CC BY
34
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 4 - P. 65-68
УДК: 616.34-002.4.616.34-008.6. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-4-65-68 EDN UUYWBJ
ЗНАЧЕНИЕ КЛАУДИНА-2 В ДИАГНОСТИКЕ НЕКРОТИЗИРУЮЩЕГО ЭНТЕРОКОЛИТА У ДЕТЕЙ
(краткий обзор)
А.А. БЕРДНИКОВ*, И.А. БАВЫКИНА**
'Воронежская областная детская клиническая больница № 1БУЗ ВО «ВОДКБ № 1», ул. Ломоносова, д. 114, г. Воронеж, 394087, Россия "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, 394036, Россия
Аннотация. Некротизирующий энтероколит все чаще диагностируется у новорожденных, в большей степени это связано с эффективным выхаживанием недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела. Возросшее число пациентов, страдающих некротизирующим энтероколитом, требует оптимизации путей диагностики, лечения и профилактики патологии. С учетом возраста пациентов, физиологических особенностей организма и патофизиологией заболевания имеется высокая потребность во введении неинвазивного, точного маркера, определение которого возможно на любом сроке патологии или до её возникновения за кратчайшие сроки для быстрого старта лечения или проведения профилактики. Статья посвящена анализу имеющейся на сегодняшний день литературы в мире о потенциальной возможности использования клаудина-2 в диагностике развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Приводится краткая биохимическая, физиологическая и гистологическая характеристика белка плотного соединения. Дана характеристика ряду экспериментальных работ с использованием моделирования некротизирующего энтероколита у животных, которые показывают высокую диагностическую ценность кла-удинов в качестве маркера повышенной проницаемости тонкой кишки. Также рассмотрены, имеющиеся на сегодняшний день исследования, которые доказывают значимость маркера при проведении изучений гистологических образцов у пациентов с некротизирующим энтероколитом.
Ключевые слова: белки плотных соединений, проницаемость тонкой кишки, клаудин-2, новорожденные, недоношенные.
THE IMPORTANCE OF CLAUDINE-2 IN THE DIAGNOSIS OF NECROTIZING ENTEROCOLITIS IN CHILDREN
(short review)
A.A.BERDNIKOV*, I.A.BAVYKINA**
*Voronezh Regional Children's Clinical Hospital No. 1 "VODKB No. 1", 114 Lomonosova str., Voronezh, 394087, Russia **Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, N.N. Burdenko VSMU of the Ministry of Health of Russia,
Studentskaya Street, 10, Voronezh, 394036, Russia
Abstract. Necrotizing enterocolitis is increasingly diagnosed in newborns, largely this is due to the effective care of premature infants with low and extremely low body weight. The increased number of patients suffering from necrotizing enterocolitis req uires optimization of the ways of diagnosis, treatment and prevention of pathology. Taking into account the age of patients, the physiological characteristics of the body and the pathophysiology of the disease, there is a high need for the introduction of a non-invasive, accurate marker, the determination of which is possible at any time of pathology or before its occurrence in the shortest possible time for a quick start of treatment or prevention. The article is devoted to the analysis of the literature available today in the world about the potential use of claudin-2 in the diagnosis of necrotizing enterocolitis in newborns. A brief biochemical, physiological and histological characteristics of a dense compound protein are given. A number of experimental studies using modeling of necrotizing enterocolitis in animals are characterized, which show the high diagnostic value of claudins as a marker of increased permeability of the small intestine. There are also studies available to date that prove the significance of the marker when studying histological samples in patients with necrotizing enterocolitis.
Keywords: proteins of dense compounds, permeability of the small intestine, claudin-2, newborns, premature infants.
Современные достижения в области неонатоло-гии и реаниматологии позволяют повысить выживаемость недоношенных новорожденных с низкой и очень низкой массой тела при рождении, что, безусловно, является значимым успехом здравоохранения страны. В тоже время в этой связи в последние 20 лет возрастает актуальность патологий, характерных для данного контингента детей, в частности, некротического энтероколита (НЭК) [3]. В настоящее время областью интересов является разработка нового неинвазивного биомаркера для выявления НЭК у новорожденных, подверженных риску развития этого заболевания, с целью снижения заболеваемости и смертности за счет более раннего вмешательства, и способов
терапии и профилактики нозологии [4].
Повышенная проницаемость кишечника является важной особенностью НЭК, которая способствует перемещению патогенных бактерий и повреждению кишечника. Существуют исследования, которые показывают, что барьерная функция кишечника нарушается при НЭК, а её восстановление возможно при введении стволовых клеток, полученных из амниотической жидкости посредством активации пути стресса эндоплазматического ретикулума [12]. Это дает представление не только о патогенезе НЭК, но и выдвигает на первый план потенциальные терапевтические мишени для лечения заболевания.
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2022 - Т. 29, № 4 - С. 65-68 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 4 - P. 65-68
Но для проведения предупреждающего лечения, или выбора тактики при уже состоявшейся патологии -необходимо, прежде всего, своевременно оценить риски развития заболевания. При этом немаловажную роль играет неинвазивность, точность методики, снижение объема трудозатрат и времени при проведении диагностики. Одними из активно излучающихся маркеров изменения кишечной стенки при НЭК являются клаудины - важные регуляторные компоненты проницаемости плотных соединений. При изменении количества или молекулярной структуры клаудинов возникают следующие эффекты: 1) снижение всасывания; 2) увеличение секреторного выделения мелких растворенных веществ и воды, вызывающих диарею; 3) увеличение всасывания макромолекул, которые могут вызывать воспалительные процессы [7]. Существует целый ряд исследований, которые показывают высокую диагностическую ценность клаудинов в диагностике гастроэнтерологических заболеваний, в том числе, онкологической патологии [1,2,5,6,13,15,18]. Существуют исследования, которые доказывают, что искусственное вскармливание способствует возникновению воспалительного процесса в кишечнике, в то время как грудное вскармливание способствуют уменьшению воспаления, что подтверждается изменениями экспрессии белка кла-удина. Раннее грудное вскармливание снижает риск возникновения НЭК [4], в этой связи можно предположить, что изменения концентрации клаудинов и, соответственно, проницаемости кишечника, при НЭК являются звеньями одной цепи. Изменения в белках клаудина могут отражать изменения, наблюдаемые в проницаемости кишечника и воспалении в контексте НЭК. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять значимость белков клаудина в патофизиологии НЭК и их использование в качестве биомаркера.
Доказано, что экспрессия белков плотного соединения и кодирующих их генов значительно изменяется при НЭК [9,17]. Особенное внимание уделяется клаудину-2, который имеет способность создавать катионселективные поры и увеличивать проницаемость кишечного эпителия [14,20]. Клаудин-2 обнаруживается как в клетках крипт, так и в ворсинках тонкой кишки, но ограничен недифференцированными клетками крипт в толстой кишке. Установлено, что оптимальная экспрессия клаудина-2 в кишечнике зависит от присутствия GATA-4, что указывает на роль этого фактора в регионализации кишечника [14]. Установлено, что нарушение регуляции кла-удина-2 может способствовать возникновению, поддержанию и/или прогрессированию заболеваний как через зависимые от проницаемости, так и независимые механизмы [21]. Повышенная экспрессия кла-удина-2 и пониженная экспрессия клаудина-1, -3 и -4 определяются в экспериментальном исследовании при моделировании НЭК у крыс, при этом повышенная проницаемость кишечного барьера наблюдалась в соответствии с изменениями экспрессии клаудина
[8]. Также в экспериментальном исследовании доказано, что повышение экспрессии клаудина-2 и интер-нализация клаудина-4 предшествуют началу повышенной проницаемости кишечника [10]. При проведении морфологического исследования препаратов, полученных после хирургического вмешательства у детей с НЭК, выявлена аналогичная тенденция повышения экспрессии клаудина-2 в криптах эпителия толстой и тонкой кишки [10]. В очередной раз взаимосвязь между характером питания в период ново-рожденности, повышением проницаемости тонкой кишки и возникновением НЭК показывает научная работа Gunasekaran A. с соавт. (2019 г.), которые показали, что компоненты грудного молока могут играть роль в физиологической стабилизации кишечного барьера посредством изменений в экспрессии белков клаудина. Повышенная экспрессия клаудина-2, -3 и -4 в подвздошной кишке при воссоздании модели НЭК у мышей, получавших гиалуронан (HA)-35, была связана с увеличением выживаемости и повреждением нижней части кишечника [16]. Кроме того, существуют данные, которые демонстрируют наличие корреляции концентрации клаудина-1, -2, -3, -4 и -8 в плотных соединениях сайт-специфичных областей нефрона с клиническим прогрессированием НЭК у людей и на животных моделях. При этом в экспериментальном исследовании животные (мыши) находились на искусственном вскармливании и подвергались гипоксии и холодовому стрессу [19]. При проведении иммунофлуоресцентного анализа ткани кишечника новорожденных Blackwood B.P. с соавт. (2015 г.) показали, что в гистологических препаратах кишечника, взятых у новорожденных с запущенным хирургическим некрозом, отмечается пониженная концентрация клаудина-2. Кроме того, авторами отмечено, что уровни клуадина-2 в моче повышены у новорожденных с НЭК по сравнению со здоровыми новорожденными. Из трех пациентов, у которых был НЭК, у двух было значительное повышение уровня клаудина-2 в моче (p<0,001). Также у 2 из 3 пациентов повышения уровня клаудина-2 в моче напрямую совпадали с периодами активного периода заболевания, а уровень клаудина-2 в моче был почти удвоен при сравнении периодов активного течения заболевания с периодами без НЭК (p<0,000) [11].
Клаудины и другие белки плотного соединения, по-видимому, играют существенную роль в патогенезе НЭК в качестве маркера проницаемости кишечника. Изменения в белках клаудина в образцах тканей могут быть полезным клиническим маркером для выявления НЭК на ранних стадиях, чтобы обеспечить адекватное вмешательство или профилактику у недоношенных новорожденных с риском развития этого заболевания. Проанализированные источники литературы сосредоточены в основном на животных моделях и небольших исследованиях на недоношенных новорожденных людях. Недавние исследования подтверждают, что изменения экспрессии белка кла-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 4 - P. 65-68
удина могут быть измеримы неинвазивным способом, при этом корреляции между изменениями клаудина в кишечнике и моче являются возможным биомаркером для выявления НЭК у новорожденных из группы риска. Исследователи сходятся во мнении, что клаудин-2 может являться перспективным маркером НЭК, необходимо дальнейшее изучение маркера с целью определения его прогностического и диагностического потенциала.
Литература / References
1. Вялов С.С. Нарушение проницаемости слизистой оболочки как фактор патогенеза функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта: обоснование и возможности коррекции // Consilium Medicum. 2018. Т. 20, № 2. С. 99-104. DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180062 / Vyalov SS. Narushenie pronitsae-mosti slizistoy obolochki kak faktor patogeneza funktsional'nykh narusheniy zheludochno-kishechnogo trakta: obosnovanie i vozmozhnosti korrektsii [Violation of the permeability of the mucous membrane as a factor in the pathogenesis of functional disorders of the gastrointestinal tract: justification and possibilities of correction]. Consilium Medicum. 2018;20(2):99-104. DOI: 10.26442/20751753.2018. 12.180062. Russian.
2. Данилова Н.В., Аникина К.А., Олейникова Н.А., Вычужа-нин Д.В., Мальков П.Г. Экспрессия клаудина-3 в раке желудка // Архив патологии. 2020. Т. 82, № 2. С. 5-11. DOI: 10.17116/patol2020820215 / Danilova NV, Anikina KA, Oleyni-kova NA, Vychuzhanin DV, Mal'kov PG. Ekspressiya klaudina-3 v rake zheludka [Claudin-3 expression in gastric cancer]. Arkhiv Patologii. 2020;82(2):5-11. DOI: 10.17116/patol2020820215. Russian.
3. Иванов Д.О., Федосеева Т.А., Воронцова Л.В. Некротический энтероколит (эпидемиология, этиология, патогенез и патоморфоло-гия) // Вопросы детской диетологии. 2017. Т. 15, № 4. С. 28-36. DOI: 10.20953/1727-5784-2017-4-28-36 / Ivanov DO, Fedoseeva TA, Vo-rontsova LV. Nekroticheskiy enterokolit (epidemiologiya, etiologiya, pa-togenez i patomorfologiya) [Necrotizing enterocolitis (epidemiology, etiology, pathogenesis and pathomorphology)]. Voprosy detskoy dietologii. 2017;15(4):28-36. DOI: 10.20953/1727-5784-2017-4-28-36. Russian.
4. Карпова И.Ю., Молчанова Д.В., Ладыгина Т.М. Экспериментальное моделирование некротизирующего энтероколита: патогенез, предикторы заболевания, профилактика // Вестник экспериментальной и клинической хирургии 2020. Т. 13, № 3. С. 293-300. DOI: 10.18499/2070-478X-2020-13-3-293-300 / Karpova IYu, Mol-chanova DV, Ladygina TM. Eksperimental'noe modelirovanie nekrotizir-uyushchego enterokolita: patogenez, prediktory zabolevaniya, profil-aktika [Experimental modeling of necrotizing enterocolitis: pathogene-sis, disease predictors, prevention]. Vestnik eksperimental'noj i klinich-eskoj hirurgii. 2020;13(3):293-300. DOI: 10.18499/2070-478X-2020-13-3-293-300. Russian.
5. Матошина И.В., Федорин М.М., Ливзан М.А., Мозговой С.И. Резистентность слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ: диалог клинициста и морфолога // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17, № 4. С. 34-39. DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-4-34-39 / Matyushina IV, Fedorin MM, Livzan MA, Mozgovoy CI. Rezistentnost' slizistoy obolochki pishchevoda u bol'nykh GERB: dialog klinitsista i mor-fologa [Resistance of the esophageal mucosa in GERD patients: a dialogue between a clinician and a morphologist]. Effektivnaya farmakoterapiya. 2021;17(4):34-9. DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-4-34-39. Russian.
6. Олейникова Н.А., Харлова О.А., Мальков П.Г. Особенности экспрессии клаудинов в новообразованиях толстой кишки // Архив патологии. 2017. Т. 79, №1. С. 28-35. DOI: 10.17116/patol201779128-35 / Oleynikova NA, Kharlova OA, Mal'kov PG, Danilova NV. Osobennosti ekspressii klaudinov v novoobrazovaniyakh tolstoy kishki [The expression of claudins in colonic neoplasms]. Arkhiv Patologii. 2017;79(1):28-35. DOI: 10.17116/patol201779128-35. Russian.
7. Тарасова Г.Н., Яковлев A.A., Зубова А.Д. Механизмы нарушения проницаемости эпителиального барьера при воспалительных заболеваниях кишечника // Фарматека. 2021. № 2. С. 30-35. DOI: 10.185 65/pharmateca.2021.2.30-35 / Tarasova GN, Yakovlev AA, Zubova AD. Mekhanizmy narusheniya pronitsaemosti epitelial'nogo bar'era pri vospalitel'nykh zabolevaniyakh kishechnika [Mechanisms of violation of the permeability of the epithelial barrier in inflammatory
bowel diseases]. Farmateka. 2021;2:30-5. DOI: 10.18565/pharmateca. 2021.2.30-35. Russian.
8. Ares G., Buonpane C., Sincavage J. Caveolin 1 is Associated with Upregulated Claudin 2 in Necrotizing Enterocolitis // Sci Rep. 2019. № 9. P. 4982. DOI: 10.1038/s41598-019-41442-4 / Ares G, Buonpane C, Sincavage J. Caveolin 1 is Associated with Upregulated Claudin 2 in Necrotizing Enterocolitis. Sci Rep. 2019;9:4982. DOI: 10.1038/s41598-019-41442-4.
9. Bein A., Eventov-Friedman S., Arbell D. Intestinal tight junctions are severely altered in NEC preterm neonates // Pediatr Neonatol. 2018. Vol. 59, №5. P. 464-473. DOI: 10.1016/j.pedneo.2017.11.018 / Bein A, Eventov-Friedman S, Arbell D. Intestinal tight junctions are severely altered in NEC preterm neonates. Pediatr Neonatol. 2018;59(5):464-73. DOI: 10.1016/j.pedneo.2017.11.018.
10. Bergmann K.R., Liu S.X., Tian R. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis // The American Journal of Pathology. 2013. Vol. 182, № 5. P. 1595-1606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.013 / Bergmann KR, Liu SX, Tian R. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis. The American Journal of Pathology. 2013;182(5):1595-1606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.013.
11. Blackwood M.D., Wood B.S., Yuan B.S. Urinary Claudin-2 Measurements as a Predictor of Necrotizing Enterocolitis: A Pilot Study // J Neonatal Surg. 2015. Vol. 4, №4. P. 43 / Blackwood MD, Wood BS, Yuan BS. Urinary Claudin-2 Measurements as a Predictor of Necrotizing Enterocolitis: A Pilot Study. J Neonatal Surg. 2015;4(4):43.
12. Bo Li, Carol Lee, Sinobol Chuslip. Intestinal epithelial tight junctions and permeability can be rescued through the regulation of en-doplasmic reticulum stress by amniotic fluid stem cells during necrotizing enterocolitis // FASEB J. 2021. Vol. 35, № 1. P. e21265. DOI: 10.1096/fj .202001426R / Bo Li, Carol Lee, Sinobol Chuslip et al. Intestinal epithelial tight junctions and permeability can be rescued through the regulation of endoplasmic reticulum stress by amniotic fluid stem cells during necrotizing enterocolitis. FASEB J. 2021;35(1) e21265. DOI: 10.1096/fj.202001426R.
13. Dhawan P., Ahmad R., Chaturvedi R., Smith J.J., Midha R. Claudin-2 expression increases tumorigenicity of colon cancer cells: role of epidermal growth factor receptor activation // Oncogene. 2011 Vol. 30, №29. P. 3234-3247. DOI: 10.1038/onc.2011.43 / Dhawan P, Ahmad R, Chaturvedi R, Smith JJ, Midha R. Claudin-2 expression increases tumor-igenicity of colon cancer cells: role of epidermal growth factor receptor activation. Oncogene. 2011;30(29):3234-47. DOI: 10.1038/onc.2011.43.
14. Escaffit F., Boudreau F., Beaulieu J.-F. Differential expression of claudin-2 along the human intestine: Implication of GATA-4 in the maintenance of claudin-2 in differentiating cells // J Cell Physiol. 2005. Vol. 203, №1. P. 15-26. DOI: 10.1002/jcp.20189 / Escaffit F, Boudreau F, Beaulieu J-F. Differential expression of claudin-2 along the human intestine: Implication of GATA-4 in the maintenance of claudin-2 in differentiating cells. J Cell Physiol. 2005;203(1):15-26. DOI: 10.1002/jcp.20189.
15. Griffiths V., Niazy A.l. Assaf, Khan R. Review of claudin proteins as potential biomarkers for necrotizing enterocolitis // Irish Journal of Medical Science. 2021. Vol. 190. P. 1465-1472. DOI: 10.1007/s11845-020-02490-2 / Griffiths V, Niazy Al Assaf, Khan R. Review of claudin proteins as potential biomarkers for necrotizing enterocolitis. Irish Journal of Medical Science. 2021;190:1465-72. DOI: 10.1007/s11845-020-02490-2
16. Gunasekaran A., Eckert J., Burge K. Hyaluronan 35 kDa enhances epithelial barrier function and protects against the development of murine necrotizing enterocolitis // Pediatr Res. 2019. №87. P. 11771184. DOI: 10.1038/s41390-019-0563-9 / Gunasekaran A, Eckert J, Burge K. Hyaluronan 35 kDa enhances epithelial barrier function and protects against the development of murine necrotizing enterocolitis. Pedi-atr Res. 2019;87:1177-84. DOI: 10.1038/s41390-019-0563-9.
17. Liu D., Xu Y., Feng J. Mucins and Tight Junctions are Severely Altered in Necrotizing Enterocolitis Neonates // Am J Perinatol. 2021. Vol. 38, №11. P. 1174-1180. DOI: 10.1055/s-0040-1710558 / Liu D, Xu Y, Feng J. Mucins and Tight Junctions are Severely Altered in Necrotizing Enterocolitis Neonates. Am J Perinatol. 2021;38(11):1174-80. DOI: 10.1055/s-0040-1710558
18. M Lora D.M. Ong, Sunil Yeruva , Anne Sailer. Differential regulation of claudin-2 and claudin-15 expression in children and adults with malabsorptive disease // Lab Invest. 2020. Vol. 100, № 3. P. 483-490. DOI: 10.1038/s41374-019-0324-8 / M Lora D M Ong , Sunil Yeruva, Anne Sailer. Differential regulation of claudin-2 and claudin-15 expression in children and adults with malabsorptive disease. Lab Invest. 2020;100(3):483-90. DOI: 10.1038/s41374-019-0324-8.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 4 - P. 65-68
19. Parvesh M. Garg, Rodney Tatum, Srikanth Ravisankar. Necrotizing enterocolitis in a mouse model leads to widespread renal inflammation, acute kidney injury, and disruption of renal tight junction proteins // Pediatric Research. 2015. Vol. 78. P. 527-532. DOI: 10.1038/pr.2015.146 / Parvesh M Garg, Rodney Tatum, Sri-kanth Ravisankar. Necrotizing enterocolitis in a mouse model leads to widespread renal inflammation, acute kidney injury, and disruption of renal tight junction proteins. Pediatric Research. 2015;78:527-32. DOI: 10.1038/pr.2015.146.
20. Srikanth R., Rodney T., Parvesh M.G. Necrotizing enterocolitis leads to disruption of tight junctions and increase in gut permeability in
a mouse model // BMC Pediatrics. 2018. № 18. P. 372. DOI: 10.1186/s12887-018-1346-x / Srikanth R, Rodney T, Parvesh MG. Necrotizing enterocolitis leads to disruption of tight junctions and increase in gut permeability in a mouse model. BMC Pediatrics. 2018;18:372. DOI: 10.1186/s12887-018-1346-x.
21. Venugopal S., Anwer S., Szaszi K. Claudin-2: Roles beyond Permeability Functions // Int J Mol Sci. 2019. Vol. 20, № 22. P. 5655. DOI: 10.3390/ijms20225655 / Venugopal S, Anwer S, Szaszi K. Claudin-2: Roles beyond Permeability Functions. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5655. DOI: 10.3390/ijms20225655.
Библиографическая ссылка:
Бердников А.А., Бавыкина И.А. Значение клаудина-2 в диагностике некротизирующего энтероколита у детей (краткий обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2022. №4. С. 65-68. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-4-65-68. EDN UUYWBJ.
Bibliographic reference:
Berdnikov AA, Bavykina IA. Znachenie klaudina-2 v diagnostike nekrotiziruyushchego enterokolita u detey (kratkiy obzor) [The importance of claudine-2 in the diagnosis of necrotizing enterocolitis in children (short review)]. Journal of New Medical Technologies. 2022;4:65-68. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-4-65-68. EDN UUYWBJ. Russian.
