидоновой кислоты.
Примечание: ТБ - тромбоксан; ЛТ - лейкотриен; ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГ - простагландин.
Лейкотриены - это производные полиеновых кислот, содержащие в молекуле три сопряженные двойные связи, а также (наряду с другими заместителями) гидроксигруппу в положении 5 или эпоксигруппу в положении 5, 6. В зависимости от их химической структуры и биологической активности, лейкотриены могут быть подразделены на два класса (рис. 4):
а) цистенил - лейкотриены, а именно лейкотриен C4, лейкотриен D4 и лейкотриен Е4,
содержащие различные аминокислотные остатки, и
б) лейкотриен В4 - содержащий дигидроксикислоту.
Синтез лейкотриенов из субстратов арахидоновой кислоты инициируется 5-липоксигеназой во взаимодействии с 5-липоксигеназо-активирующим протеином (FLAP) [45]. Хотя FLAP не обладает энзиматической активностью, он усиливает способность 5-липоксигеназы взаимодействовать с его субстратами. Лейкотриен А4 (LTA4) нестойкий, путем реакции с ЦГА4-гидролазой превращается в лейкотриен В4 (LTB4), либо он может конъюгироваться с редуцированным глютатионом с помощью LTC4-синтетазы, переходя в форму LTC4. LTB4 и LTC4 выводятся из клетки специфическими транспортными протеинами; экстрацеллюлярный LTC4 трансформируется в лейкотриен D4 (LTD4), который превращается в лейкотриен Е4 (LTE4) путем последовательного гидролиза аминокислот. Способность продуцировать высокие концентрации лейкотриенов из производных арахидоновой кислоты присуща, главным образом, лейкоцитам. Уровень LTB4 и цистеинил-лейкотриенов, которые продуцируют различные типы лейкоцитов, зависят от дистальных энзимов ЦГА4-гидролазы и иГС4-синтетазы [45, 46].
Рис. 4. Химическая формула лейкотриенов.
Хотя нелейкоцитарные клетки обычно не обладают достаточным количеством 5-липокси-геназы и FLAP для синтеза значительных количеств лейкотриенов из производных арахидо-новой кислоты, такие клетки, обладающие дистальными иГА4-метаболизирующими энзимами, могут поглощать произведенный лейкоцитами LTA4 и метаболизировать его в биоактивные лейкотриены. Такой процесс называется «трансцеллюлярный биосинтез» [49]. Взаимодействие между нейтрофилами и эндотелиальными клетками является примером такого феномена: ней-трофил (клетка-донор), содержащий 5-липоксигеназу, предоставляет LTA4 эндотелиальной клетке (принимающая клетка), у которой нет собственной 5-липоксигеназы, но она располагает ШС4-синтетазой, и, таким образом, может метаболизировать полученный LTA4 в LTC4.
Механизм действия лейкотриенов осуществляется через связывание со специфическими рецепторами класса родопсина, которые расположены на внешней плазматической мембране структуральных и воспалительных клеток. [28, 58]. После связывания с лейкотриенами, эти рецепторы взаимодействуют с белками G в цитоплазме, тем самым, вызывая повышение уровня внутриклеточного кальция и снижения внутриклеточной циклической АМР.
Биологическая активность лейкотриенов чрезвычайно разнообразна. Например, активация цистеинил лейкотриенового рецептора типа 1 CysLTl вызывает длительную бронхоконстрик-цию, выделение слизи и отек дыхательных путей [11]. Эксперименты на мышах, с отсутствием рецепторов CysLT2 [59], или, наоборот, с чрезмерной экспрессией CysLT2 в легких [17], показали, что рецептор CysLT2 не влияет на бронхоконстрикцию непосредственно, а скорее, принимает участие в воспалении, сосудистой проницаемости и тканевом фиброзе. Также не существует известных специфических антагонистов рецептора CysLT2. Некоторые описанные эффекты цистеинил лейкотриенов не могут быть объяснены действием ни CysLT1, ни CysLT2, что говорит о возможности существования CysLT1-CysLT2 гетеродимеров, или неизвестных рецепторов [16].
На экспрессию рецептора CysLT1 на транскрипциональном уровне могут влиять цитоки-ны клеток хелперов Th2 [15]. Этот эффект, возможно, объясняет факт чрезмерной экспрессии CysLT1 у пациентов с астмой или хроническим риносинуситом, чувствительных к аспирину, и то, почему количество экспрессированных рецепторов возвращается к норме после проведения десенсибилизации к аспирину [30].
Кроме влияния цистеинил лейкотриенов на дыхательные пути, они также, совместно с LTB4, оказывают и другие биологические эффекты. Лейкотриены стимулируют тканевую диффузию и функционирование практически всех подгрупп лейкоцитов [29, 31, 32]. Также, они участвуют в провокации воспаления, регулируемого клетками Th2 [9, 55, 62].
Лейкотриены играют важную роль в патогенезе многих заболеваний, особенно аллергических. Их находят в большом количестве в крови, моче, мокроте, слизистых оболочках у больных с
■^56 Э,
Научные статьи
особенно тяжелыми формами бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, а также при ревматическом артрите, псориазе, неспецифическом язвенном колите [4].
Особенностью высвобождения лейкотриенов из клеток в отличие от многих других биологически активных веществ является их немедленный выброс в окружающую среду (без депонирования в секреторных гранулах). Общий биологический эффект лейкотриенов - непосредственное участие в сложных биохимических реакциях аллергической и воспалительной альтерации [4, 19] (табл. 1).
Таблица 1
Действие лейкотриенов
Действие Лейкотриены № ссылки
Сокращение гладких мышц, бронхоспазм лейкотриены C4, D4, E4 12,16
Расширение сосудов и повышение их проницаемости лейкотриены C4, D4, E4 4,17
Повышение секреции слизи Лейкотриены C4, D4, E4 20,45
Повышение реактивности бронхов Лейкотриен E4 12,45
Хемотаксис и адгезия лейкоцитов лейкотриен B4 14
Подавление секреторной и пролиферативной активности лимфоцитов лейкотриен B4 46
Вместе со многими другими медиаторами воспаления лейкотриены способствуют инфильтрации лейкоцитов, увеличивают проницаемость стенок микроциркуляторных сосудов, влияют на повышение диапедеза прилипших лейкоцитов, способствуя генерации очага воспаления. Клетки эндотелия не продуцируют конечных продуктов 5-липоксигеназного цикла из эндогенной АК, однако эндотелиальные клетки продуцируют ЛТС4 из ЛТА4; последний генерируется клетками типа полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) [46]. Кроме того ЛТС4 могут продуцировать скопления эозинофилов, базофилов, моноцитов и тканевые тучные клетки [56]. Второй наиболее значимый эффект лейкотриенов - сокращение гладких мышц бронхов и других органов [12].
Среди многих биологических точек приложения действия ЛТВ4 наиболее важный - его способность к непрямой (хемокинез) и прямой (хемотаксис) стимуляции ПМЯЛ, особенно нейтрофилов, при активации которых высвобождаются лизосомальные энзимы и продуцируют оксиданты (суперпероксидазу) [46, 56]. Появляется способность нейтрофильной инфильтрации в очаге воспаления путем прилипания к сосудистой стенке, что в свою очередь ведет к отеку и гиперальгезии (боль в месте поражения) [45]. Имеет значение и взаимодействие ЛТВ4 с другими иммунокомплексными клетками. Например, ЛТВ4 стимулирует распространение клонов как Т-хелперов (CD4+), так и Т-супрессоров (CD8+), регулируя механизм выработки у-ин-терферона [4]. Есть данные о стимуляции ЛТВ4 продукции провоспалительных интерлейкинов IL-1, IL-2 [46]. Известно, что ЛТВ4 способствует также повышению секреции слизи в бронхах.
Действие группы цистеиниловых лейкотриенов (ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4) изучали подробно в экспериментах in vitro на легких. Установлено, что они в зависимости от разных факторов, оказывают действие, превышающее действие гистамина на бронхи в 200-950 раз, заключающееся в мощном бронхоспазме и усилении секреции слизи [12]. Показано, что внутривенные коронарные инъекции ведут к спазму коронарных сосудов, уменьшают сокращаемость левого желудочка. Воздействие же на сердце и магистральные сосуды приводит к анафилактическому или токсическому шоку. Изучен эффект цистеиниловых лейкотриенов - стимуляция фактора агрегации тромбоцитов, запускающего в ход целый каскад иммунологических и воспалительных реакций. Доказано, что лейкотриены и факторы агрегации тромбоцитов работают синергически, стимулируя выброс энзимов из ПМЯЛ [46].
Антилейкотриеновые препараты
Антагонисты CysLT1 (рис. 5) включают в себя монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст (последний доступен только в Японии).
Таблица 2
Испытания антилейкотриеновых препаратов у больных аллергическим ринитом
Автор, год № ссы лки Число пациентов Особенности испытания Эффект
l.Watanasomsiri A, Poachanukoon O., 2008 63 115 детей в возрасте от 6 до 15 лет Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование, включающее ежедневный прием монтелукаста в комбинации с лоратодином и лоратодина в течении 2-х недель при АР Не было существенных различий в 2-х группах по шкале PDTS. Изменения были по шкале определения ночной заложенности носа (PNTS), они были выше в 1-ой группе, но не было статистических различий. Была небольшая процентная разница существенна большая в группе монтелукаста и лоратадина чем только лоратадина в уменьшении объема нижних носовых раковин.
2.Philip G, Williams-Herman D, Patel P, Weinstein SF, Alon A, Gilles L, Tozzi CA, Dass SB, Reiss TF.,2007 24 Пациенты от 15 до 85 лет. 630 - принимающие монтелукаст 613 - плацебо 122 - Цетеризин (контрольная группа) Двойное слепое рандомизированное исследование. Препараты принимались в течение 6-ти недель В течение 4-х недель монтелукаст продемонстрировал численное улучшение по шкале дневных назальных симптомов (DNSS - Daytime Nasal Symptoms Score), включающую заложенность носа, ринорею, чихание и зуд.
3. Ciebiada M, Giska-Ciebiada M, DuBuske LM, Giski P 2006 38 Пациенты были разделены на две группы: 20 получали монтелукаст 10 мг, дезлоратадин 5 мг или оба или плацебо и 20 монтелукаст, левоцетеризин 5 мг или оба или плацебо. Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование 3. A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study was performed Значительное улучшение назальных симптомов происходит после комбинированной терапии. Снижение уровня эозинофильного катионного белка более значительно после использования комбинации монтелукаста и антигистаминных препаратов, чем при их применении в отдельности.
4. Patel P, Philip G, Yang W, Call R, Horak F, LaForce C, Gilles L, Garrett GC, Dass SB, Knorr BA, Reiss TF., 2005 51 1002 - прием монтелукаста 990- -плацебо Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование Монтелукаст показал статистически значимое улучшение симптомов персистирующего АР при приеме его в течение 6 недель Лечение монтелукастом облегчало течение риноконъюктивальных симптомов и повышало качество жизни пациентов по сравнению с группой плацебо
5. Weinstein SF, Philip G, Hampel FC Jr, Malice MP, Swern AS, Dass SB, Reiss TF., 2005 44 Двойное плацебо контролируемое трехфазное клиническое исследование Пациенты с сезонным аллергическим ринитом при приеме мотелукаста имеют положительный эффект на дневные и ночные симптомы на второй день терапии.
6. Chervinsky P, Philip G, Malice MP, Bardelas J, Nayak A, Marchal JL, van Adelsberg J, Bousquet J, Tozzi CA, Reiss TF., 2004 37 929 - пациентов, принимающих монтелукаст 933 - плацебо 1 раз в день в течение 2 недель Мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование Монтелукаст существенно улучшает шкалу дневных назальных симптомов, индивидуальную шкалу заложенности, ринорей, чихания и зуда по сравнению с плацебо Эффект препарата выше у пациентов, подвергающихся действию высоких уровней пыльцы
7. van Adelsberg J, Philip G, Pedinoff AJ, Meltzer EO, Ratner PH, Menten J, Reiss TF; Montelukast Fall Rhinitis Study Group., 2003 36 1079 пациентов Рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо в течение 4-х недель лечения Монтелукаст показал облегчение симптомов сезонного аллергического ринита при его однократном ежедневном приеме по утрам, а также продемонстрировал значительное и стойкое улучшение симптомов в течение 4-х недель лечения.
8. van Adelsberg J, Philip G, LaForce CF, Weinstein SF, Menten J, Malice MP, Reiss TF; Montelukast Spring Rhinitis Investigator Group., 2003 50 522 - монтелукаст 10 мг. 171 - лоратадин 10 мг. 521 - плацебо 1 раз в сутки в течение 2-х недель Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование Лечение монтелукастом облегчало течение риноконъюктивальных симптомов и повышало качество жизни пациентов по сравнению с группой плацебо Монтелукаст существенно улучшает шкалу дневных назальных симптомов
9. Nayak AS, Philip G, Lu S, Malice MP, Reiss TF; Montelukast Fall Rhinitis Investigator Group.,2002 23 Пациенты от 15 до 82 лет 155 - монтелукаст 10мг. 301 -лоратадин 10мг. 302 - комбинация лоратадина и монтелукаста 149 - плацебо Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование Монотерапия монтелукасто м или его сочетание с лоратадином Обеспечивает устойчивый клинический эффект и улучшает качество жизни больных с сезонным аллергическим ринитом.
Среди используемых сегодня зафирлукаста, пранлукаста (в РФ не зарегистрирован) и мон-телукаста последнему принадлежит несомненный приоритет в клинической практике как наиболее изученному и хорошо себя зарекомендовавшему (табл. 2)
Афинность монтелукаста к лейкотриеновым рецепторам в 2,5-5 раз ниже чем у ЛТД4, обладающего наибольшей афинностью среди эдогенных лигандов. Фармакокинетические исследования показали, что способность к связыванию с сузЦЛ-рецепторами приблизительно оди-
Рис. 5. Синтез лейкотриенов, рецепторы и передача сигналов.
(Paters-Golden M, William R. Leukotrienes.//N. Engl. J. Med., 2007) (59).
наковая у монтелукаста и зафирлукаста, и превышает таковую пранлукаста. Специфичный и обратимый антагонизм к лейкотриеновым рецепторам определяет два важнейших эффекта этого класса лекарств: воздействие на воспалительный процесс и на мышечные клетки бронхов.
На сегодняшний день хорошо известно, что монтелукаст подавляет бронхоконстрикцию, вызываемую у восприимчивых пациентов ацетилсалициловой кислотой, ингаляцией аллергена и физической нагрузкой [34, 48, 60]. У взрослых с постнагрузочным бронхоспазмом монте-лукаст оказывает благоприятный эффект на газообмен в процессе выполнения нагрузки и на физическую работоспособность [22]. Монтелукаст не только оказывает противовоспалительное действие на дыхательные пути, но также обладает отчетливым системным противовоспалительным эффектом. В рандомизированных исследованиях у детей и взрослых с персистиру-ющей бронхиальной астмой показано снижение степени эозинофилии в крови и бронхиальном секрете на фоне лечения монтелукастом [40, 57].
Системное противовоспалительное действие монтелукаста обуславливает возможность его использования и при аллергическом воспалении дыхательных путей. Ранее данная группа препаратов использовалась только при бронхиальной астме или при сочетании ее с аллергическим ринитом [23]. В последние годы активно изучают возможность использования антилей-котриеновых препаратов в качестве монотерапии аллергического ринита.
В рандомизированных контролируемых исследованиях, опубликованных с 1966 по 2005 гг. (17 исследований) было показано, что оральные антилейкотриеновые препараты существенно уменьшали дневные и ночные назальные симптомы, а также улучшали качество жизни по сравнению с плацебо. Не было существенной разницы между антилейкотриенами и Н1-антигиста-минами по влиянию на назальные и глазные симптомы, а также на качество жизни пациента. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов хуже влияли на дневные и ночные симптомы, чем интраназальные кортикостероиды, а комбинация антилейкотриенов и Н1-антигистаминов больше влияла на глазные симптомы, чем одни антагонисты [54].
В исследованиях у детей с круглогодичным аллергическим ринитом при использовании монтелукаста улучшилась пиковая скорость выдоха через нос, снизился уровень эозинофилов в крови, а также улучшилось качество жизни [7]. В рандомизированных исследованиях у пациентов с АР, пролеченных монтелукастом, наблюдали достоверное снижение симптомов аллергического ринита. Сумма баллов, характеризующая симптомы нарушения носового дыхания, уменьшилась в процессе лечения в сравнении с группой плацебо.
Лечение монтелукастом влияло также на результаты оценки симптомов аллергического ринита самими пациентами и показатели опросника качества жизни в отношении конъюнктивита. Другими критериями, которые показали достоверное улучшение при лечении монтелукастом, были ночные симптомы ринита (заложенность, ринорея, чихание и зуд). Эффекты лечения монтелукастом были стабильными и постоянными в течение всех 6 недель лечения [52].
60 Э,
Комбинированная терапия монтелукастом (10 мг в сут) и цетиризином (10 мг в сут) не уступает по эффективности лечению фуроатом мометазона (200 мкг в сут). В обеих группах пациентов отмечены существенные улучшения назальной проходимости по данным функциональных исследований и клинических симптомов [21]. Исследования эффективности монте-лукаста и лоратадина показали улучшение состояния больных с аллергическим сезонным ринитом на фоне лечения как антигистаминным препаратом, так и антагонистом лейкотриеновых рецепторов по сравнению с плацебо. При этом лоратадин значительно уступал по эффективности монтелукасту. Наилучшие результаты достигнуты при комбинированной терапии монтелукастом и лоратадином [37, 39]. Монтелукаст обеспечивает длительный стабильный эффект и имеет существенное преимущество в плане влияния на ночные симптоиы, что значительно улучшает качество жизни больных [36, 50].
Биодоступность пероральной дозы монтелукаста 10 мг в сутки у взрослых составляет более 64%. Максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается в течение 34 часов, а у детей до 8 лет, получающих монтелукаст в дозе 4-5 мг в сутки - в течение 2,6 часов. Пиковая концентрация в плазме составляет 0,5 мг/л у детей в возрасте 6-15 лет и 0,47 мг/л у детей 2-5 лет, получающих монтелукаст в дозе 5 и 4 мг в сутки соответственно [41].
Монтелукаст преимущественно выводится с желчью, подвергаясь метаболизму в печени с участием цитохрома Р 450. Период полувыведения монтелукаста у детей 2-14 лет составляет 3-4 часа [35].
Монтелукаст в малой степени взаимодействует с другими лекарственными средствами при их одновременном применении. В исследованиях у взрослых пациентов не было выявлено клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме монтелукаста (10 мг) и вар-фарина, дигоксина, терфенадина, фексофенадина, пероральных контрацептивов, теофиллина и преднизолона. Метаболизм монтелукаста ускоряется на фоне приема фенобарбитала.
Фармакокинетика монтелукаста не зависит от времени приема (в утренние или вечерни часы), а также от приема пищи [13].
Пероральная форма монтелукаста характеризуется хорошей переносимостью у пациентов независимо от возраста. Частота нежелательных эффектов, возникающих у больных на фоне лечения монтелукастом, не отличается от таковой в группе плацебо - контроля [35]. В целом побочные эффекты лечения отмечают редко, характеризуются пациентами как легкие и умеренные, и в большинстве случаев представлены головной болью или диспепсией. У взрослых пациентов и подростков, по данным метаанализа, включавшего 10 рандомизированных контролируемых испытаний, переносимость монтелукаста и плацебо не различались. Монтелукаст, применявшийся у взрослых в течение недели в дозах, превышающих рекомендуемую (10 мг в сут) в 20-90 раз, не вызывал появления побочных эффектов [13].
Заключение
Аллергическое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей протекает в две фазы. В первой ранней фазе воспаления доминирующее влияние имеет гистамин, основной медиатор, который вызывает симптомы острого воспаления (зуда, чихания, отека, ринореи). Попытки купирования острой фазы воспаления с помощью антигистаминных препаратов и назальных топических кортикосте-роидов иногда не приводят к полному купированию симптомов. И тогда развивается вторая поздняя фаза аллергического воспаления, основным симптомом которой является заложенность носа, полная обструкция носового дыхания. Основным медиатором поздней фазы аллергического воспаления признаны лейкотриены. Лейкотриены представляют собой группу производных 5-липоксигеназного механизма метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриен В4 - первый стабильный продукт липокси-геназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Монтелукаст ингибирует цистеинил лей-котриеновых рецепторов эпителия дыхательных путей. В последние 7 лет монтелукаст активно используют в терапии аллергического персистирующего и интермиттирующего ринита как у взрослых так и у детей. Доказательность эффективности препарата Монтелукаст представлена в более чем 25 рандомизированных исследованиях, включивших более 10500 пациентов. Купирование симптомов происходит быстрее и эффективнее при назначении комбинированной терапии антигистамин-ными и антилейкотриеновыми препаратами у больных с персистирующим аллергическим ринитом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адо А. Д. Общая аллергология. /А. Д. Адо. - М.: Медицина, 1978. - 568 с.
2. Адо А. Д. Частная аллергология. /А. Д. Адо. - М.: Медицина, 1976. - 512 с.
3. Лусс Л. В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике: Автореф. дисс. ...докт. мед. Наук / Л. Лусс. - М., 1993. - 29 с.
4. Мокроносова М. А. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор / М. А Мокроносова, В. А. Адо, Ю. Н. Перламутров // Иммунология. - 1996. - N 1. - C. 17-28
5. Ройт А. Иммунология. / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 640 с.
6. Ярилин А. А. Основы иммунологии. / А. А. Ярилин. - М.:Медицина, 1999. - 720 с.
7. A comparison of cetirizine and montelukast for treating childhood perennial allergic rhinitis / J. C. Hsieh, Lue K. H.
D. S. Lai et al. / Pediatr Asthma Allergy Immunol. - 2004. - Vol. 17. - P. 59-69.
8. Allergen exposure induces the activation of allergen-specific Th2-cells in the airway mucosa of patients with allergic respiratory disorders / G. F. Prete, M. Carli, M. M. D'Euos et al. // Eur. J. Immunol. - 1993. - Vol. 23. - P. 1445-1449
9. A novel role of cysteinyl leukotrienes to promote dendritic cell activation in the antigen-induced immune responses in the lung / K. Okunishi, M. Dohi, K. Nakagome et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 6393-6402.
10. Borgeat P. / P. Borgeat, B. Samuelsson // J. boil. Chem. - 1979. - Vol. 254. - P. 26-43
11. Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor / K. R. Lynch, G. P. O'Neill, Q. Liu, et al. // Nature. - 1999. - Vol. 399. - P 789-793
12. Chung К. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? / К. Chung, S. Holgate // Eur. Respir. Rev. -
1997. - Vol. 7. - P. 259-263
13. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotrienes antagonist, in controlled clinical trials in patient aged moor or = 6 years / W. Storms, T. M. Michele, B. Knorr et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2001. - Vol. 31, №1. - P. 77-87
14. Correlation between complaints, inflammatory cells and mediator concentration in nasal secretions after nasal allergen challenge and during natural allergen exposure. / D. Wang, P Clement, J. Smitz et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 106 (3). - P. 278-285
15. CysLT1 receptor upregulation by TGF-beta and IL-13 is associated with bronchial smooth muscle cell proliferation in response to LTD4. / K. Espinosa, Y. Boss, J Stankova et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - P. 1032-1040.
16. Cysteinyl leukotrienes synergize with growth factors to induce proliferation of human bronchial fibroblasts. / H. Yoshisue, J. Kirkham-Brown, E. Healy et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 119. - P. 132-140.
17. Directed vascular expression of human cysteinyl leukotriene 2 receptor modulates endothelial permeability and systemic blood pressure/ Y. Hui, Y. Cheng, I. Smalera et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 3360-3366.
18. Drazen J. M. Leukotrienes and airway responses / J. M. Drazen, K. F. Austen // Am. Rev. Respir. Dis. - 1987. - Vol. 136. - P. 985-998.
19. Durham S. R. Mechanisms of mucosal inflammation in the nose and lungs. / S. R. Durham // Clin. Exp. Allergy. -
1998. - Vol. 28 (2). - P. 11-16.
20. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists / R. Panettieri, E. Tan, V. Ciocca et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1998. - Vol. 19 (3). - P. 453-461
21. Effects of monotherapy with intranasal corticosteroid or combined oral histamine and leukotriene receptor antagonist in seasonal allergic rhinitis / A. M. Wilson, L. C. Orr, E. J. Sims et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2001. - Vol. 31, №1. P. 61-68
22. Effects of montelukast and salmeterol on physical performance and exercise economy in adult asthmatics with exercise - induced bronchoconstriction. / S. Steinshmann, M. Saundsund, M. Sue - Chu et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126. - P. 1154-1160
23. Efficacyand tolerability of montelukast alone or in combination with loratadine seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized, double - blind, placebo - controlled trial performed in the fall / A. S. Nayak, G. Philip, S. Lu et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol. 88, №6, - P. 592-60
24. Efficacy of montelukast for treating perennial allergic rhinitis / G. Philip, D. Williams-Herman, P. Patel et al. // Allergy Asthma Proc. - 2007. - Vol. 28, №3, - P. 296-330
25. Fireman R. Immunology of allergic disorders. / R. Fireman. - Atlas of Allergies. - London, 1996. - P. 1-26.
26. Howarth P. H. Allergic rhinitis: not purely a histamine-related disease / P. H. Howarth, M. Salagean, D. Dokic // Allergy. - 2000. - Suppl. 64. - P. 7-16.
27. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in activated eosinophils and epithelial mast cells. / A. M. Bentley, M. R. Jacobson, V. Cumber et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1992. - Vol. 89. - P. 877-883.
28. Kanaoka Y. Cysteinyl leukotrienes and their receptors: cellular distribution and function in immune and inflammatory responses / Y. Kanaoka, J. A. Boyce // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 1503-1510.
29. Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals /
E. Lee, T. Robertson, J. Smith et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. 1881-1886.
30. Leukotriene-receptorexpression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhinosinusitis. / A. R. Sousa, A. Parikh, G. Scadding et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1493-1499.
31. Leukotriene B4 receptor BLT1 mediates early effector T cell recruitment / A. M. Tager, S. K. Bromley, B. D. Medoff et al. // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 982-990.
32. Mast cell-dependent migration of effector CD8+ T cells through production of leukotriene B4 / V. L. Ott, J. C. Cambier, J. Kappler et al. // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 974-981.
33. Montefort S. Leucocyte-endothelial adhesion molecules and their role in bronchial asthma and allergic rhinitis / S. Montefort, S. T. Holgate, P. H Howarth // Eur. Respir. J. - 1993. - Vol. 6. - P. 1044-1054.
34. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise - induced bronchoconstriction / J. A. Leff., W. W. Busse, D. Pearlman et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 393, №3. - P. 147-152
35. Montelukast adult (10 mg film - coated tablet) and pediatric (5 mg chewable tablet) dose selection / B. Knorr, S. Holland, D. Rogers et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106. - P. 171-178
36. Montelukast improves symptoms of seasonal allergic rhinitis over a 4-week treatment period / J. van Adelsberg, G. Philip, A. J. Pedinoff et al. // Allergy. - 2003. - Vol. 58, №12, - P. 1268-1276
37. Montelukast for treating fall allergic rhinitis: effect of pollen exposure in 3 studies / P. Chervinsky, G. Philip, M. P. Malice et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - Vol. 92, №3, - P. 367-373
38. Montelukast with desloratadine or levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis / M. Ciebiada, M. Gyrska-Ciebiada, L. M DuBuske et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol. 97, №5, - P. 664-671
39. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the spring / G. Philip, K. Malmstrom, F. C. Hampel et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol. 32, №7. - P. 1020-1028.
40. Montelukast reduces eosinophilic inflammation in asthma: a randomized controlled trial / E. Pizzichini, J. A. Leff, T. F. Reiss et al. // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 14 - P. 12-18
41. Muijsers R. B. Montelukast: a review of its therapeutic potential in asthma in children 2 to 4 years age / R. B. Muijsers, S. Noble // Paed Drugs. - 2002. - Vol. 4, №2. - P. 123-139
42. Muijsers R. B. Sporlight on montelukast in asthma in children 2 to 14 years age / R. B. Muijsers, S. Noble // Am. J. Respir. Med. - 2002. - Vol. 1, №3. - P. 225-228
43. Naclerio R. M. The nasal allergic reaction: observations on the role of histamine / R. M. Naclerio, A. G. Togias // Clin. Exp. Allergy. - 1991. - Vol. 21(l2). - P. 13-19.
44. Onset of efficacy of montelukast in seasonal allergic rhinitis / S. F. Weinstein, G. Philip, F. C. Hampel et al. // Allergy Asthma Proc. - 2005. - Vol. 26, №1, - P. 41-46
45. Paters-Golden M. Intracellular compartmentalization of leukotriene synthesis: unexpected nuclear secrets / M. PetersGolden, T. G. Brock // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 487. - P. 323-326.
46. Pathophysiology of allergic rhinitis. / J. Bousquet, A. M. Vignola, A. M. Campbell et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1996. - Vol. 110. - P. 207-218.
47. Paters - Golden M. Leukotrienes / M. Paters - Golden, R. William // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 1841-1854.
48. Pharmacology of montelukast sodium (Singulair), a potent and selective leukotriene D4 receptor antagonist / P. Kuna, L. Malmstorm, S. E. Dahen et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1995. - Vol. 73. - P. 191-201.
49. Powell W. S. Biochemistry,biology and chemistry of the 5 - lipoxygenase product 5 - oxo - ETE. / W. S. Powell, J. Rokach // Prog. Lipid Res. - 2005. - Vol. 44. - P. 154-183
50. Randomized controlled trial evaluating the clinical benefit of montelukast for treating spring seasonal allergic rhinitis / J. van Adelsberg, G. Philip, C. F. LaForce et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2003. - Vol. 90, №2, - P. 214-222.
51. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of montelukast for treating perennial allergic rhinitis / P. Patel, G. Philip, W. Yang et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2005. - Vol. 95, №6, - P. 551-557.
52. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of montelukast for treating perennial allergic rhinitis / P. Piyush; G. Philip, W. Yang et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2005. - Vol. 95. - P. 551-557
53. Reversal of human neutrophil survival by Leukotriene B4 receptor blockade and 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein inhibitors / E. Lee, T. Lindo, N. Jackson et al // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 2079-2085
54. Rodrigo GJ. The role of antileukotriene therapy in seasonal allergic rhinitis: a systematic review of randomized trials. / G. J. Rodrigo, A. Yacez // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol. 96. №6, - P. 779-786
55. Role for cysteinyl leukotrienes in allergeninduced change in circulating dendritic cell number in asthma / K. Parameswaran, H. Liang, A. Fanat et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 114. - P. 73-79.
56. Samuelsson B. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A / B. Samuelsson SRS-A to Leukotrienes / The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996. - P. 39-49
57. Steroid nanve eosinophilic asthma: anti-inflammatory effects of fluticasone and montelukast / L. Jayaram, E. Pizzichini, C. Lemiere et al. // Thorax. - 2005. - Vol. 60. - P. 100-105
58. Tager A. M. BLT1 and BLT2: the leukotriene B4 receptors/ A. M. Tager, A. D. Luster // Prostoglandin Leukot. Essent. Acids. - 2003. - Vol. 69. - P. 123-134
59. Targeted gene disruption reveals the role of the cysteinyl leukotriene 2 receptor in increased vascular permeability and bleomycin - induced pulmonary fibrosis in mice. / T. C. Beller, A. Maekawa, D. Friendet al. // J. Biol. Chem. -2004. - Vol. 279. - P. 46129-46134
60. The effect of montelukast, acysteinil leukotriene receptor antagonist, on allergic - induced airway responses and sputum cell counts in asthma / Z. Dimant, D. C. Grootendorst, M. Veselic - Charvat et al. // Clin. Exp. Allergy. -1999. - Vol. 29. - P. 42-5
61. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma / Z. Diamant, D. Grootendorst et al. // Clin. Exp. Allergy - 1999. - Vol. 29 (1). - P. 42-51
62. The leukotriene C4 transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3b, ELC)-dependent mobilization of dendritic cells to lymph nodes. / D. F. Robbiani, R. A. Finch, D. J. Lger et al. // Cell. - 2000. - Vol. 103. - P. 757-768.
63. Watanasomsiri A. Efficacy of montelukast and loratadine as treatment for allergic rhinitis in children. / A. Watanasomsiri, O. Poachanukoon //Asian Pac. J. Allergy Immunol. - 2008. - Vol. 26, №2-3. - P. 89-95
64. Wilson S. J. Inflammatory mediators in naturally occurring rhinitis / S. J. Wilson, L. Lau, P. H. Howarth // Clin. Exp. Allergy. - 1998. - Vol. 28. - P. 220-227.
