CC BY
42
Клиническая медицина. 2020;98(3)
DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Алиева А.М.1, Алмазова И.И.2, Пинчук Т.В.1, Резник Е.В.1, Федулаев Ю.Н.1 Никитин И.Г.1
ЗНАЧЕНИЕ КОПЕПТИНА В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
'ФГАОУ ВО «Российский национальный-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, 125993, Москва, Россия
Вазопрессин и его рецепторы играют ключевую роль в поддержании гомеостаза организма в физиологических и патофизиологических условиях. Как следствие, вазопрессиновая система стала важной мишенью как для диагностического, так и для терапевтического применения при ряде заболеваний. Копептин — С-концевая часть прогормона вазопрессина. Копептин стал рассматриваться как важный маркер для выявления пациентов с высоким риском и прогнозирования результатов при различных заболеваниях. Это улучшает клиническую ценность обычно используемых биомаркеров и инструментов стратификации риска. Область, которая могла бы извлечь наибольшую пользу от введения измерения копептина на практике, — это сердечно-сосудистые заболевания. Определение уровня копептина становится быстрым и надежным методом дифференциальной диагностики, особенно при острых коронарных синдромах. Особая роль в диагностике острого инфаркта миокарда (ОИМ) отводится комбинации копептина и тропо-нина. Согласно доступным источникам, такая комбинация позволяет исключить ОИМ с очень высокой чувствительностью и отрицательным прогностическим значением. Более того, повышенный уровень копептина коррелирует с худшим прогнозом, и становится более высоким риск развития побочных эффектов после ОИМ, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью.
Кл ючевые слова : биомаркер, копептин, сердечно-сосудистые заболевания, аргинин-вазопрессин. Для цитирования: Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В., Резник Е.В., Федулаев Ю.Н., Никитин И.Г. Значение копептина в диагностике и прогнозе течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина. 2020;98(3):203-209. DOI: dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Для корреспонденции: Пинчук Татьяна Витальевна — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии педиатрического факультета; e-mail: doktor2000@inbox.ru
Aliyevа A.M.1, Almazova I.I.2, Pinchuk T.V.1, ResnickE.V.1, Fedulaev Yu.N.1, Nikitin I.G.1
THE VALUE OF COPEPTIN IN THE DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF CARDIOVASCULAR DISEASES
1Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russia
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russia
Vasopressin and its receptors play a key role in maintaining homeostasis in physiological and pathophysiological conditions. As a result, the vasopressin system has become an important target for both diagnostic and therapeutic use in a number of diseases. Kopeptin, C-terminal part of vasopressin prohormone. Copeptin has come to be seen as an important marker for identifying high-risk patients and predicting outcomes for various diseases. This improves the clinical value of commonly used biomarkers and risk stratification tools. The area that could benefit most from the introduction of the copeptin measurement in practice is cardiovascular disease. Determination of the level of copeptin becomes a fast and reliable method of differential diagnosis, especially in acute coronary syndromes. A special role in the diagnosis of acute myocardial infarction (AMI) is given to the combination of copeptin and troponin. According to available sources, such a combination eliminates AMI with very high sensitivity and negative predictive value. Moreover, elevated levels of copeptin correlate with poorer prognosis, and a higher risk of side effects after AMI, especially in patients with heart failure. Keywords: biomarker, copeptin, cardiovascular disease, arginine-vasopressin.
For citation: Aliyevа A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V., Resnick E.V., Fedulaev Yu.N., Nikitin I.G. The value of copeptin in the diagnosis and prognosis of cardiovascular diseases. Klinicheskya meditsina. 2020;98(3):203-209. DOI: dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
For correspondence: Tatiana V. Pinchuk — MD, PhD, associate Professor of the Department of faculty therapy of the pediatric faculty of the Pirogov Russian National Research Medical University; e-mail: doktor2000@inbox.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict ofinterests.
Acknowlegments. The work was performed in the framework of the state task of the GAOU VO «RNIMU named after N. I. Pirogov»
(state registration no. NRAAAA-A18-118040390145-2).
Information about authors
Fedulaev Yu.N., ORCID: 0000-0003-4040-2971
Pinchuk T.V., ORCID: 0000-0002-7877-4407
Received 15.01.20 Accepted 18.02.20
Физиология аргинин-вазопрессина
Аргинин-вазопрессин (антидиуретический гормон, вазопрессин, аргипрессин, АВП) является одним
из ключевых гормонов, участвующих во многих физиологических и патофизиологических процессах, особенно в поддержании сердечно-сосудистого гомеостаза [1].
Впервые АВП был выделен в 1951 г. R.A. Turner и соавт. [2]. Размер гена АВП составляет примерно 2 КБ. Расположен он на 20-й хромосоме у человека (в 13-й позиции, от 3082554 до 3093520 пары оснований) [3]. Предшественником АВП является провазопрессин. Он вырабатывается в крупноклеточных нейронах супраоптиче-ского и паравентрикулярного ядра гипоталамуса в виде предшественника — препроАВП, который там же трансформируется в проАВП, затем транспортируется в составе нейросекреторных гранул через аксоны в заднюю долю гипофиза, где подвергается распаду до зрелой биологически активной формы АВП (нона-пептид молекулярной массой 1100 Да), а также копеп-тина и нейрофизина [4]. Все три пептида впоследствии секретируются из гипофиза в кровеносное русло путем экзоцитоза под действием гемодинамических (значительное уменьшение внутрисосудистого объема и давления) или осмотических стимулов. Изменения этих параметров передаются в ЦНС по нервным волокнам, отходящим от рецепторов, расположенных в дуге аорты (каротидный синус), предсердиях и легочных венах. Сигналы от осмотических рецепторов вызывают повышение секреции АВП уже при увеличении осмолярно-сти плазмы лишь на 1%. Стимуляция барорецепторов ведет к гиперсекреции АВП при уменьшении объема плазмы на 5-10% [5]. В нормальных физиологических условиях концентрация АВП в плазме очень низкая (< 2 пг/мл), период полураспада АВП составляет 24 мин, он быстро выводится из плазмы и связан с тромбоцитами. Перечисленные факторы обусловливают сложность лабораторного измерения уровня АВП.
АВП оказывает свое влияние через три типа рецепторов (V1a, V1b, V2), которые являются классическими мембранными рецепторами, связанными с гетеротри-мерными G-белками. Vte- и V1b-рецепторы связаны с Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальцие-вый механизм передачи гормонального сигнала. Рецепторы V1a-подтипа (сосудистые) преимущественно расположены в клетках гладких мышц сосудов, а также имеются в кардиомиоцитах, гепатоцитах и тромбоцитах и в отдельных областях головного мозга, например в латеральной перегородке, гиппокампе, гипоталамусе. Взаимодействие АВП с данным видом рецепторов приводит к сосудосуживающему эффекту за счет повышения концентрации внутриклеточного кальция [6]. Подтип рецептора V1b (гипофизарный) является важным звеном в секреции адренокортикотропного гормона. Этот тип рецепторов был первоначально обнаружен в передней доле гипофиза. Также V1b-рецепторы расположены в различных структурах головного мозга (в обонятельной луковице, перегородке, коре головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе и некоторых других областях). Этот подтип рецепторов присутствует и во многих других тканях, таких как островки Лан-герганса в поджелудочной железе, мозговое вещество надпочечников и собирательные трубочки внутреннего мозгового вещества почек [7, 8]. Рецепторы V2-rarn
Clinical Medicine, Russian journal. 2020; 98(3) DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Reviews and lectures
(почечные) расположены в основном в базальной мембране клеток собирательных трубочек почек. Они связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала. Вне почек У2-рецепторы были обнаружены только в мозжечке. Связывание АВП с рецепторами У2-типа приводит к антидиуретическому эффекту. При взаимодействии с данными рецепторами происходит повышение концентрации внутриклеточного циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) через G-сигнальный путь. Рост концентрации цАМФ вызывает слияние аквапорин-2-несущих пузырьков с апикальной плазматической мембраной клеток собирательных трубочек почек. Также вазопрессин вызывает фосфорилирование фактора транскрипции аквапорина-2, что повышает его экспрессию и образование аквапорин-2-содержащих везикул в вышеуказанных клетках. Все это увеличивает способность эпителиоцитов собирательных трубочек почек реабсорбировать воду из первичной мочи [9, 10].
Помимо связывания со специфическими рецепторами, АВП способен взаимодействовать с окситоциновы-ми [11] и определенными пуринергическими рецепторами. Окситоциновые рецепторы локализуются в эндотелии сосудистой стенки, и взаимодействие с ними приводит к вазодилатирующему действию [12]. Стимуляция P2 класса пуринергических рецепторов сердца способна привести к сужению сосудов и снижению сократимости миокарда [13].
Среди многих физиологических функций АВП выделяются две основные: контроль водного баланса в организме (антидиуретическое действие) и поддержание АД при гиповолемическом состоянии и гипотензии (сильное вазоконстрикторное действие) [14]. При этом если в норме уровень АВП подвержен обратной регуляции под воздействием как осмотических факторов, так и рефлексов с барорецепторов (синокаротидной зоны, дуги аорты, левого предсердия), то у пациентов с ХСН эффективность данных регуляторных механизмов существенно снижается [15]. Это приводит к длительной гиперпродукции АВП, задержке жидкости и развитию гиперволемической гипонатриемии, приводящей к ухудшению прогноза и росту смертности пациентов с ХСН [16]. Большие дозы АВП через Vía-рецепторы могут вызывать сокращение практически любой глад-комышечной ткани в организме. Кроме регуляции диуреза, объема циркулирующей крови и тонуса сосудистой стенки АВП обладает и другими не менее важными физиологическими эффектами.
АВП и гипоталамо-гипофюарно-надпочечниковая система
АВП является важным звеном, обеспечивающим адаптацию организма к стрессу, поскольку, действуя через V1b-рецепторы, стимулирует гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковую систему [17]. АВП синер-гично усиливает действие гипоталамического корти-котропин-рилизинг гормона (КТРГ) в ответ на стресс,
Клиническая медицина. 2020;98(3)
РР! http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Обзоры и лекции
в результате чего происходит резкое увеличение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь приводит к выбросу из коркового вещества надпочечников в кровь огромного количества кор-тикостероидов. Доказано, что внутрибрюшинное или пероральное применение антагониста У1Ь-рецепторов предотвращает рост уровня АКТГ в ответ на вводимый вазопрессин [18]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что КТРГ не может компенсировать блокаду У1Ь-рецепторов к вазопрессину [18]. Кроме того, вазопрессин регулирует секрецию гормонов, воздействуя на У1а- и У1Ь-рецепторы, локализованные непосредственно в надпочечниках (У1а-рецепторы расположены в коре надпочечников, У1Ь-рецепторы — в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников). По данным G. Guillon и соавт. [19], вазо-прессин секретируется в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников в ответ на воздействие ацетилхолина и стресс. Воздействуя на У1Ь-рецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, вазопрессин вызывает увеличение секреции ка-техоламинов в ответ на стресс. Взаимодействие вазо-прессина с У1а-рецепторами коры надпочечников ведет к гипертрофии и гиперплазии клеток преимущественно клубочковой зоны. Как следствие — увеличиваются синтез и секреция кортикостероидов [19]. Таким образом, роль АВП в адаптации к стрессу осуществляется не только путем регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, но и непосредственным воздействием на секрецию гормонов надпочечниками.
АВП и боль
Вазопрессин играет важную роль в восприятии боли посредством У1а- и У1Ь-рецепторов, расположенных в нейрональных клетках гипоталамуса, гип-покампа, миндалины и других структурах мозга. Ряд исследований показали, что АВП увеличивает порог болевой чувствительности [20]. Известно, что в ответ на стресс и боль повышаются как центральный, так и периферический уровни АВП. Но поскольку гема-тоэнцефалический барьер препятствует прохождению АВП от периферии к мозгу, обезболивающий эффект вазопрессина связывают с центральным (гипоталами-ческим) АВП [21]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что данный эффект опосредован взаимодействием АВП с У1а-рецепторами [21].
АВП и костная ткань
Гормоны гипофиза играют важную роль в регуляции формирования костной ткани. Основное воздействие на костный метаболизм оказывают АВП и окситоцин, опосредованное действие оказывают тироксин, половые гормоны и гормоны надпочечников. Вазопрессин является ключевым регулятором метаболизма костной ткани, так как контролирует активность остеобластов и остеокластов посредством У1а- и У2-рецепторов, которые присутствуют в обеих группах остеоцитов.
Взаимодействуя с этими рецепторами, АВП стимулирует активность киназ, таким образом повышая формирование остеокластов, резорбирующих кость, и понижает образование остеобластов, формирующих кость, соответственно [22, 23].
АВП и метаболический синдром
Метаболический синдром представляет собой сложный комплекс гормонально-метаболических нарушений и достоверно связан с увеличением риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Традиционные факторы риска метаболического синдрома хорошо известны. Однако все чаще появляются данные о том, что стресс, нарушенная регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, дисфункция вегетативной нервной системы играют немаловажную роль в патогенезе метаболического синдрома [24]. Вазопрессин, влияя на гипофиз, в ответ на стресс активирует секрецию АКТГ. В свою очередь повышение плазменного уровня АКТГ сопряжено с увеличением стимуляции коры надпочечников и повышением уровня кортизола в сыворотке крови, что приводит к ожирению, инсулинорезистентности и гипергликемии. АКТГ, стимулированный выбросом вазопрессина, не реагирует по механизмам отрицательной обратной связи на уровень плазменного кортизола в отличие от секреции АКТГ, индуцированной КТРГ. Кроме того, вазопрессин способен непосредственно участвовать в синтезе и секреции кортизола за счет У1а-рецепторов коры надпочечников [25]. Опубликованы данные о связи уровня суррогатного маркера АВП-копептина с риском развития метаболического синдрома и сахарного диабета [25, 26].
АВП и сахарный диабет
Рецепторы к вазопрессину представлены в поджелудочной железе и печени: У1а-рецепторы обнаружены в гепатоцитах, а У1Ь-рецепторы — как в альфа-, так и бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. В печени вазопрессин усиливает гликолиз, что сопровождается повышением уровня глюкозы крови (глюкагоноподобный эффект). Инфузия вазопресси-на вызывает достоверное и существенное повышение плазменного уровня глюкозы у лиц с нормогликемией, что доказано в клинико-экспериментальных исследованиях. В эксперименте у мышей, нокаутированных по генам У1а- и У1Ь-рецепторов, нарушался метаболизм глюкозы и повышался катаболизм жирных кислот, что свидетельствует о роли вазопрессина при метаболических заболеваниях [27]. Опубликованы также экспериментальные данные о том, что введение АВП крысам с стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом приводит к повышению секреции глюкаго-на в два раза больше, чем у группы без диабета. Также отмечено, что базальные уровни АВП у животных с СД были выше, чем у крыс без СД [28]. У пациентов с ожирением при инфузии КТРГ и вазопрессина отме-
чается резкое повышение выброса в кровь АКТГ и соответственно более высокий уровень кортизола в крови и гипергликемия. Это говорит о том, что вазопрессин может воздействовать на механизмы гипергликемии за счет влияния на островковые клетки поджелудочной железы, а также на У1Ь-рецепторы в гипофизе [29].
АВП и липиды
Изучено несколько механизмов влияния АВП на метаболизм липидов. В первую очередь он стимулирует симпатическую нервную систему, которая, в свою очередь, влияет на метаболизм липидов [30]. Также АВП периферически регулирует липидный обмен путем воздействия на уровни нескольких гормонов, влияющих на метаболизм жиров, таких как инсулин, глюка-гон, глюкокортикоиды и адреналин. АВП также инги-бирует тканевую липазу и влияет на уровень глюкозы, субстрат, необходимый для метаболизма жиров [30].
АВП и почки
Данные ряда исследований позволяют предположить также негативное влияние АВП на течение хронической болезни почек. Так, доказано, что недостаточное потребление жидкости и как следствие низкий объем мочи за сутки связаны с повышением уровня вазопрес-сина и ведут к прогрессированию хронической болезни почек (ХБП). В экспериментах показано, что непрерывное введение десмопрессина ухудшает течение альбуминурии и хронической болезни почек, а селективная блокада У2-рецепторов к вазопрессину оказывает противоположный эффект. Повышенные уровни копепти-на — суррогатного маркера вазопрессина — связаны с альбуминурией и уменьшением скорости клубочко-вой фильтрации у больных после трансплантации почки [31]. Вазопрессин также способен ухудшить течение хронической болезни почек за счет стимуляции РААС посредством У2-рецепторов. Повышение активности РААС ведет к сужению эфферентных артериол клубочков и как следствие — развитию гиперфильтрации и гломерулопатии с протеинурией [32].
АВП и клеточная пролиферация
АВП проявляет митогенную активность, преимущественно в отношении мезангиальных клеток, и способствует гипертрофии кардиомиоцитов [33, 34]. Влияние вазопрессина на пролиферацию и рост клеток обусловлено способностью через У1а-рецепторы непосредственно стимулировать синтез белка и клеточных факторов роста [35]. Такие эффекты вазопрес-сина описаны в отношении эпителия кишечника, почек и некоторых клеток и тканей [36]. Кроме того, АВП повышает выживаемость клеток при их повреждении гипоксией — реоксигенацией — и защищает нейроны гиппокампа от апоптоза, индуцированного недостатком питательных веществ или глутаматом [37]. В ходе онтогенеза этот гормон способен стимулировать рост отростков нейронов (нейротрофизм), а также диффе-
Clinical Medicine, Russian journal. 2020; 98(3) DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Reviews and lectures
ренцировку клеток печени [38]. Кроме того, АВП способен ингибировать пролиферацию злокачественных клеток [39]. Недавние исследования указывают, что АВП стимулирует эритропоэз в условиях анемии [40]. Этот гормон также является прямым иммунорегулято-ром. В экспериментах удаление задней доли гипофиза лабораторных животных снижало клеточный иммунный ответ, который восстанавливался с помощью аго-ниста У2-рецепторов десмопрессина [41].
АВП и воспаление
На сегодняшний день имеются данные, указывающие и на противовоспалительное действие АВП, заключающееся в блокировании основных механизмов инициации воспаления путем ингибирования экспрессии CD14 на мембране моноцитов, тем самым снижая связывание ими эндотоксина и последующую активацию ФНО-а [42]. Противовоспалительные эффекты вазопрессина могут быть опосредованы и через его участие в регуляции секреции АКТГ, который стимулирует кору надпочечников и выбрасывает в кровь подавляющие воспаление кортикостероиды. С одной стороны, вазопрессин предположительно оказывает иммуномодулирующее действие, которое состоит в способности вазопрессина снижать тканевую концентрацию интерлейкина-6 [43], а с другой — вазопрессин является и провоспалительным пептидом, который может стимулировать, например, избыточную секрецию усугубляющего воспаление пролактина [43].
АВП как регулятор когнитивных функций и социального поведения
Роль АВП в нервной регуляции различных форм поведения также хорошо установлена. Этот гормон способен влиять на циркадную ритмичность, восприятие боли, социальное поведение, обучение и память, а также на вызываемые стрессом эмоции тревоги и депрессии [44, 45]. По данным некоторых исследований, АВП также влияет на процессы обоняния и зрительного восприятия [46].
Несмотря на важную роль в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и высокую биологическую активность в организме, измерение и диагностическое использование АВП в качестве биомаркера связано с определенными трудностями. В первую очередь к ним относятся короткий период полураспада АВП, быстрое выведение из организма, а также взаимодействие с тромбоцитами в сыворотке крови, малым размером и, что немаловажно, нестабильностью вне организма [47]. В этой связи в клинической практике используют суррогатный маркер вазопрессина — копептин.
Суррогатный маркер вазопрессина — копептин
Копептин секретируется в эквимолярном вазопрес-сину количестве. В отличие от вазопрессина уровень копептина остается стабильным в крови несколько суток и поэтому более доступен для определения [48].
Клиническая медицина. 2020;98(3)
DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Обзоры и лекции
Впервые копептин был выделен D. Holwerda в 1972 г. из задней доли гипофиза свиньи [49].
Копептин — С-концевой фрагмент предшественника аргинина-вазопрессина (СТ-proAVP), состоящий из 39 аминокислот, имеющий молекулярную массу 5000 Да. Уровень копептина в крови у здоровых людей составляет от 1 до 12 пмоль/л со средним значением < 5 пмоль/л, при этом у мужчин определены более высокие значения пептида в сравнении с женщинами; разница в среднем значении гормона порядка 1 пмоль/л; диагностически значимого различия между концентрациями у разных возрастных групп не выявлено [50, 51].
Копептин секретируется в эквимолярном вазопрес-сину количестве и при этом является достаточно стабильной молекулой, его концентрации сохраняются в крови в течение нескольких дней после забора крови. Таким образом, лабораторную регистрацию уровня ко-пептина можно использовать, чтобы узнать концентрацию вазопрессина, для которого отсутствует надежная методика определения.
Копептин как маркер нейрогормонального стресса не является специфичным для патологии сердечно-сосудистой системы. Повышение копептина в крови зарегистрировано у больных с инфекционными заболеваниями дыхательных путей, при ТЭЛА, сепсисе, инсульте, остром панкреатите, преэклампсии у беременных. Обнаружена взаимосвязь между уровнем копептина в крови и тяжестью указанных заболеваний [52-54]. Данные различных исследований свидетельствуют о том, что копептин может использоваться в качестве важного дополнительного диагностического критерия в ранней диагностике острого инфаркта миокарда и представляет значимую прогностическую ценность для стратификации риска и среднесрочного исхода у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [55]. Уровни копептина значительно выше у пациентов с ОИМ [56]. Причем повышение концентрации копептина в крови регистрируется уже в первый час инфаркта миокарда (ИМ), и затем происходит снижение его значений на протяжении нескольких часов [57]. Пиковые концентрации копептина как маркера нейрогуморального стресса регистрируются намного раньше, чем диагностически значимые уровни маркеров повреждения миокарда (в частности, КФК-МВ и тропонина). Копептин при ИМ повышается в крови сразу после ангинозных болей в грудной клетке и снижается к 10-му часу. Уровень копептина в крови коррелирует с величиной очага некроза сердечной мышцы. Поскольку повышение маркера не является специфичным только для патологии сердечно-сосудистой системы, самостоятельное значение копептина для ранней диагностики ИМ невелико. В настоящее время многие исследования демонстрируют ценность так называемой двухмаркерной стратегии — определение hs-cTn и копептина для исключения ОИМ в ранние сроки [58-60]. Отрицательные значения копептина и Tn у больных с острыми болями в грудной клетке позволяют надежно исключить ИМ уже
в ранние сроки. Комбинация копептина и hs-тропонина по сравнению с использованием только hs-тропонина имеет преимущества, так как обладает высокой чувствительностью и позволяет исключать ОИМ с достаточно высокой отрицательной прогностической значимостью (96-99%), а следовательно, отпадает необходимость повторного исследования маркеров повреждения миокарда [61]. Опубликованные к настоящему времени данные различных исследований позволяют утверждать, что копептин может быть использован не только для диагностики ИМ, но и для оценки прогноза заболевания. Установлено, что уровень копептина у больных ИМ коррелирует с худшим прогнозом, риском развития сердечной смерти, общей смертности и прогресси-рования СН [62].
За последнее время возросло количество исследований, подтверждающих клиническое значение ко-пептина в качестве биомаркера сердечной недостаточности (СН). Доказано, что уровень копептина значимо повышается при острой декомпенсации сердечной недостаточности [63]. Опубликованные данные различных исследований демонстрируют также высокую взаимосвязь между сывороточными значениями NT-proBNP, копептина и функциональным классом (ФК) СН. Они показали, что концентрация копептина значимо возрастает при СН выше II ФК [64], а также снижается при уменьшении симптомов СН в результате лечения [65]. Одним из крупнейших исследований по изучению копептина является многоцентровой протокол BACH. Результаты данной работы доказывают, что повышение уровня копептина является предиктором неблагоприятного прогноза при СН относительно смерти в течение 90 дней и повторных госпитализаций [66].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (№° госрегистрации НИРАААА-А18-118040390145-2).
ЛИТЕ РАТУРА/R EFERENCES
1. Morgenthaler N.G., Struck J., Jochberger S. et al. Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2007;19(2):43-49.
2. Turner R.A., Pierce J.G., Du Vigneaud V. The purification and the amino acid content of vasopressin preparations. J. Biol Chem. 1951; 191:21-28.
3. Zelena D. Comparison of natural and artificial vasopressin deficiency: why the latter is lethal? Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii / Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2016;20(2):228-233. doi: 10.18699/VJ16.142.
4. Morgenthaler N.G. Copeptin: A Biomarker of Cardiovascular and Renal Function. Congest Heart Fail. 2010;16(4):37-44.
5. Brown D., Nielsen S. Cell biology of vasopressin action. In: Brenner B.M., ed, editors. Brenner and rector's the kidney. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2007.
6. Chatterjee K. Neurohormonal activation in congestive heart failure and the role of vasopressin. Am. J. Cardiol. 2005;(2);95(9A): 8B-13B.
7. Thibonnier M., Preston J.A., Dulin N. et al. The human V3 pituitary vasopressin receptor: ligand binding profile and density-dependent signaling pathways. Endocrinology. 1997;138:4109-4122.
8. Zelena D. Comparison of natural and artificial vasopressin deficiency: why the latter is lethal? Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii / Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2016;20(2):228-233. doi: 10.18699/VJ16.142.
9. Birnbaumer M. Vasopressin receptors. Trends Endocrinol. Metab. 2000;11:406-410.
10. Wilson J.L., Miranda C.A., Knepper M.A. Vasopressin and the regulation of aquaporin-2. Clinical and experimental nephrology. 2013; 17(6):751-764. doi: 10.1007/s10157-013-0789-5].
11. Peter J., Burbach H., Adan R.A. et al. Molecular neurobiology and pharmacology of the vasopressin/oxytocin receptor family. Cell. Mol. Neurobiol. 1995;15:573-595.
12. Thibonnier M., Conarty D.M., Preston J.A. et al. Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors. Endocrinology. 1999; 140:1301-1309.
13. Zenteno-Savin T., Sada-Ovalle I., Ceballos G., Rubio R. Effects of arginine vasopressin in the heart are mediated by specific intravascu-lar endothelial receptors. Eur J. Pharmacol. 2000;410:15-23.
14. Ring R.H. The central vasopressinergic system: examining the opportunities for psychiatric drug development. Curr. Pharm. Design. 2005;11:205-225.
15. Goldsmith S.R. Baroreflex loading maneuvers do not suppress increased plasma arginine vasopressin in patients with congestive heart failure. J.Am. Coll. Cardiol. 1992;19(6):1180-4. doi: 10.1016/0735-1097(92)90321-D.
16. Klein L., O'Connor C.M., Leimberger J.D., Gattis-Stough W., Pina I.L., Felker G.M., Adams K.F., Califf R.M., Gheorghiade M. Lower serum sodium is associated with increased short-term mortality in hospitalized patients with worsening heart failure: results from the Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) study. Circulation. 2005;111:2454-2460.
17. Zelena D. Vasopressin in health and disease with a focus on affective disorders. Central Nervous Syst. Agents Med. Chem. 2012;12: 286-303.
18. Koshimizu T.A., Nakamura K., Egashira N. et al. Vasopressin V1a and V1b receptors: from molecules to physiological systems. Physi-ol. Rev. 2012;92(4):1813-1864.
19. Guillon G., Grazzini E., Andrez M. et al. Vasopressin: a potent auto-crine/paracrine regulator of mammal adrenal functions. Endocr. Res. 1998;24(3-4):703-710.
20. Mavani G.P., De Vita M.V., Michelis M.F. A review of the nonpres-sor and nonantidiuretic actions of the hormone vasopressin. Front. Med. (Lausanne). 2015;2:ID 19.
21. Ahn D.K., Kim K.H., Ju J.S., Kwon S., Park J.S. Microinjection of arginine vasopressin into the central nucleus of amygdala suppressed nociceptive jaw opening reflex in freely moving rats. Brain Res Bull. 2001;55(1):117-21. doi:10.1016/S0361-9230(01)00493-2.
22. Tamma R., Sun L., Cuscito C., Lu P., Corcelli M., Li J., Colaian-ni G., Moonga S.S., Di Benedetto A., Grano M., Colucci S., Yuen T., New M.I., Zallone A., Zaidi M. Regulation of bone remodeling by vasopressin explains the bone loss in hyponatremia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013;110:18644-18649.
23. Sejling A., Pedersen-Bjergaard U., Eiken P. Syndrome of inappropriate ADH secretion and severe osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012;97(12):4306-4310.
24. Pasquali R., Gagliardi L., Vicennati V., Gambineri A., Colitta D., Ce-roni L. et al. ACTH and cortisol response to combined corticotropin releasing hormone-arginine vasopressin stimulation in obese males and its relationship to body weight, fat distribution and parameters of the metabolic syndrome. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999;23 (4):419-24. doi: 10.1038/sj.ijo.0800838.
25. Enhorning S., Wang T.J., Nilsson P.M., Almgren P., Hedblad B., Ber-glund G. et al. Plasma copeptin and the risk of diabetes mellitus. Circulation. 2010;121(19):2102-8. doi: 10.1161/CIRCULATI0NA-HA.109.909663.
26. Saleem U., Khaleghi M., Morgenthaler N.G. et al. Plasma car-boxy-terminal provasopressin (copeptin): a novel marker of insulin resistance and metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(7):2558-2264.
27. Koshimizu T.A., Nakamura K., Egashira N. et al. Vasopressin V1a and V1b receptors: from molecules to physiological systems. Physi-ol. Rev. 2012;92(4):1813-1864.
28. Yibchok-anun S., Abu-Basha E.A., Yao C.Y., Panichkriangkrai W., Hsu W.H. The role of arginine vasopressin in diabetes-associated increase in glucagon secretion. Regul Pept. 2004;122(3):157-62. doi:10.1016/j.regpep.2004.06.010.
Clinical Medicine, Russian journal. 2020; 98(3) DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Reviews and lectures
29. Saleem U., Khaleghi M., Morgenthaler N.G. et al. Plasma car-boxy-terminal provasopressin (copeptin): a novel marker of insulin resistance and metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(7):2558-2264.
30. Koshimizu T.A., Nakamura K., Egashira N., Hiroyama M., Nono-guchi H., Tanoue A. Vasopressin Via and V1b receptors: from molecules to physiological systems. Physiol Rev. 2012;92(4):1813-64. doi: 10.1152/physrev.00035.2011.
31. Nakajima A., Lu Y., Kawano H. et al. Association of arginine vasopressin surrogate marker urinary copeptin with severity of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADP KD). Clin. Exp. Nephrol. 2015;19(6):1199-1205.
32. Bardoux P., Bruneval P., Heudes D. et al. Diabetes-induced albuminuria: role of antidiuretic hormone as revealed by chronic V2 receptor antagonism in rats. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18(9): 1755-1763.
33. Tahara A., Tsukada J., Tomura Y., Yatsu T., Shibasaki M. Vasopressin regulates rat mesangial cell growth by inducing autocrine secretion of vascular endothelial growth factor. J. Physiol. Sci. 2011;61: 115-122.
34. Hiroyama M., Wang S., Aoyagi T., Oikawa R., Sanbe A., Takeo S., Tanoue A. Vasopressin promotes cardiomyocyte hypertrophy via the vasopressin V1a receptor in neonatal mice. Eur. J. Pharmacol. 2007; 559:89-97.
35. Thibonnier M., Plesnicher C.L., Berrada K., Berti-Mattera L. Role of the human V1 vasopressin receptor COOH terminus in internaliza-tion and mitogenic signal transduction. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001;281(1):E81-92.
36. Tahara A., Tsukada J., Tomura Y. et al. Vasopressin increases type IV collagen production through the induction of transforming growth factor-beta secretion in rat mesangial cells. Pharmacol. Res. 2008; 57(2):142-150.
37. Chen J., Aguilera G. Vasopressin protects hippocampal neurones in culture against nutrient deprivation or glutamate-induced apoptosis. J. Neuroendocrinol. 2010;22:1072-1081.
38. Serriere V., Tran D., Stelly N., Claret M., Alonso G., Tordjmann T., Guillon G. Vasopressin-induced morphological changes in polarized rat hepatocyte multiplets: dual calcium-dependent effects. Cell Calcium. 2008;43:95-104.
39. Forti F.L., Armelin H.A. Arginine vasopressin controls p27(Kip1) protein expression by PKC activation and irreversibly inhibits the proliferation of K-Ras-dependent mouse Y1 adrenocortical malignant cells. Biochim. Biophys. Acta. 2011;1813:1438-1445.
40. Mayer B., Németh K., Krepuska M., Myneni V.D., Maric D., Tis-dale J.F., Mezey É. Vasopressin stimulates the proliferation and differentiation of red blood cell precursors and improves recovery from anemia. Science translational medicine. 2017;9(418):eaao1632. doi: 10.1126/scitranslmed.aao1632.
41. Quintanar-Stephano A., Organista-Esparza A., Chavira-Ramirez R., Kovacs K., Berczi I. Effects of neurointermediate pituitary lobec-tomy and desmopressin on acute experimental autoimmune en-cephalomyelitis in lewis rats. Neuroimmunomodulation. 2012;19: 148-157.
42. Chang Y.Y., Yang C.H., Wang S.C. et al. Vasopressin inhibits endotoxin binding in activated macrophages. J. Surg. Res. 2015;197(2): 412-8. doi: 10.1016/j.jss. 2015.04.042.
43. Chikanza I.C., Grossman A.S. Hypothalamic-pituitary-mediated immunomodulation: arginine vasopressin is a neuroendocrine immune mediator. Br. J. Rheumatol. 1998;37(2):131-136.
44. Tsuji T., Allchorne A.J., Zhang M., Tsuji C., Tobin V.A., Pineda R., Raftogianni A., Stern J.E., Grinevich V., Leng G., Ludwig M. Va-sopressin casts light on the suprachiasmatic nucleus. J. Physiol. 2017;595(11):3497-3514.
45. Carson D.S., Garner J.P., Hyde S.A., Libove R.A., Berquist S.W., Hornbeak K.B., Parker K.J. Arginine Vasopressin Is a Blood-Based Biomarker of Social Functioning in Children with Autism. PloS one. 2015;10(7):e0132224.
46. Wacker D., Ludwig M. The role of vasopressin in olfactory and v isual processing. Cell. and tissue research. 2019;375(1):201-215. doi:10.1007/s00441-018-2867-1.
47. Preibisz J.J., Sealey J.E., Laragh J.H. et al. Plasma and platelet vaso-pressin in essential hypertension and congestive heart failure. Hypertension. 1983;5:1129-38.
48. Kokorin V.A., Lysov V.A., Shaiduk O.Y. Prognostic significance of increasing the activity of neurohumoral systems in patients with myocardial infarction. Nauchnye vedomosti. Seriya Medicina. Farmaciya. 2011;10(105):37-43. (in Russian) [KoKopHH B.A.,
Клиническая медицина. 2020;98(3)
DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209
Обзоры и лекции
Люсов В.А., Шайдюк О.Ю. Прогностическая значимость повышения активности нейрогуморальных систем у больных инфарктом миокарда. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2011;10(105):37-43].
49. Holwerda D.A. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pitui-taries. I. Isolation and characterization. Eur. J. Biochem. 1972;28: 334-339.
50. Melnik A.A. Natriuretic peptides in the diagnosis of heart failure. As-pekty laboratornoj diagnostiki. 2014; 22: 24-5. (in Russian) [Мельник А.А. Натрийуретические пептиды в диагностике сердечной недостаточности. Аспекты лабораторной диагностики. 2014; 22:24-25].
51. Lewandowski K.C., Lewinski A. et al. Copeptin as a marker of an altered CRH axis in pituitary disease. Endocrine. 2017;57(3):474-480.
52. Deveci F., Öner Ö., Telo S., Kirkil G., Balin M., Kuluöztürk M. Prognostic value of copeptin in patients with acute pulmonary thrombo-embolism. Clin. Respir. J. 2019;doi: 10.1111/crj.13071.
53. Sang G., Du J.-M., Chen Y.Y. et al. Plasma copeptin levels are associated with prognosis of severe acute pancreatitis. Peptides. 2014; 51:4-8.
54. Santillan M.K., Santillan D.A., Scroggins S.M. et al. Vasopressin in preeclampsia: a novel very early human pregnancy biomark-er and clinically relevant mouse model [published correction appears in Hypertension. 2015;65(3).e9]. Hypertension. 2014;64(4): 852-859.
55. Keller T., Tzikas S., Zeller T. et al. Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55 (19):2096-2106.
56. Khan S.Q., Dhillon O.S., O'Brien R.J. et al. C-terminal provasopres-sin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study. Circulation. 2007;115(16):2103-2110.
57. Gu Y.L., Voors A.A., Zijlstra F. et al. Comparison of the temporal release pattern of copeptin with conventional biomarkers in acute myocardial infarction. Clin. Res. Cardiol. 2011;100(12):1069-76.
58. Vargas K.G., Kassem M., Mueller Ch. et al. Copeptin for the early rule-out of non-ST-elevation myocardial infarction. International J. of Cardiology. 2016;223:797-804.
59. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al. Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Seg-ment Elevation of the European Society of Cardiology. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2016;37(3):267-315.
60. Meune C., Zuily S., Wahbi K. et al. Combination of copeptin and high-sensitivity cardiac troponin T assay in unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: A pilot study. Arch. Cardiovasc. Dis. 2011;104:4-10.
61. Giannitsis E., Mockel M. Clinical Utility of Copeptin and troponin in the Emergency depertment. 2017.
62. Neuhold S., Huelsmann M., Strunk G. et al. Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: prediction of death at different stages of the disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52(4):266-272.
63. Vetrone F., Santarelli S., Russo V. et al. Copeptin decrease from admission to discharge has favorable prognostic value for 90-day events in patients admitted with dyspnea. Clin. Chem. Lab. Med. 2014;52(10):1457-64.
64. Silva Marques, Luz-Rodrigues, David, Cláudio. Biomarkers of functional class in systolic heart failure: The relevance of copeptin. Next DocumentRev. Port. Cardiol. 2012;31:701-10.
65. Iwashita N., Nara N., Sato R., Nakatogawa T., Kobayashi S., Za-ma S., Mita M., Hishinuma S., Shoji M. Differential Regulation of Plasma Copeptin Levels in Patients with Heart Failure: A Single-Center Prospective Study. Tohoku J. Exp. Med. 2016;239(3):213-21. doi: 10.1620/tjem.239.213.
66. Alan Maisel, Yang Xue, Kevin Shah et al. Increased 90-Day Mortality in Patients With Acute Heart Failure With Elevated Copeptin: Secondary Results From the Biomarkers in Acute Heart Failure (BACH) Study. Circ. Heart Fail. 2011;4:613-620.
Поступила 15.01.20 Принята в печать 18.02.20
