CC BY
218
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ
Значение при ВИЧ-
A.Ф. Олейник,
B.Х. Фазылов
Антиретровирусная терапия (АРВТ) у части пациентов с ВИЧ-инфекцией не приводит к приросту лимфоцитов CD4+ на фоне лечения. В настоящий момент эпидемия ВИЧ-инфекции во многом представлена коморбидными и тяжелыми формами заболевания. В обсервационном когортном ретро-/проспективном исследовании изучен эффект воздействия коморбидности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), оппортунистических и сопутствующих заболеваний на развитие иммунологической неэффективности терапии. В группе из 341 ВИЧ-инфицированного пациента представлена структура вторичных сопутствующих заболеваний, а также оценена коморбидность при помощи индекса коморбидности СИаг^оп. Установлено негативное влияние таких факторов, как наличие синдрома приобретенного иммунодефицита ^=2,249; 95% доверительный интервал (ДИ) = 1,243-4,069], туберкулеза ^=2,431; 95% ДИ=1,345-4,393), для пациентов со стартовым уровнем лимфоцитов CD4+ 100-200 кл/мкл при назначении АРВТ и коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний ^=2,275; 95% ДИ=1,038-4,985) на развитие иммунологической эффективности АРВТ.
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция, иммунологическая эффективность/неэффективность антиретровирусной терапии, коморбидность вируса иммунодефицита человека
коморбидности инфекции
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
The significance of comorbidity in HIV infection
A.F. Oleynik, V.Kh. Fazylov Kazan State Medical University
Antiretroviral therapy (ART) in the proportion of patients with HIV infection does not lead to increase in CD4+ cell count during treatment. Currently, the HIV epidemic is largely represented by comorbid and severe forms of the disease. In the observational cohort retro/prospective study, we investigated the effect of comorbidity of HIV, opportunistic and associated diseases on the development of an immunological treatment failure. In a group of 341 HIV-infected patients shows the structure of the opportunistic, concomitant diseases, as well as assessed comorbidity using comorbidity index Charlson. Negative influence of factors such as the presence of AIDS (RR=2.249; 95% CI=1.243-4.069), tuberculosis (RR=2.431; 95% CI=1.345-4.393) for patients with a starting level of CD4+ lymphocytes to 100-200 cells/mkl in the appointment of ART, and comorbidities of secondary and concomitant diseases (RR=2.275; 95% CI=1.038-4.985) on the development of immunological efficiency ART.
Keywords:
HIV infection, immunological effectiveness/ineffectiveness of antiretroviral therapy, HIV co-morbidity
С появлением антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекция перешла в разряд терапевтически контролируемых заболеваний [1]. Подавление и удержание вирусной нагрузки рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) на минимальном уровне обеспечивает иммунологический ответ в виде прироста количества лимфоцитов CD4+, что, в свою очередь, улучшает показатели выживаемости пациентов с ВИЧ-инфекцией. Динамика увеличения CD4+-лимфоцитов коррелирует с динамикой снижения вирусной нагрузки, но часть пациентов с вирусологически успешной АРВТ не демонстрирует прироста лимфоцитов
CD4+. Ориентировочно иммунологическая неэффективность (ИН) АРВТ развивается у 15% пациентов [2]. Несмотря на длительный прием антиретровирусных препаратов у данной категории пациентов сохраняется иммунодефицитное состояние, что сопряжено с повышенным риском наступления стадии синдрома приобретенного имунодефицита (СПИД). В этой же группе пациентов отмечается увеличение показателей смертности, не связанной со СПИД-индикаторными заболеваниями [3]. К факторам, способным повлиять на состоятельность иммунологического ответа на фоне вирусологически эффективной АРВТ, прежде всего относятся исходный уро-
вень CD4+-лимфоцитов [4], возраст [5], длительность инфицирования ВИЧ [6] и, вероятно, вторичные и сопутствующие заболевания. Негативное влияние вторичных заболеваний на восстановление CD4+-лимфоцитов может быть сопряжено с низким уровнем СD4+-лимфоцитов перед началом АРВТ. Возможно, имеет место самостоятельный механизм неадекватного иммунологического ответа на фоне вторичных и сопутствующих заболеваний. По результатам многочисленных исследований было сделано предположение, что динамика количества CD4+-лимфоцитов определяется степенью активации иммунной системы [7], которую связывают не только с репликацией ВИЧ, возможно, на нее оказывают влияние другие заболевания (туберкулез, герпетическая инфекция и т.д.), а также проникновение в кровь микроорганизмов из просвета кишечника и продуктов их метаболизма. Микробная транслокация не контролируется АРВТ, с этим, по мнению исследователей, и связано неэффективное восстановление CD4+-лимфоцитов на ее фоне [8].
В настоящий момент эпидемия ВИЧ-инфекции перешла в новую стадию - стадию коморбидных и тяжелых форм, которая сопровождается высокой летальностью, несмотря на применение высокоактивной АРВТ. Следует отметить, что по мере старения людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, растет мультиморбидность (туберкулез, вирусные гепатиты, вторичные и сопутствующие заболевания, соматические и психоневрологические болезни) [9]. Коморбидность (син.: мультиморбидность, полиморбидность) - сосуществование двух и/или более синдромов или заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента независимо от активности каждого из них. Коморбидность видоизменяет классическую клиническую картину течения заболеваний, утяжеляет состояние больных, удлиняет диагностический процесс, усложняет лечение, приводя к вынужденной полипрагмазии и резкому увеличению экономических затрат на пациента [10]. Кроме того, коморбидность является независимым фактором риска летального исхода. Большому количеству больных с мульти-морбидностью требуется эффективная медицинская помощь, поэтому необходимо изучать роль коморбидности при ВИЧ-инфекции, в том числе при назначении АРВТ.
Цели исследования - изучить структуру коморбидных пациентов с ВИЧ-инфекцией и оценить влияние фактора коморбидности оппортунистических и сопутствующих заболеваний на развитие ИН АРВТ.
Материал и методы
Обсервационное когортное ретро-/проспективное исследование было проведено в 2010-2014 гг. на базе ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Республики Татарстан (далее - СПИД-центр) и получило одобрение локального этического комитета (протокол заседания № 3 от 24.03.2015). В работу были включены данные о пациентах с установленным диагнозом «ВИЧ-инфекция», находившихся на диспансерном наблюдении в СПИД-центре с 1999 по 2014 г. В исследовании участвовали пациенты, подписавшие информированное согласие на обследование и прове-
дение АРВТ, отвечающие критериям включения: 1) взрослые пациенты с ВИЧ-инфекцией, получающие АРВТ в течение 3 лет с уровнем РНК ВИЧ в плазме крови ниже порога определения через 6 мес от начала АРВТ и в дальнейшем периоде наблюдения; 2) АРВТ начата на стадиях 3 или 4 по классификации ВИЧ-инфекции, утвержденной приказом Минздрав-соцразвития России от 17.03.2006 № 166.
Критерии исключения: 1) детский возраст; 2) длительность АРВТ <3 лет; 3) пациенты с ВИЧ-инфекцией, получающие АРВТ с определяемым уровнем РНК ВИЧ в плазме крови через 6 мес от начала АРВТ и в дальнейшем периоде наблюдения; 4) пациенты с ВИЧ-инфекцией, находящиеся в стадиях инкубации, первичных проявлений и терминальной; 5) пациенты с ВИЧ-инфекцией, получающие одновременно АРВТ и противовирусную терапию вирусного гепатита.
Критерии досрочного выбытия из исследования: 1) прекращение пациентом приема АРВТ; 2) определяемая вирусная нагрузка РНК ВИЧ, развившаяся после ранее достигнутой супрессии ВИЧ в плазме крови; 3) старт противовирусной терапии вирусного гепатита пациенту, принимающему АРВТ; 4) смерть пациента.
Под наблюдением находился 341 ВИЧ-инфицированный пациент. Медиана возраста и квартили ^1; Q3] составила 35 [32; 40] лет, 59,8% мужчины, в 59,2% случаев путь заражения парентеральный. Длительность инфицирования ВИЧ до начала лечения - 5 [2; 9] лет. Пациенты находились в стадиях: 3 - 34,6%, 4А - 29,9%, 4Б - 28,4%, 4В - 7,1%. У 8,9% пациентов отмечено прогрессирование ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ, из них более половины (62,5%) - пациенты с ИН АРВТ. Стартовый уровень лимфоцитов CD4+ в периферической крови перед началом АРВТ составил 186 [120; 277] кл/мкл. Уровень РНК ВИЧ в плазме крови перед началом АРВТ -93 000 [22 750; 280 625] копий/мл.
Коморбидность больных оценивали с помощью модифицированного индекса СИаг1Боп, который складывается из баллов, соответствующих коморбидным заболеваниям, а также прибавляется балл за прожитые 10 лет жизни после 40-летнего возраста. Индекс позволяет прогнозировать риск смерти в течение года, который при отсутствии коморбидности составляет 12%, при 1-2 баллах - 26%, при 3-4 баллах - 52%, >5 баллов -85%. Индекс коморбидности >3 баллов ассоциируется с высоким риском смерти. Хронический вирусный гепатит (ХВГ) без исхода в цирроз печени относили к категории «легкое поражение печени». К категории «умеренное и тяжелое поражение печени» относили пациентов с ХВГ с исходом в цирроз печени всех классов. К категории «инфаркт миокарда» был отнесен случай постинфарктного кардиосклероза, к категории «СПИД» -заболевания, определенные согласно Протоколу диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией от 2014 г. При распределении больных по возрасту использовали классификацию Всемирной организации здравоохранения: 18 лет -44 года - молодой, 45-59 лет - средний, 60 лет - 74 года - пожилой, 75-90 лет - старческий. На основании индекса коморбидности пациенты были разделены на следующие группы: 1) нет коморбидности; 2) есть коморбидность: 1 балл, 2 балла, 3-5 и 6-13 баллов.
Всем пациентам начата АРВТ (в соответствии с Методическими рекомендациями Минздравсоцразвития России
№ 7125-РХ от 29.12.2006), за ходом которой проводилось наблюдение в течение 3 лет. В зависимости от уровня прироста CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ пациенты были разделены на 2 группы: 1) иммунологические неответчики - пациенты с приростом CD4+-лимфоцитов <50 кл/мкл за 1 год; 2) пациенты, ответившие на АРВТ приростом CD4+-лимфоцитов >50 кл/мкл за 1 год. Оценку прироста CD4+-лимфоцитов проводили как минимум в двух повторных измерениях с разницей в 3 мес для исключения случайной ошибки ввиду вариабельности абсолютного показателя уровня лимфоцитов CD4+.
Для исследования были отобраны данные результатов клинического и лабораторного исследования (абсолютное и относительное количество лимфоцитов CD4+ в мкл крови, количество копий РНК ВИЧ в мл крови) следующих временных точек: перед началом АРВТ, через 6 и 12 мес после инициации АРВТ, далее ежегодно на протяжении всего периода лечения. РНК ВИЧ в плазме крови количественно определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией продуктов амплификации в режиме реального времени на анализаторах «COBAS TaqMan 48» («Hoffman-La-Roche», Швейцария), «Abbott m2000rt» («Abbott Biosystems», США) с порогом чувствительности 400 копий/мл до 2010 г., 150 копий/мл -в более поздний период. Количество CD4+-лимфоцитов определяли методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител (мкАТ). Фенотипирование лимфоцитов проводили методом прямой реакции иммуно-флюоресценции с мкАТ фирмы «Becton Dickinson» (США). Использовали BD Мультитест 6-цветный TBNK-реагент, содержащий мкАТ CD3+, CD4+, CD8+, CD16/56+, CD19+, с учетом реакции иммунофлюоресценции на проточном цитофлюо-риметре «FACScanto II» («Becton Dickinson», США).
Эффект воздействия фактора измеряли за 3-летний период АРВТ в целом, независимо от срока возникновения ИН терапии.
Статистическая обработка. Использовали методы описательной и сравнительной статистики при помощи программ Statistica 10.0, Microsoft Excel 2003, OpenEpi 3.01. Нормальность распределения количественного признака в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка, равенство дисперсий распределения признаков - с помощью F-теста. В случае отличного от нормального распределения признака в вариационном ряду использовали непараметрические методы статистического анализа. При отличном от нормального распределении признака в вариационном ряду для представления данных использовали медиану и межквартильный размах (Me [Q1; Q3]). При сравнении независимых выборок для определения достоверности различий между группами использовали t-критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни (при распределении, отличном от нормального). Для сравнения частот исходов высчитывали относительный риск (RR) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Отклонение нулевой гипотезы происходило при пороговом уровне статистической значимости p=0,05.
Результаты и обсуждение
223 (65,4%) пациента в проведенном исследовании имели вторичные заболевания. Наиболее часто ре-
гистрируемыми вторичными заболеваниями являлись кандидоз кожи и слизистых (40%), туберкулез (21,5%), волосистая лейкоплакия языка (20,2%), герпетическая инфекция (10,5%). 58 (17%) пациентов, принявших участие в исследовании, имели проявления СПИДа. Выявлено 100 случаев заболеваний, ассоциированных со стадией СПИД, т.е. больной на стадии СПИДа имел более одного СПИД-индикаторного заболевания, что связано с поздним началом АРВТ. В структуре проявлений стадии СПИДа лидирующие позиции занимали туберкулез (74%), пневмоцистная (3%) и возвратные (7%) пневмонии, ток-соплазмоз головного мозга (3%), ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство (3%), злокачественные новообразования (3%), криптококкоз (2%), что во многом отражает общую картину СПИД-индикаторных заболеваний в Российской Федерации и свидетельствует о тяжести течения ВИЧ-инфекции [11]. 224 (65,7%) пациента имели ХВГ, из них 191 (85,3%) человек - ХВГС, 6 (2,7%) пациентов - ХВГВ, 27 (12%) человек - хронический микст-гепатит В+С.
Сопутствующие заболевания зарегистрированы практически у половины больных (162 пациента, или 47,5%). 23,5% пациентов с сопутствующей патологией имели заболевание пищеварительной системы, 19,8% - мочеполовой, 11% -нервно-психической сферы, 16,7% - заболевания кожи (табл. 1), что согласуется с данными литературы в отношении соматических заболеваний у больных с ВИЧ-инфекцией [9]. Отдельную группу (58%) составили инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), что обусловлено общностью путей передачи ВИЧ и ИППП, а также налаженной диагностикой данных заболеваний в СПИД-центре.
Пациент с ВИЧ-инфекцией часто имеет более одного заболевания, вторичного или сопутствующего, т.е. является коморбидным больным. Отсутствие коморбидности (по СИаг1Боп) продемонстрировали всего 16,7% пациентов, в то время как 83,3% больных - ВИЧ-инфицированные пациенты с коморбидностью, из них половина (51%) имели индекс СИагЬоп, равный 1 баллу, 17% пациентов -2 баллам, 7% больных - 3-5 баллам и 25% обследуемых -6-13 баллам, что означает 85-процентную вероятность смерти в течение года.
При анализе полового состава пациентов выявлено статистически значимое превалирование мужчин в группах с коморбидностью независимо от величины ее индекса, в то время как в группе пациентов без коморбидности статистически значимо преобладали лица женского пола (рис. 1).
Анализ возрастного состава групп продемонстрировал превалирование молодого возраста в группе больных с ВИЧ-инфекцией как без коморбидности, так и с коморбидностью. Вероятно, это связано с возрастной структурой больных ВИЧ/СПИДом. Кроме того, в этих группах прослежена динамика увеличения возраста пациентов по мере увеличения индекса коморбидности в пределах 5 баллов, что, вероятно, отражает вклад возраста в сумму баллов при подсчете индекса. Однако эта тенденция не прослеживается в группе с высоким индексом коморбидности, состав которой на 94% представлен пациентами молодого возраста в нет отсут-
Таблица 1. Распределение сопутствующей патологии среди больных
Сопутствующее заболевание Абсолютное Доля пациентов
число с сопутствующим
заболеваний заболеванием (п=162), %
Органов дыхания: хронический бронхит, ХОБЛ, бронхиальная астма, туберкулез как сопутствующее заболевание 16 9,9
Сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, ИБС, эндокардит, 9 5,6
тромбофлебит, ХССН
Пищеварительной системы: хронический гастродуоденит, хронический холецистопанкреатит, ДЖВП, ЯБЖ, ЯБ двенадцатиперстной кишки, хронический гепатит (кроме ВГ), цирроз печени 38 23,5
Мочеполовой системы: хронический аднексит, эрозия шейки матки, эндометрит, хронический цистит, хронический простатит, хронический пиелонефрит, гломерулонефрит, ХПН 32 19,8
ИППП: сифилис, гонорея, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, остроконечные 94 58
кондиломы, бактериальный вагиноз
Нервно-психической сферы*: ОНМК, энцефалопатия, полинейропатия, эпилепсия, шизофрения 18 11
ЛОР-органов: хронический синусит, тонзиллит 3 1,9
Кожные, в том числе аллергические: псориаз, розовый и отрубевидный лишай, онихомикоз, аллергический дерматит, нейродермит, эпидермофития, пиодермия, фурункулез, себоцистоматоз 27 16,7
Системы кроветворения: ЖДА, панцитопении 4 2,5
Злокачественные новообразования яичников, легких, ЦНС 3 1,9
Опорно-двигательного аппарата: остеомиелит, ампутация конечности 2 1,2
Всего 246
Примечание. * - Зависимость от алкоголя и наркотических веществ не учитывалась. ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ХССН - хроническая сердечно-сосудистая недостаточность; ДЖВП - диски-незия желчевыводящих путей; ЯБЖ - язвенная болезнь желудка; ЯБ - язвенная болезнь; ВГ - вирусный гепатит; ХПН - хроническая почечная недостаточность; ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения; ЖДА - железодефицитная анемия; ЦНС - центральная нервная система.
х 80
I 60
! 40
; 20 -Н
I 0
65
61
66
65
72 -,
35 39
34
— 35 -
28
Нет
коморбидности
1 2 3-5 6-13
балл балла баллов баллов Индекс коморбидности ШИзоп □ Женщины ■ Мужчины
Рис. 1. Величина индекса коморбидности СИа^воп в зависимости от пола пациентов
* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
=120 п
80-
40-
0^
100
95
0 0
94
68
5
0
60
30-
2
15
25
0
2 балла 3-5 баллов 6-13 баллов
Нет 1 балл коморбидности
Индекс коморбидности ШИзоп
□ 18-44 года ■ 45-59 лет ■ 60 лет и старше
Рис. 2. Величина индекса коморбидности СИаг1воп в зависимости от возраста больных
*** - р<0,001.
ствуют лица старше 60 лет. Этот факт, по нашему мнению, может быть связан с весомым вкладом стадии категории «СПИД» в этой группе больных, в то время как среди пациентов старше 45 лет СПИД диагностировался значительно реже ввиду более высокой приверженности больных старшего возраста к СПИД-центру и лечению (рис. 2).
В структуре коморбидности, согласно индексу СИаг^оп, превалировали поражения печени (72,8%), СПИД-индикаторные болезни (18,5%) и хронические заболевания легких (3,5%) (табл. 2).
Частота развития ИН АРВТ в группе пациентов с вторичными заболеваниями - 22,9%. С увеличением количества вторичных заболеваний у больного увеличивается частота развития ИН АРВТ: 24% - при одном вторичном заболевании, 17% - при 2, 18,5% - при 3, 38% - при 4, 33% - при 5 и 50% -при 6 вторичных заболеваниях.
При этом частота ИН АРВТ выше у пациентов с заболеваниями на стадии СПИДа (31%) при сохранении вышеуказанной зависимости: 25,5% - при одном заболевании на этой стадии, 41,6% - при 2, 50% - при 3, 100% - при 4 СПИД-индикаторных заболеваниях.
При оценке воздействия вторичных заболеваний на развитие ИН АРВТ не выявлено статистически значимого влияния этого фактора ^=1,173; 95% ДИ=0,7566-1,82). Отсутствие влияния в данном случае может быть объяснено значительным многообразием вторичных заболеваний и особенно их тяжестью. Вероятно, поверхностные локализованные вторичные заболевания легкой и средней степени тяжести, обширно представленные в структуре
6
вторичных заболеваний, не оказывают такого же значительного пагубного эффекта, как тяжелые генерализованные или длительно текущие заболевания. Выявлено повышение риска развития иммунологического неответа в 1,56 раза в группе со СПИД-индикаторными заболеваниями по сравнению с пациентами с ВИЧ-инфекцией без стадии СПИДа (95% ДИ=1-2,459). Для оценки возможной модификации эффекта и конфаундинга была проведена стратификация пациентов по числу CD4+-лимфоцитов перед началом АРВТ: <100, 100-200 и >200 кл/мкл. Стратификация показала, что стартовый уровень СD4+-лимфоцитов значимо модифицирует эффект влияния АРВТ на стадии СПИДа на развитие ИН лечения: RR для группы «число CD4+ <100» составил 0,735 (95% ДИ=0,374-1,445), для группы «число CD4+ - 100-200» - 2,249 (95% ДИ=1,243-4,069), для группы «число CD4+ >200» - 1,175 (95% ДИ=0,295-4,679). Таким образом, неблагоприятное влияние СПИД-индикаторных заболеваний на развитие ИН терапии может иметь отношение к группе со стартовым уровнем CD4+-лимфоцитов 100-200 кл/мкл.
Оценка влияния туберкулеза на появление ИН АРВТ показала повышение риска развития неэффективности восстановления CD4+-лимфоцитов на фоне лечения в 1,68 раза (95% ДИ=1,061-2,672). Ранжирование больных по числу лимфоцитов CD4+ показало, что стартовый уровень СD4+ также зна-
чимо модифицирует влияние исследуемого фактора. Показатели относительного риска развития ИН АРВТ при наличии туберкулеза для групп «число CD4+ <100» и «число CD4+ >200» не были статистически значимы ^=0,735; 95% ДИ=0,3474-1,555 и RR=1,175; 95% ДИ=0,2951-4,679 соответственно). Тогда как для группы «число CD4+ - 100-200» установлено увеличение риска развития ИН АРВТ при наличии туберкулеза в 2,431 раза (95% ДИ=1,345-4,393). Почему именно группа больных с числом CD4+-лимфоцитов 100-200 кл/мкл наиболее уязвима к развитию ИН лечения при наличии СПИД-индикаторных заболеваний, в том числе туберкулеза? Можно полагать, что при меньшем стартовом количестве лимфоцитов CD4+ негативное влияние указанных факторов нивелируется, вероятно, потому что ключевым фактором развития ИН терапии является низкий стартовый уровень CD4+ перед началом АРВТ [12]. В группе с более высоким содержанием CD4+-лимфоцитов на старте терапии также отмечен больший абсолютный риск развития ИН АРВТ на стадии СПИДа и при наличии туберкулеза по сравнению с группой пациентов без стадии СПИДа/туберкулеза (12,5 против 10,6% соответственно), особенно в группе больных с числом CD4+ 200-350 кл/мкл (15,4 против 9,1%), но результат не был статистически значимым.
Не выявлено влияния коинфекции ВИЧ/ХВГ на развитие ИН АРВТ (табл. 3). Вопрос влияния ХВГ на течение ВИЧ-
Таблица 2. Структура коморбидности в исследовании по индексу ОИаг!воп (п=284)
Заболевание Абс. % Баллы
Инфаркт миокарда 1 0,3
Застойная сердечная недостаточность 1 0,3
Болезнь периферических артерий 1 0,3
Цереброваскулярное заболевание 2 0,6
Деменция 0 0,0 1
Хроническое заболевание легких 11 3,5
Болезнь соединительной ткани 0 0,0
Язвенная болезнь 4 1,3
Легкое поражение печени 218 69,6
Диабет 0 0,0
Гемиплегия 2 0,6
Умеренная или тяжелая болезнь почек 2 0,6
Диабет с поражением органов 0 0,0 2
Злокачественная опухоль без метастазов 1 0,3
Лейкемия 0 0,0
Лимфомы 1 0,3
Умеренное или тяжелое поражение печени 10 3,2 3
Метастазирующие злокачественные опухоли 1 0,3 6
СПИД (не только факт заражения ВИЧ) 58 18,5
Всего 313 100,0
Таблица 3. Влияние коинфекции ВИЧ/ХВГ на развитие иммунологической неэффективности антиретровирусной терапии
Фактор РР, 95% доверительный
абсолютный риск, % относительный риск интервал
ВИЧ-инфекция/ХВГ (сумм.) 24,1 1,41 0,8887-2,238
ВИЧ-инфекция/ХВГО 21,5 0,98 0,6505-1,464
ВИЧ-инфекция/ХВГВ 16,7 0,76 0,1264-4,63
ВИЧ-инфекция/микстХВГ (В+С) 33,3 1,61 0,9055-2,864
Таблица 4. Риск развития иммунологической неэффективности антиретровирусной терапии при наличии коморбидности
Фактор РР, 95% доверительный
абсолютный риск, % относительный риск интервал
Есть коморбидность 23,9 2,275 1,038-4,985
1 балл коморбидности 18,5 1,757 0,7662-4,029
2 балла коморбидности 21,3 2,021 0,7931-5,151
3-5 баллов коморбидности 30,0 2,85 1,038-7,828
6-13 баллов коморбидности 35,2 3,345 1,473-7,595
Нет коморбидности 10,5 0,4396 0,2006-0,9635
инфекции остается дискутабельным. Ряд авторов полагают, что наличие ХВГ отрицательно не отражается на иммунологических, вирусологических и клинических проявлениях ВИЧ-инфекции, а также на эффективности АРВТ [13]. Однако есть мнения, что восстановление CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ имеет более затяжной характер у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХВГС по сравнению с моноинфицированными ВИЧ [14]. Однако не удалось получить убедительных доказательств влияния ХВГ на эффективность восстановления лимфоцитов CD4+ на фоне АРВТ.
Анализ частоты развития ИН АРВТ в группах пациентов с сопутствующими заболеваниями1 и без них не выявил статистически значимых различий: в группе с сопутствующими заболеваниями частота ИН АРВТ составила 20,4%, в группе пациентов без сопутствующих заболеваний - 22,9% ^=0,86; 95% ДИ=0,5132-1,444). Не прослеживалась четкая взаимосвязь между количеством сопутствующих заболеваний и частотой развития неэффективного восстановления CD4+-лимфоцитов (19,3; 18,4 и 20% - частота развития ИН АРВТ в группах с одним, двумя, тремя и более сопутствующими заболеваниями соответственно). Однако после разделения больных с сопутствующими заболеваниями на группы с острыми и хроническими2 заболеваниями отмечено, что в группе с хроническими заболеваниями ИН АРВТ регистрируется в 1,947 раза чаще по сравнению с группой острых сопутствующих заболеваний (95% ДИ=1,21-3,133). Скорее всего, это обусловлено поддержанием высокого уровня системного воспаления у этой категории больных. Неэффективность восстановления лимфоцитов CD4+ на фоне АРВТ регистрировалась с неодинаковой частотой у пациентов с различными хроническими сопутствующими заболеваниями: нервно-психической сферы - 50%, органов дыхания -36,4%, мочеполовой - 33,3%, сердечно-сосудистой системы -28,6% и заболеваниями желудочно-кишечного тракта -18,5%. Пока неясно, с чем может быть связана значительная разница в частоте развития ИН АРВТ у пациентов с заболеваниями различных органов и систем. Требуется дальнейшее изучение этого феномена в условиях увеличения мощности исследования.
Установлено, что абсолютный риск развития ИН АРВТ не только зависел от наличия или отсутствия коморбидности,
но и существенно изменялся в зависимости от величины ее индекса (табл. 4). Это наблюдение подтверждает вывод других исследований, посвященных коморбидности: тяжесть состояния пропорциональна числу сочетаний болезней, тяжести их течения с учетом возраста больного [15, 16]. Проведенный анализ влияния коморбидности (фактор риска) на развитие ИН АРВТ показал, что он в 2,275 раза увеличивает риск развития ИН АРВТ, который возрастает до 3,345 раза при увеличении суммарного балла коморбидности больного (см. табл. 4).
Заключение
Распространенность вторичных и сопутствующих заболеваний среди ВИЧ-инфицированных пациентов значительна (до 83,3% больных ВИЧ-инфекцией), подавляющее большинство из них - это молодые мужчины. Четверть больных имеют высокий индекс коморбидности (>5 по ^^оп), что ассоциировано с серьезным прогнозом для жизни. В структуре коморбидности, согласно индексу йаНБоп, превалируют поражения печени (72,8%), СПИД-индикаторные болезни (18,5%) и хронические заболевания легких (3,5%). Установлено, что с увеличением количества вторичных заболеваний у больного увеличивается частота развития ИН АРВТ, особенно на стадии СПИДа. Выявлено повышение риска развития иммунологического неответа на АРВТ в 2,249 раза в группе со стадией СПИДа и в 2,431 раза в группе с туберкулезом по сравнению с больными без этих состояний (для пациентов, начавших АРВТ с уровня лимфоцитов CD4+ 100-200 кл/мкл). Не установлено значимого влияния вторичных и сопутствующих заболеваний, а также ХВГ на развитие неэффективности восстановления числа лимфоцитов СD4+ на фоне АРВТ. Одновременно с этим наличие коморбидности стало фактором риска развития ИН АРВТ, причем риск неблагоприятного исхода существенно возрастает при увеличении суммарного балла коморбидно-сти больного. В связи с полученными данными необходимо оценивать определенное взаимодействие болезней, формирующих новое патоморфологическое состояние с индивидуальными клиническими проявлениями, требующее персонифицированной терапии [10].
1 Хронический вирусный гепатит и зависимость от психоактивных веществ не включали в категорию «сопутствующие заболевания».
2 В эту же группу отнесены длительно текущие заболевания, такие как туберкулез легких, развившийся не как вторичное, а как сопутствующее заболевание.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Олейник Альфия Фаридовна - аспирант кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-инфекционист ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Республики Татарстан Е-шаН: aaLfons@yandex.ru
Фазылов Вильдан Хайруллаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Е-шаН: viLdan47@rambLer.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Бартлет Д., Галант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009-2010. М. : Р. Валент, 2010.
2. Moore D., Hogg R., Yip B., Tyndall M. et al. Discordant immunologic and virologie responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2005. Vol. 40. P. 288-293.
3. Gilson R.J., Man S.L., Copas A., Rider A. et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborativ HIV Cohort (UK CHIC) Study // HIV Med. 2010. Vol. 11. P. 152-160.
4. Kaufmann G.R., Perrin L., Pantaleo G. et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163. P. 2187-2195.
5. Blanco J.R., Jarrin I., Vallejo M. et al. Definition of advanced age in HIV infection: looking for an age cut-off // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2012. Vol. 28, N 9. P. 1000-1006.
6. Shmagel K., Smagel N., Saydakova E., Zverev S. et al. Investigation of mechanisms of immunological inefficiency of antiretroviral therapy in HIV-infected patients: Proceedings of the ERA.Net RUS Brokerage event. Yekaterinburg, 2011.
7. Deeks S.G., Kithen C.M., Liu L., Guo H. et al. Immune activation see point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load // Blood. 2004. Vol. 104, N 4. P. 942-947.
8. Massanella M., Negredo E., Puig J., Puertas M.C. Raltegravir intensification shows differing effects on CD8 and CD4 T cells in HIV-infected HAART-suppressed individuals with poor CD4 T-cell recovery // AIDS. 2012. Vol. 26, N 18. P. 2285-2293.
9. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Трофимова Т.Н. и др. Коморбидные и тяжелые формы ВИЧ-инфекции в России // ВИЧ-инфекция и иммуно-супрессии. 2016. Т. 8, № 3. С. 9-25.
10. Верткин А.Л. Коморбидный пациент. М. : Эксмо, 2015. С. 3211. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Тушина О.И., Буравцова Е.В.
ВИЧ-инфекция // Информационный бюллетень № 40. М. : ФНМЦ ПБ СПИД, 2015. С. 51.
12. JuLg B., Poole D., Ghebremichael M. et al. Factors predicting discordant virological and immunological responses to antiretroviral therapy in HIV-1 clade C infected Zulu/Xhosa in South Africa // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 2. Article ID e31161.
13. Okwuraiwe A.P., Audu R.A., Salu O.B. et al. Immunological and virological response to HAART in HIV-1 patients co-infected with hepatitis B and C viruses // West Afr. J. Med. 2012. Vol. 31, N 2. P. 124-128.
14. Farias A.A., Kremer L.E., Allende L. et al. Determinants ofimmunological and virological responses to antiretroviraltherapy amongst HIV-infected adults in central Argentina: negative influence of hepatitis C infection // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2013. Vol. 107, N 7. P. 432437.
15. Нургазизова А.К. Происхождение, развитие и современная трактовка понятий «коморбидность» и «полиморбидность» // Казан. мед. журн. 2014. Т. 95, № 2. С. 292-296.
16. Губанов Г.В., Беляева Ю.Н., Шеметова Г.Н. Коморбидный пациент: этапы формирования, факторы риска и тактика ведения // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 6. URL: http:// www.science-education.ru/ru/article/view?id=23986 (дата посещения: 25.10.16.)
REFERENCES
1. Bartlett J.G., Gallant J.E., Pham P.A. Medical management of HIV infection. Moscow, 2009. (in Russian)
2. Moore D., Hogg R., Yip B, Wood E., Tyndall M., et al. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; Vol. 40: 288-93.
3. Gilson R.J., Man S.L., Copas A., Rider A., et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborativ HIV Cohort (UK CHIC) Study. HIV Med. 2010; Vol. 11: 152-60.
4. Kaufmann GR, Perrin L., Pantaleo G., et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent
antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med. 2003; Vol. 163: 2187-95.
5. Blanco J.R., Jarrin I., Vallejo M., et al. Definition of advanced age in HIV infection: looking for an age cut-off. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012; Vol. 28 (9): 1000-6.
6. Shmagel K., Smagel N., Saydakova E., Zverev S., et al. Investigation of mechanisms of immunological inefficiency of antiretroviral therapy in HIV-infected patients. In: Proceedings of the ERA.Net RUS Brokerage event. Yekaterinburg; 2011.
7. Deeks S.G., Kithen C.M., Liu L., Guo H., et al. Immune activation see point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load. Blood. 2004; Vol. 104 (4): 942-7.
8. Massanella M., Negredo E., Puig J., Puertas M.C. Raltegravir intensification shows differing effects on CD8 and CD4 T cells in HIV-infected HAART-suppressed individuals with poor CD4 T-cell recovery. AIDS. 2012; Vol. 26 (18): 2285-93.
9. Belyakov N.A., Rassokhin V.V., Trofimova T.N., et al. Comorbid and severe forms of HIV infection in Russia. VICh-infekcija i immunosupressii HIV-infection and Immunosuppressions]. 2016; Vol. 8 (3): 9-25. (in Russian)
10. Vertkin A.L. Comorbide patient. Moscow: Eksmo, 2015: 32-42. (in Russian)
11. Pokrovsky V.V., Ladnaja N.N., Tushina O.I., Buravtsova E.V. VICh-infekcija. Informacionnyj bjulleten [Information Note] N 40. Moscow: FNMC PB SPID, 2015: 51. (in Russian)
12. Julg B., Poole D., Ghebremichael M., et al. Factors predicting discordant virological and immunological responses to antiretroviral therapy in HIV-1 clade C infected Zulu/Xhosa in South Africa. PLoS One. 2012; Vol. 7 (2). Article ID e31161.
13. Okwuraiwe A.P., Audu R.A., Salu O.B., et aL Immunological and virological response to HAART in HIV-1 patients co-infected with hepatitis B and C Viruses. West Afr J Med. 2012; Vol. 31 (2): 124-28.
14. Farias A.A., Kremer L.E., Allende L., et al. Determinants of immunological and virological responses to antiretroviral therapy amongst HIV-infected adults in central Argentina: negative influence of hepatitis C infection. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2013; Vol. 107 (7): 432-7.
15. Nurgazizova A.K. The origin, development and current concepts of «comorbidity» and «polymorbidity». Kazanskij medicinskij zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2014; Vol. 95 (2): 292-6. (in Russian)
16. Gubanov G.V., Belyaeva Y.N., Shemetova G.N. Multimorbidity patient: stages of formation, risk factors and management tactics. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. Modern Problems of Science and Education2015; Vol. 6. URL: http://www.science-education. ru/ru/article/view?id=23986 (date of access: 25.10.16). (in Russian)
