CC BY
1
DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-1-67-73
Значение клеток воспаления опухолевого микроокружения при раке молочной железы
К. С. Титов1,2, Д. Н. Греков1,3, Е.И. Закурдаев1, З.В. Лорие1, О. В. Па клина1, Е. Н. Гордиенко1
1ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С. П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5;
2 ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 3. ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Контакты: Лорие Зоя Викторовна zoelorie@mail.ru
В данном обзоре анализируется роль воспалительного компонента опухолевого микроокружения при раке молочной железы. Описывается участие опухоль-ассоциированных макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток в инициации, пролиферации и метастазировании опухоли. Раскрываются методики оценки воспалительных клеток опухолевого микроокружения для выбора лекарственной терапии и прогнозирования лечебного ответа. Известно, что макрофаги стимулируют опухолевый рост, способствуя инвазии и метастазированию опухолевых клеток. Также и нейтрофилы являются представителями опухолевого микроокружения при различных злокачественных новообразованиях, способные вызывать местную иммуносупрессию. Влияние тучных клеток на усиление опухолевого роста пока еще спорно. Основная способность тучных клеток — это стимулирование неоангиогенеза, который усиливает опухолевую прогрессию.
Ключевые слова: рак молочной железы, опухолевое микроокружение, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки.
Для цитирования: Титов К.С., Греков Д.Н., Закурдаев Е.И. и соавт. Значение клеток воспаления опухолевого микроокружения при раке молочной железы. Злокачественные опухоли 2024;14(1):67-73. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-1-67-73
Importance of tumor microenvironment inflammation cells in breast cancer
K.S. Titov1'2, D.N. Grekov1'3, E.I. Zakurdaev1, Z.V. Lorie1, O.V. Paklina1, E.N. Gordienko1
1 S. P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department; 52 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;
2 Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia;
3 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia
This review evaluates the role of the tumor microenvironment of breast cancer focusing on the evidence showing that tumor-associated macrophages, neutrophils, and mast cells directly participate in tumor initiation, proliferation, and metastasizing. This study also describes microenvironment cells pathologic assessment relevant for prognostication and treatment decision. Tumor-associated macrophages stimulate breast tumor progression, including tumor cell growth, invasion and metastasizing. Tumor-associated neutrophils are more prevalent in patients with severe disease or resistance to treatment and it can be explained by their pro-tumor/immunosuppressive characteristics. The contribution of mast cells to tumor development and progression appears to be a controversial area of research. The ability of mast cells to promote angiogenesis is viewed as a key process in promoting tumor development. However, elevated level of mast cells at tumor sites seems to be connected with improved outcomes.
Keywords: breast cancer, tumor microenvironment, macrophages, neutrophils, mast cells
For citation: Titov K.S., Grekov D.N., Zakurdaev E.I., et al. Importance of tumor microenvironment inflammation cells in breast cancer. Zlokachestvennie opuholi = Malignant Tumors 2024;14(1): 67-73. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-1-67-73
ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей в РФ и во всем мире. Данное заболевание стоит на первом месте по онкологической смертности у женщин (около 143000 смертей ежегодно в Европе) [1].
Диагностика рака молочной железы постоянно совершенствуется, все чаще опухоль удается выявить на ранних стадиях, когда возможно полное излечение заболевания. В России в 2018 г. рак молочной железы I-II стадии диагностирован в 71,2% случаев, тогда как в 2008 г. этот показатель составил 62,7% [2].
Не решена проблема рецидивирования опухоли после хирургического лечения. Так, по данным С.Е. Малыгина с соавт. [3], локорегиональные рецидивы наблюдаются в 3,9% случаев.
Прогнозирование риска развития рецидива и ответа на противоопухолевое лечение проводится по совокупности различных клинических и патоморфологических данных, среди которых размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, степень дифференцировки опухолевой ткани, статус гормональных рецепторов и HER-2, пролиферативная активность опухолевых клеток, клеточный состав микроокружения опухоли [4, 5]. Одним из наиболее важных прогностических и предиктивных маркеров является клеточный состав микроокружения опухоли. На сегодняшний день подробно исследованы опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, в том числе их взаимосвязь с клетками рака [6,7]. Перспективным направлением является изучение роли макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток в прогресси-ровании опухоли, и сегодня им уделяется довольно много внимания [8-10].
Данная работа освещает литературные данные о роли макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток в отношении риска развития рецидива и ответа на лечение при раке молочной железы с учетом проработанности данной темы в отечественной научной среде.
РОЛЬ МАКРОФАГОВ
Долгое время исследователи канцерогенеза не уделяли внимания особой роли макрофагов в развитии опухолей, так как их основной функцией считалась иммунная, в основном связанная с распознаванием, поглощением и уничтожением различных патогенов. Однако на сегодня уже ясно, что они являются далеко не последним звеном в прогрессии опухоли, в том числе рака молочной железы [8].
В последние два десятилетия ученные научились дифференцировать макрофагальные клетки. Макрофаги в зависимости от типа активации могут быть про- (M1) и противовоспалительными (M2). М1-макрофаги индуцируются цитокинами TM-хелперами (интерферон IF N -у, фактор некроза опухоли TNF), и именно они запускают воспалительную реакцию в ответ на различные патогены.
Противовоспалительные (М2) макрофаги активируются цитокинами ТИ2-хелперов (трансформирующий фактор роста — TGF-p1, интерлейкины ^-4, ^-13) и в опухолях являются участниками опухолевой прогрессии.
Обычно каждая субпопуляция внутриопухолевых макрофагов секретирует либо провоспалительные (^-6), либо противовоспалительные (^-10) цитокины. В исследовании обнаружено, что при самом неблагоприятном варианте рака молочной железы (тройном негативном) М2-макрофаги секретируют оба типа цитокинов, усиливающих агрессивность опухолевых клеток [11]. Выяснилось, что М2-макрофаги усиливают пролиферативную активность опухолевых клеток, ухудшают дифференцировку опухолевой ткани, способствуют неоангиогенезу и мета-стазированию опухоли, снижают экспрессию гормональных рецепторов и повышают экспрессию НЕк2 опухолевыми клетками, приводят к иммуносупрессии в опухоли через угнетение противоопухолевых СР8 + Т-лимфоцитов [12-13]. Повышение количества М2-макрофагов ассоциировано с поздними стадиями заболевания и, соответственно, неблагоприятным клиническим исходом [14].
В эксперименте доказано, что М2-макрофаги также повышают устойчивость к химиотерапевтическому лечению опухоли с использованием паклитаксела, доксорубицина, этопозида, гемцитабина, циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила [13,15].
Популяция М2-макрофагов гетерогенна. Выделены так называемые мигрирующие и покоящиеся проопухолевые М2-макрофаги. Мигрирующие макрофаги в основном располагаются периваскулярно, тогда как покоящиеся чаще обнаруживаются вокруг опухолевых комплексов [16].
При типировании макрофагов наиболее чувствительным маркером для М2 является СР163, но для маркировки субпопуляций М2-макрофагов больше необходимы СР206, СР204 [17]. При реакции с СР206 хорошо выявляются покоящиеся макрофаги, но плохо — мигрирующие [16].
В рутинной практике часто используется маркер СР68, но он не разделяет магрофаги на субпопуляции и дополнительно экспрессируется фибробластами, гранулоцитами, дендритными клетками, эндотелиоцитами, что снижает его ценность при исследовании [18]. С другой стороны, в одном из исследований показано, что СР68 + макрофаги по сравнению с СР163 + клетками больше коррелируют с опухолевой прогрессией и снижением выживаемости больных [5].
Литвяковым Н.В. с соавторами [8] доказано, что повышенная экспрессия макрофагами хитиназоподобного белка YKL39 и лиганда хемокина СШ8 связана улучшением 5-летней безметастатической выживаемости больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию.
Вероятными хемокинами, способствующими повышению количества макрофагов в опухоли, являются С^2, С^5, макрофагальный колониестимулирующий фактор CSF-1, которые вырабатываются и раковыми, и опухоль-инфильтрирующими стромальными клетками [19].
Ускорение роста опухоли посредством проопухо-левых макрофагов реализуется синтезом макрофагами циклооксигеназы-2, которая повышает количество IL-10 и индоламин-2,3-диоксигеназы, а они, в свою очередь, ингибируют продукцию IFN-y и пролиферацию цитоток-сических лимфоцитов [20].
Другой путь — усиление макрофагами, экспрессирую-щими рецепторы циклооксигензы COX-2, пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы эстрогена, прогестерона и глюкокортикоидов (MCF-7), а также гормонально-негативных опухолевых клеток, обладающих стволовым фенотипом (MDA-MB-231), что достигается активацией сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K/AKT) и ингибированием апоптоза за счет снижения проапо-птотического белка BAX семейства белков регуляторов апоптоза BCL2 [21].
Стромальная инвазия опухолевых клеток посредством макрофагов достигается секрецией матриксных металло-протеиназ, цистеиновых катепсинов и сериновых протеаз, которые разрушают экстрацеллюлярный матрикс [13].
Проопухолевыми веществами, секретируемыми макрофагами, являются и кислый цистеиновый белок (остеонек-тин SPARC), CCL18, эпидермальный фактор роста (EGF), все они способствуют адгезии опухолевых клеток к фибро-нектину, усиливают инфильтрацию опухоли регулятор-ными Т-клетками, дестабилизируют экстрацеллюлярный матрикс [22,23].
Макрофаг-опосредованный неоангиогенез реализуется посредством эндотелиального фактора роста (VEGF) [24]. В экспериментах на мышах доказана значительная вариабельность активности этого белка. Так, в одних случаях развивается выраженная, но дисфункциональная васку-лярная сеть, в других — немногочисленные и склонные к инвазии сосуды [25].
Изучение макрофагов и их связи с другими клетками опухолевого микроокружения и клетками рака постепенно открывает новые возможности терапевтического лечения больных.
Бифосфонаты, такие как золендроновая кислота, используемые в сочетании с гормональной терапией при лечении рака молочной железы, ингибируют опухолевые металлопротеиназы и уменьшают связь VEGF с его рецепторами на пролиферирующих эндотелиальных клетках, что в конечном итоге подавляет рост опухоли [25].
Введение мышам с моделированным раком молочной железы, толстой кишки и немелкоклеточным раком легкого вакцины на основе белка легумаина, который в большом количестве синтезируется макрофагами, в 62 % случаев приводило к полному регрессу опухоли [27].
Терапевтический эффект доказан и при инфицировании мышей с раком молочной железы бактерией Shigella flexneri, которая, как известно, выделяет патогены, индуцирующие апоптоз макрофагов [28].
В экспериментах in vivo и ex vivo использование целе-коксиба приводило к усилению пролиферации внутри-опухолевых цитотоксических лимфоцитов за счет инги-
бирования циклооксигеназы-2 и обращения вспять ее макрофагально-опосредованных эффектов [20].
Блокирование передачи сигналов Р13К/АКТ с помощью трансфекции аденовирусной $1кЫА /АКТ1 в опухолевые клетки подавляет их пролиферативную активность, а этот путь, к слову, опосредуется СОХ-2 + макрофагами [21].
Ингибирование СР47 (рецептора «не ешь меня»), который экспрессируется опухолевыми клетками, приводит к усилению фагоцитоза клеток рака [29].
В условиях эксперимента истощение внутриопухоле-вых М2-макрофагов, а также их трансформация в М1-ма-крофаги, приводили к усилению эффективности таргетной терапии против НЕк2 [30].
РОЛЬ НЕЙТРОФИЛОВ
Одним из важных элементов микроокружения рака молочной железы являются нейтрофилы, которые, как стало известно, ассоциированы с прогрессированием опухоли, развитием резистентности опухоли к терапевтическому лечению [9]. Выраженность инфильтрации опухоли ней-трофилами коррелирует с агрессивностью клеток рака, прогрессирующим течением заболевания и неблагоприятным клиническим исходом [31]. Наибольшее количество нейтрофилов выявляется при тройном негативном раке, а вот при гормонально-позитивных опухолях этих клеток в разы меньше.
Проопухолевая активность нейтрофилов обусловлена секрецией матриксных металлопротеиназ ММР2 и 9, различных факторов воспаления, включая ^-1р, С^2-4, синтазы оксида азота (ИЧОБ), а также образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (ЫЕТ$) [31,32].
Трансформация спящих опухолевых клеток в пролифе-ративно-активные при участии нейтрофилов достигается активацией в опухолевых клетках а3р1-интегрина в результате воздействия ламинина, образующегося за счет ЫЕТ-протеаз, нейтрофильной эластазы и ММР-9 [33].
Одним из секретируемых нейтрофилами белков является онкостатин М, который, связываясь с одноименным рецептором, усиливает инвазивность и пролиферативную активность опухолевых клеток путем активации фосфори-лированного сигнального преобразователя и активатора транскрипции БТАТ3 [34].
Проангиогенная активность опухоль-ассоциирован-ных нейтрофилов, обусловлена секрецией матриксных металлопротеаз, в частности ММР-9, которые противодействуют антиангиогенным молекулам и стимулируют высвобождение VEGF [35].
Наиболее важным механизмом развития химиорези-стентности является выработка опухолевыми клетками воспалительных цитокинов, которые непосредственно воздействуют на раковые клетки и опосредованно моделируют опухолевое микроокружение [31].
Посредством хемотактических реакций между хемо-киновыми рецепторами СХСк2 на нейтрофилах и лиган-
дами CXCL1-3,5-8 на опухолевых клетках реализуется сигнал, привлекающий в опухоль нейтрофилы.
Иммунотерапия может оказаться неэффективной из-за нейтрофилов в микроокружении опухоли, ведь эти воспалительные клетки продуцируют iNOS и арги-назу-1 в ответ на трансформирующий фактор роста TGFp, что приводит к снижению инфильтрации опухоли СР8 + Т-лимфоцитами [36]. Еще одним механизмом блокирования нейтрофилами пролиферации Т-клеток является модуляция сигналов РР-1, [37].
Привлечение в опухоль Т-регуляторных клеток, которые ингибируют противоопухолевые СР4 + Т-клетки, достигается секрецией проопухолевыми нейтрофилами СШ7 [38].
Исследуются терапевтические подходы по предотвращению проникновения нейтрофилов в опухоль, что приводит к уменьшению опухоли, выраженности васкуля-ризации, потенциала метастазирования опухоли. К ним относится блокирование ^-8 [39], СХС^1, 2 [40].
РОЛЬ ТУЧНЫХ КЛЕТОК
В вопросах канцерогенеза тучные клетки остаются менее изученными. Эти клетки всегда считались основными эффекторами при аллергических заболеваниях и в защите от инфекций. Но сегодня уже ясно, что и в онкологии тучные клетки имеют большое значение [41].
С одной стороны, тучные клетки в солидных опухолях ассоциированы с неоваскуляризацией и метастазирова-нием, с другой — повышение их количества в опухоли и регионарных лимфоузлах приводит к улучшению результатов лечения [42].
Ангиогенез в опухоли посредством тучных клеток достигается секрецией ими гепариноподобных молекул, гистамина, различных факторов роста (эндотелиальный VEGF, тромбоцитарный PDGF, стволовой SCF, нейрональ-ный NGF) [43]. Секретируемые тучными клетками металло-протеиназы, являясь протеолитическими элементами, способствуют ангиогенному и лимфогенному метаста-зированию опухоли.
В настоящее время доказано, что тучные клетки при раке коже, раке молочной железы и раке шейки матки стимулируют опухолевый рост. В настоящее время продолжаются исследования тучных клеток и при других злокачественных опухолях [44].
Опосредованная тучными клетками опухолевая прогрессия, вероятно, объясняется активацией сигнального пути SCF/С-kit (CD117), который инициирует пролиферацию опухолевых клеток [45]. Обнаруженная корреляция между повышенным уровнем ^Е и снижением риска описанных ваше опухолей стала основой для апробации новых методов лечения, основанных на ^Е [42].
Что касается молочной железы, то надо понимать, что в норме количество тучных клеток в ткани этого органа значительно меньше, чем, например, в коже, и, тем не менее, эти клетки имеют большое значение при развитии
рака [46]. Степень инфильтрации первичной опухоли рака молочной железы тучными клетками позитивно коррелирует с экспрессией опухолевыми клетками рецепторов эстрогена и прогестерона. Вероятно, это обусловлено усилением транскрипции гена ESR1. В этой связи вполне логично, что наибольшее количество тучных клеток выявляется именно при люминальных гормонзависимых подтипах опухоли [42,47].
На ранних стадиях рака молочной железы основное количество тучных клеток без признаков дегрануляции, триптаза-позитивные и располагаются в основном пе-ритуморально. При прогрессировании опухоли тучные клетки распределяются по ее строме [48]. На поздних стадиях рака можно сказать только о повышении количества а^МА + фибробластов и уменьшении CD34 + клеток, что, скорее всего, опосредуется продуктами дегрануляции тучных клеток, в том числе триптазой [49].
Важно заметить, что дегрануляцию тучных клеток очень сложно оценить в послеоперационных образцах первичной опухоли. Кроме того, медиаторы тучных клеток могут продуцироваться и без дегрануляции. Таким образом, сам по себе статус дегрануляции тучных клеток не определяет их участие в моделировании злокачественной опухоли.
Постепенно изучаются типы и онкогенность различных тучных клеток. KIR2DL4 +/триптаза + тучные клетки, особенно при взаимодействии с ^А^ + клетками рака, в большей степени участвуют в процессах прогрессиро-вания и метастазирования опухоли, чем остальные [50].
Столь немногочисленные работы по тучным клеткам уже дают свои плоды в отношении терапевтического лечения рака молочной железы. Так, в экспериментах на мышах с моделированным раком молочной железы блокада рецепторов CD117 антителами приводила к существенному уменьшению опухолевой прогрессии [51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день вполне очевиден тот факт, что роль опухоль-ассоциированных макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток при злокачественных опухолях, в том числе при раке молочной железы, пока недостаточно полноценно изучена, но научные исследования в данном направлении ведутся, и они очень важны и практически значимы.
Как минимум, предстоит детально выяснить влияние макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток на опухолевые клетки и на клетки опухолевого микроокружения, это может стать основой для новых методов лекарственной и лучевой терапии.
Подобные научные исследования активно проводятся за рубежом, в России они преимущественно представлены анализом мировой литературы, а оригинальные работы по макрофагам, нейтрофилам и тучным клеткам опухолевого микроокружения единичны.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127(12):2893-917. https://doi.org/10.1002/ijc.25516
2. Клинические рекомендации. Рак молочной железы, 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4 (дата размещения: 28.01.2021).
Clinical Guidelines. Breast cancer, 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4 (posting date: 28.01.2021). (In Russ.)
3. Малыгин C.E., Малыгин E.H., Петерсон С.Б. и соавт. Местные и региональные рецидивы после мастэктомии с одномоментной реконструкцией при раке молочной железы. Вестник РГМУ 2013;4:24-27. Malygin S.E., Ма-lygin E.N., Peterson S.B., et al. Local and regional recurrences after mastectomy with immediate reconstruction in breast cancer patients. Bulletin of RSMU 2013;4:24-27. (In Russ.)
4. Титов K.C., Оганесян А.П., Ротин Д.А. и соавт. Опухолевые стволовые клетки при раке молочной железы. Роль в патогенезе и подходы к терапии. Злокачественные опухоли 2016;2:22-27.
Titov K.S., Oganesyan А.Р., Rotin D.L., et al. 'Ле tumor stem cells in breast cancer, ^e role in pathogenesis and approaches to therapy. Zlokachestvennie opuholi = Malignant Tumors 2016;2:22-27. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2016-2-22-27
5. Medrek C., Ponten F., Jirstrom K., Leandersson K. The presence of tumor associated macrophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer patients. BMC Cancer 2012;12:306. https://doi.org/10.1186/1471-2407-12-306
6. Рябчиков Д.А., Чулкова C.B., Шамилов Ф.А. и соавт. Субпопуляции интратуморальных эффекторных клеток при раке молочной железы (обзор литературы и представление собственных данных). Креативная хирургия и онкология 2021;11(4):328-336.
Ryabchikov D.A., Chulkova S.V., Shamilov F.A., et al. Intratumoural effector cell subpopulations in breast cancer: a literature review and own data report. Creative Surgery and Oncology 2021;ll(4):328-336. (In Russ.). https://doi. org/10.24060/2076-3093-2021-11-4-328-336
7. Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S., et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol 2018;19:40-50. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30904-X
8. Литвяков H.B., Цыганов M.M., Ибрагимова M.K. и соавт. Экспрессия макрофаг-ассоциированных генов в опухоли молочной железы: связь с опухолевой прогрессией. Сибирский онкологический журнал 2017;16(6):47-56. Litviakov N.V., Tsyganov М.М., Ibragimova М.К., et al. Expression of macrophage-associated genes in breast tumors: relation to tumor progression. Siberian journal of oncology 2017;16(6):47-56. (In Russ.). https://doi.org/10.21294/1814-4861-2017-16-6-47-56
9. Голубцова А.К., Кантышева Е.Б., Новоселова А.В., Попугайло М.В. Нейтрофилы как факторы, которые способны стимулировать и тормозить развитие рака. Роль нейтрофилов в метастазировании, прогнозе и возможные точки для терапевтических вмешательств. Научное обозрение. Медицинские науки 2022;4:10-15.
Golubtsova А.К., Kantysheva Е.В., Novoselova A.V., Popugaylo M.V. Neutrophils as factors that can stimulate and prevent the development of cancer. The role of neutrophils in metastasis, prognosis and possible points for therapeutic interventions. Scientific review. Medical Sciences 2022;4:10-15. (In Russ.). https://doi.org/10.17513/srms.1264
10. Лазарев А.Ф., Бобров И.П., Черданцева T.M. и соавт. Тучные клетки и опухолевый рост. Сибирский онкологический журнал 2011;4(46):59-63.
Lazarev A.F., Bobrov I.P., Cherdantseva Т.М., et al. Mast cells and tumor growth. Siberian journal of oncology 2011;4(46):59-63. (In Russ).
11. Ре K.C. S., Saetung R., Yodsurang V., et al. Triple-negative breast cancer influences a mixed M1/M2 macrophage pheno-type associated with tumor aggressiveness. PLoS ONE 2022;17(8):e0273044. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0273044
12. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010;141(1):39-51. https://doi.Org/10.1016/j.cell.2010.03.014
13. Qiu S.Q., Waaijera S.J. H., Zwager M.C., et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer: Innocent bystander or important player? Cancer Treat Rev 2018;70:178-189. https://doi.Org/10.1016/j.ctrv.2018.08.010
14. Campbell M.J., Tonlaar N.Y., Garwood E.R., et al. Proliferating macrophages associated with high grade, hormone receptor negative breast cancer and poor clinical outcome. Breast Cancer Res Treat 2011;128(3):703-711. https://doi. org/10.1007/sl0549-010-1154-y
15. Shiao S.L., Ruffell В., DeNardo D.G., et al. TH2-polarized CD4(+) T cells and macrophages limit efficacy of radiotherapy. Cancer Immunol Res 2015;3(5):518-525. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0232
16. Laoui D., Movahedi K., Van Overmeire E., et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer: Distinct subsets, distinct functions. Int J Dev Biol 2011;55(7-9):861-7. https://doi.org/10.1387/ijdb.113371dl
17. Miyasato Y., Shiota Т., Ohnishi K., et al. High density of CD204-positive macrophages predicts worse clinical prognosis in patients with breast cancer. Cancer Sci 2017;108(8):1693-1700. https://doi.org/10.llll/cas.13287
18. Mohammed Z.M. A., Going J.J., Edwards J., et al. The relationship between components of tumour inflammatory cell infiltrate and clinicopathological factors and survival in patients with primary operable invasive ductal breast cancer. Br J Cancer 2012;107(5):864-73. https://doi.org/10.1038/bjc.2012.347
19. Qian B.Z., Zhang H., Li J., et al. FLT1 signaling in metastasis-associated macrophages activates an inflammatory signature that promotes breast cancer metastasis. J Exp Med 2015;212(9):1433-48. https://doi.org/10.1084/jem.20141555
20. Muthuswamy R., Okada N.J., Jenkins F.J., et al. Epinephrine promotes COX-2-dependent immune suppression in myeloid cells and cancer tissues. Brain Behav Immun 2017;62:78-86. https://doi.Org/10.1016/j.bbi.2017.02.008
21. Joyce J. A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer 2009;9(4):239-52. https://doi. org/10.1038/nrc2618
22. Sangaletti S., Di Carlo E., Cariboldi S., et al. Macrophage-derived SPARC bridges tumor cell-extracellular matrix interactions toward metastasis. Cancer Res 2008;68(21):9050-9. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1327
23. Chen J., Yao Y., Cong C., et al. CCL18 from tumor-associated macrophages promotes breast cancer metastasis via PITPNM3. Cancer Cell 2011;19(4):541-555. https://doi.org/10.1016/jxcr.2011.02.006
24. Roh-Johnson M., Bravo-Cordero J.J., Patsialou A., et al. Macrophage contact induces RhoA CTPase signaling to trigger tumor cell intravasation. Oncogene 2014;33(33):4203-12. https://doi.org/10.1038/onc.2013.377
25. Stockmann C., Doedens A., Weidemann A., et al. Deletion of vascular endothelial growth factor in myeloid cells accelerates tumorigenesis. Nature 2008;456(7223):814-8. https://doi.org/10.1038/nature07445
26. Junankar S., Shay G., Jurczyluk J., et al. Real-time intravital imaging establishes tumor-associated macrophages as the extraskeletal target of bisphosphonate action in cancer. Cancer Discov 2015;5(l):35-42. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-14-0621
27. Luo Y., Zhou H., Krueger J., et al. Targeting tumor-associated macrophages as a novel strategy against breast cancer. J Clin Invest 2006;116(8):2132-2141. https://doi.org/10.1172/JCI27648
28. Galmbacher K., Heisig M., Hotz C., et al. Shigella mediated depletion of macrophages in a murine breast cancer model is associated with tumor regression. PLoS One 2010;5(3):e9572. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009572
29. Willingham S.B., Volkmer J.P., Gentles A.J., et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109(17):6662-7. https://doi.org/10.1073/ pnas.1121623109
30. Xu M., Liu M., Du X., et al. Intratumoral delivery of IL-21 overcomes anti-Her2/Neu resistance through shifting tumor-associated macrophages from M2 to Ml phenotype. J Immunol 2015;194(10):4997-5006. https://doi.org/10.4049/ jimmunol. 1402 603
31. Wu L., Saxena S., Goel P., et al. Breast cancer cell-neutrophil interactions enhance neutrophil survival and pro-tum-origenic activities. Cancers (Basel) 2020;12(10):2884. https://doi.org/10.3390/cancersl2102884
32. Li Y., Cao X., Liu Y., et al. Neutrophil extracellular traps formation and aggregation Orchestrate induction and resolution of sterile crystal-mediated inflammation. Front Immunol 2018;9:1559. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01559
33. Albrengues J., Shields M.A., Ng D., et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science 2018;361(6409):eaao4227. https://doi.org/10.1126/science.aao4227
34. Queen M.M., Ryan R.E., Holzer R.G., et al. Breast cancer cells stimulate neutrophils to produce oncostatin M: potential implications for tumor progression. Cancer Res 2005;65(19):8896-904. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1734
35. Soto-Perez-de-Celis E., Chavarri-Guerra Y., Leon-Rodriguez E., Gamboa-Dominguez A. Tumor-associated neutrophils in breast cancer subtypes. Asian Pac J Cancer Prev 2017;18(10):2689-2693. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.10.2689
36. Ocana A., Nieto-Jiménez C., Pandiella A., Templeton A.J. Neutrophils in cancer: prognostic role and therapeutic strategies. Mol Cancer 2017;16(1):137. https://doi.org/10.1186/sl2943-017-0707-7
37. He G., Zhang H., Zhou J., et al. Peritumoural neutrophils negatively regulate adaptive immunity via the PD-L1/ PD-1 signalling pathway in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res 2015;34:141. https://doi.org/10.1186/ sl3046-015-0256-0
38. Mishalian I., Bayuh R., Eruslanov E., et al. Neutrophils recruit regulatory T-cells into tumors via secretion of CCL17 -a new mechanism of impaired antitumor immunity. Int J Cancer 2014;135(5):1178-86. https://doi.org/10.1002/ijc.28770
39. Huang S., Mills L., Mian B., et al. Fully humanized neutralizing antibodies to interleukin-8 (ABX-IL8) inhibit angio-genesis, tumor growth, and metastasis of human melanoma. Am J Pathol 2002;161(l):125-34. https://doi.org/10.1016/ S0002-9440(10)64164-8
40. Singh S., Sadanandam A., Nannuru K.C., et al. Small-molecule antagonists for CXCR2 and CXCR1 inhibit human melanoma growth by decreasing tumor cell proliferation, survival, and angiogenesis. Clin Cancer Res 2009;15(7):2380-6. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2387
41. Marshall J.S., Portales-Cervantes L., Leong E. Mast cell responses to viruses and pathogen products. Int J Mol Sci 2019;20(17):4241. https://doi.org/10.3390/ijms20174241
42. Hanes M.R., Giacomantonio C.A., Marshall J.S. Mast cells and skin and breast cancers: A complicated and microen-vironment-dependent role. Cells 2021;10(5):986. https://doi.org/10.3390/cellsl0050986
43. McHale C., Mohammed Z., Gomez G. Human skin-derived mast cells spontaneously secrete several angiogenesis-re-lated factors. Front Immunol 2019;10:1445. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01445
44. Wulaningsih W., Holmberg L., Garmo H., et al. Investigating the association between allergen-specific immunoglobulin E, cancer risk and survival. Oncoimmunology 2016;5(6):ell54250. https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1154250
45. Das Roy L., Curry J.M., Sahraei M., et al. Arthritis augments breast cancer metastasis: Role of mast cells and SCF/c-Kit signaling. Breast Cancer Res 2013;15(2):R32. https://doi.org/10.1186/bcr3412
46. Samoszuk M., Corwin M. A. Mast cell inhibitor cromolyn increases blood clotting and hypoxia in murine breast cancer. Int J Cancer 2003;107(l):159-63. https://doi.org/10.1002/ijc.11340
47. Majorini M.T., Cancila V., Rigoni A., et al. Infiltrating mast cell-mediated stimulation of estrogen receptor activity in breast cancer cells promotes the luminal phenotype. Cancer Res 2020;80(ll):2311-2324. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3596
48. Carpenco E., Ceau§u R.A., Cimpean A.M., et al. Mast cells as an indicator and prognostic marker in molecular subtypes of breast cancer. In Vivo 2019;33(3):743-748. https://doi.org/10.21873/invivo.11534
49. Cimpean A.M., Tamma R., Ruggieri S., et al. Mast cells in breast cancer angiogenesis. Crit Rev Oncol Hematol 2017;115:23-26. https://doi.Org/10.1016/j.critrevonc.2017.04.009
50. Ueshima C., Kataoka T.R., Hirata M., et al. The killer cell Ig-like receptor 2DL4 expression in human mast cells and its potential role in breast cancer invasion. Cancer Immunol Res 2015;3(8):871-80. https://doi.org/10.1158/2326-6066. CIR-14-0199
51. Kuonen F., Laurent J., Secondini C., et al. Inhibition of the Kit ligand/c-Kit axis attenuates metastasis in a mouse model mimicking local breast cancer relapse after radiotherapy. Clin Cancer Res 2012;18(16):4365-74. https://doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-11-3028
Вклад авторов
К. С. Титов: сбор данных, редактирование текста статьи;
Д. Н. Греков: сбор данных, редактирование текста статьи;
Е.И. Закурдаев: написание текста статьи;
З. В. Лорие: сбор данных;
О.В. Паклина: написание текста статьи;
Е.Н. Гордиенко: сбор данных
Authors' contribution
K. S. Titov: collection data, article editing;
D. N. Grekov: collection data, article editing;
E.I. Zakurdaev: article writing; Z. V. Lorie: collection data;
O. V. Paklina: article writing; E.N. Gordienko: collection data
ORCID авторов
Титов Константин Сергеевич
https://orcid.org/0000-0003-4460-9136 Греков Дмитрий Николаевич https://orcid.org/0000-0001-8391-1210 Закурдаев Евгений Иванович https://orcid.org/0000-0001-8613-9609 Лорие Зоя Викторовна https://orcid.org/0000-0002-4698-7184 Паклина Оксана Владимировна https://orcid.org/0000-0001-6373-1888 Гордиенко Елена Николаевна https://orcid.org/0000-0003-4021-9085
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование. Статья подготовлена без спонсорской поддержки.
ORCID of authors
Titov Konstantin Sergeevich
https://orcid.org/0000-0003-4460-9136 Grekov Dmitrii Nikolaevich https://orcid.org/0000-0001-8391-1210 Zakurdaev Evgenii Ivanovich https://orcid.org/0000-0001-8613-9609 Lorie Zoya Viktorovna https://orcid.org/0000-0002-4698-7184 Paklina Oksana Vladimirovna https://orcid.org/0000-0001-6373-1888 Gordienko Elena Nikolaevna https://orcid.org/0000-0003-4021-9085
Conflict of interest. The authors declare that there are
no possible conflicts of interest.
Funding. The article was prepared without sponsorship.
Статья поступила в редакцию 20.06.2023, прошла рецензирование 23.08.2023, принята в печать 30.08.2023
