CC BY
10Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© Л.А. Фомина, 2014
Значение кальцийрегулирующей системы в развитии нарушений микроциркуляции и гемостаза при рецидиве язвенной болезни
Л.А. ФОМИНА
Государственная медицинская академия, Тверь
Value of the calcium-regulating system in the development of microcirculatory and hemostatic disorders in recurrent peptic ulcer disease
L.A. FOMINA
Tver State Medical Academy Резюме
Цель исследования. Выяснение состояния и значения кальцийрегулирующей системы, кальциевого и фосфорного балансов, их влияния на активность ульцерозного процесса, состояние регионарной микроциркуляции и гемостаза в период рецидива язвенной болезни (ЯБ).
Материалы и методы. Обследовали 60 больных в период рецидива заболевания. Помимо клинического, эндоскопического обследований проводили определение паратирина и кальцитонина в крови, кальция и фосфора в крови и моче, изучали состояние регионарной микроциркуляции в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны и показатели системного гемостаза. Результаты. Рецидив ЯБ сопровождался достоверным увеличением уровня в крови паратирина и некоторым — кальцитонина, кальциево-фосфорным дисбалансом. Дисфункции кальцийрегулирующей системы сопутствуют выраженные нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны и изменения гемостаза, характерные для коагулопатии потребления.
Заключение. Отчетливая связь между нарушениями кальцийрегулирующих гормонов, метаболизмом кальция и фосфора с активностью ульцерозного процесса и изменениями микроциркуляции и гемостаза свидетельствует о значении выявляемых сдвигов в ульцерогенезе и обосновывает патогенетическую оправданность коррекции этих нарушений при лечении рецидива заболевания.
Ключевые слова: язвенная болезнь, кальцийрегулирующая система, кальций, фосфор, микроциркуляция, гемостаз.
Aim. To elucidate the state and importance of the calcium-regulating system, calcium and phosphorus balances, their impact on ulcer activity, regional microcirculation, and hemostasis during recurrent peptic ulcer disease (PUD).
Subjects and methods. Sixty patients with recurrent PUD were examined. They underwent determinations of blood parathyrin and calcitonin and blood and urinary calcium and phosphorus levels and studies of regional microcirculation in the gastroduodenal mucosa and systemic hemostatic parameters in addition to clinical and endoscopic examinations.
Results. Recurrent PUD is accompanied by a significant blood parathyrin rise and some calcitonin increase and by calcium-phosphorus imbalance. Impaired calcium-regulating system functions attend significant microcirculatory disorders in the gastroduodenal mucosa and hemostatic changes characteristic of consumptive coagulopathy.
Conclusion. A clear relationship between calcium-regulating hormone impairments, calcium and phosphorus metabolism with ulcer activity and microcirculatory and hemostatic changes may suggest the found shifts in ulcerogenesis and the pathogenetic substantiation of correction of these disorders may be of importance for the treatment of a disease recurrence.
Key words: peptic ulcer disease, calcium-regulating system, calcium, phosphorus, microcirculation, hemostasis.
ГДЗ — гастродуоденальная зона СО — слизистая оболочка
КРС — кальцийрегулирующая система ЯБ — язвенная болезнь
МЦ — микроциркуляция
Известно, что рецидив язвенной болезни (ЯБ) и ее осложнения, в частности кровотечения и перфорация язвы, связаны с нарушениями гемостаза, системной и регионарной микроциркуляции (МЦ) [1—3]. При этом установлено, что желудочно-кишечные кровотечения обусловлены не только аррозией сосуда, но и эритродиапеде-зом. Имеются также убедительные данные, что гастродуо-денальные язвы при рецидиве ЯБ формируются не с поверхности слизистой оболочки (СО) под действием кис-лотно-пептического фактора, а изнутри на месте очаговых изменений МЦ в виде тромбогеморрагических или тром-боишемических расстройств, укладывающихся в проявления тромбогеморрагического синдрома [4, 5]. Однако механизмы формирования нарушений МЦ и гемостаза
при данной патологии остаются не выясненными. Это прежде всего касается состояния и значения кальцийрегу-лирующей системы (КРС) и кальциево-фосфорного баланса. Между тем хорошо известно, что кальций и фосфор являются одним из важных звеньев в регуляции МЦ и гемостаза. Они принимают участие в процессах тромбоци-тарного и коагуляционного гемостаза [6—9], проницаемости клеточных мембран, образования и активации ферментов, регулирующих число функционирующих капил-
Контактная информация:
Фомина Людмила Артуровна — к.м.н., доц. каф. факультетской терапии; 170027 Тверь, ул. М. Конева, д. 71; тел.: +7(482)244-4767; e-mail: Ludmifom@mail.ru
ляров, влияют на агрегацию в них форменных элементов крови [10—14].
В связи с изложенным цель работы состояла в оценке состояния КРС, метаболизма кальция и фосфора у больных в период рецидива ЯБ, определении влияния выявленных сдвигов на активность ульцерозного процесса, изменения МЦ и гемостаза, а также возможных путей их патогенетической коррекции.
Материалы и методы
Обследовали 60 больных ЯБ (41 мужчина и 19 женщин, средний возраст 29,5+9,67 года). У 34 (57%) пациентов язва располагалась в двенадцатиперстной кишке, у 19 (32%) — в желудке, а у 7 (11%) обнаружены сочетанные гастродуоденальные язвы. Контролем служили 30 здоровых добровольцев в среднем возрасте 30,8+6,5 года.
Всех больных обследовали во время лечения по поводу рецидива заболевания. Помимо общеклинического, эндоскопического исследований у них в динамике проводили оценку уровней в крови паратирина и кальцитонина (с помощью стандартных наборов реактивов Ria-mat PTH фирмы Byk-Mallinckrodt), кальция (метод ЛА. Контарович и Л.Д. Белинской в модификации Л.И. Стрельникова) и фосфора (метод А. Боданского), мочевую экскрецию электролитов (методы О.В. Травкина и Erler). При изучении гемостаза использовали ряд методик, позволяющих оценить все его звенья. Коагуляционный потенциал крови изучали с использованием аутокоагуляционного теста (метод В. Berkarda и соавт. с оценкой активности свертывания крови на 2-й минуте и максимальной активности ее свертывания), определения фибринстаби-лизирующего фактора (метод В.П. Балуде, Н.А. Жукова, Ж.Н. Ру-казенкова), протромбинового индекса (метод А. Quick). Антикоа-гулянтную функцию крови оценивали по индексу инактивации тромбопластина-тромбина (метод В. Berkarda и соавт.), фибрино-литическую — по естественному лизису фибринового сгустка (метод М.А. Котовщикова, Б.И. Кузник), ферментативной и неферментативной фибринолитической активности крови (метод Б. А. Кудряшова, Л.А. Лапиной), эуглобулиновому методу (по Н. Kowarzik, L. Buluck). Наличие признаков внутрисосудистого свертывания крови определяли путем постановки этанолового (метод Н. Godai и соавт. в модификации В.Г. Лычева) и протаминсуль-фатного тестов (метод В. Lipinski и соавт.).
О состоянии ульцерозного процесса, регионарной МЦ в желудке и двенадцатиперстной кишке судили по данным фиброга-стродуоденоскопии и результатам гистологического исследования биоптатов СО из области ее поражения. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином с постановкой ШИК-реакции. Гистологические микропрепараты изучали с помощью световой микроскопии.
Результаты и обсуждение
Установлено, что рецидив ЯБ протекает на фоне дисфункции КРС. В острую фазу рецидива заболевания (рис. 1) выявлялось значительное повышение в крови уровня
ЛфйГйСнн Кы Гш,п1 LIM н
Рис. 1. Уровни паратирина и кальцитонина в крови у больных ЯБ.
паратирина и некоторое — кальцитонина. Рубцевание язвенного дефекта происходило на фоне нормализации концентрации паратирина в крови и повышенного содержания в ней кальцитонина. Этому сопутствовало существенное нарушение кальциево-фосфорного баланса, выраженность которого менялась в зависимости от фаз рецидива заболевания.
Изучение метаболизма кальция показало (табл. 1), что в острую фазу рецидива ЯБ, когда у больных имелись выраженный болевой синдром, диспепсические явления, а при эндоскопическом обследовании выявлялась язва с периульцерозным воспалением, уровень кальция в крови был достоверно выше (р<0,05), чем в норме. В фазу рубцевания и эпителизации при полной ликвидации клинических проявлений заболевания и заживлении язвенного дефекта кальциемия существенно не отличалась от уровня у здоровых лиц.
Мочевая экскреция кальция в острую фазу рецидива ЯБ была несколько больше, чем в норме. В фазу рубцевания и эпителизации ее показатели были практически идентичны таковым у здоровых лиц.
При исследовании метаболизма фосфора установлено, что в острую фазу рецидива ЯБ уровень фосфора в крови был достоверно (р<0,05) ниже, чем у здоровых лиц. В фазу рубцевания и эпителизации в отсутствии клинических и эндоскопических проявлений рецидива заболевания уровень фосфора в крови повышался до такового у здоровых лиц.
Анализ экскреции фосфора с мочой установил, что в острую фазу рецидива заболевания фосфатурия несколько увеличивалась, а в фазу рубцевания и эпителизации была такой же, как у здоровых лиц.
Таблица 1. Кальций и фосфор крови, их мочевая экскреция у больных ЯБ
Показатель Здоровые (и=30)
Рецидив ЯБ (n=60)
острая фаза фаза рубцевания и эпителизации
Кальций:
в крови, ммоль/л 2,03±0,05 2,23+0,01* 2,09±0,03
в моче, ммоль/сут 4,30+0,41 4,77+0,20 4,49+0,13 Фосфор:
в крови, ммоль/л 1,08+0,02 1,02+0,01* 1,06+0,01
в моче, ммоль/сут 37,92+1,20 40,15+1,93 37,75+0,84
Примечание. Здесь и в табл. 2 данные представлены в виде М±т; * — достоверность различий со здоровыми лицами.
Значение кальииирегулируюшеи системы в развитии нарушении микроциркуляциии гемостаза..
Таблица 2. Изменение показателей гемостаза у больных ЯБ
Рецидив ЯБ (и=30)
Показатель Здоровые (п=12) острая фаза фаза рубцевания и эпителизации
Активность свертывания крови на 2-й минуте аутокоагуляционного теста, % 15,72+0,24 10,81+0,52* 14,08+0,65**
Максимальная активность свертывания крови аутокоагуляционного теста, % 99,73+1,17 87,92+1,48* 88,80+1,08*
Протромбиновый индекс, % 91,44+1,12 88,65+1,13 89,85+1,30
Индекс инактивации тромбопластина-тромбина, от.ед 2,47+0,02 2,64+0,03* 2,52+0,03**
Эуглобулиновый лизис кровяного сгустка, мин 201,25+1,26 143,04+1,81* 149,75+1,21***
Спонтанный лизис кровяного сгустка, % 8,80+0,41 15,58+0,25* 12,55+0,73***
Ферментативная фибринолитическая активность, % 21,82+0,39 31,84+0,94* 31,26+0,98*
Неферментативная фибринолитическая активность, % 21,55+0,48 31,33+0,54* 31,44+0,63*
Этаноловый тест, % 0 53,25+2,18* 28,34+1,94***
Протаминсульфатный тест, % 0 50,00+2,24* 35,21+2,11*'**
Примечание. ** — достоверность различий между острой фазой и фазой рубцевания и эпителизации.
Сопоставляя дисбаланс КРС в период рецидива ЯБ с показателями гемостаза и регионарной МЦ, мы выявили их отчетливую взаимосвязь. Так, в острую фазу рецидива при достоверном повышении уровня паратирина и кальция, некотором увеличении уровня кальцитонина и значительном снижении фосфора в крови в системном кровотоке определялись существенные нарушения гемостаза (табл. 2). Они характеризовались достоверным (р<0,05) снижением коагуляционного потенциала крови, что выражалось в уменьшении активности свертывания крови на 2-й минуте аутокоагуляционного теста, максимальной активности свертывания крови, протромбинового индекса. Это сочеталось с усилением антикоагулянтной функции, что проявлялось повышением индекса инактивации тромбопла-стина-тромбина. Одновременно отмечалось увеличение фибринолитического потенциала крови, которое выражалось повышением эуглобулинового и спонтанного лизиса кровяного сгустка, ферментативной и неферментативной фибринолитической активности. Этому сопутствовало появление признаков патологического внутрисосудистого свертывания крови, на что указывали положительные эта-ноловый и протаминсульфатный тесты. Данные изменения гемостаза были характерны для II стадии тромбогемор-рагического синдрома (коагулопатии потребления).
Функциональным сдвигам в КРС и гемостазе в острую фазу рецидива заболевания сопутствовали значительные нарушения в регионарном кровотоке СО гастродуоденаль-ной зоны (ГДЗ), особенно в области язвенного дефекта. Они проявлялись расширением и полнокровием подэпите-лиальных венул и капилляров. Артериолы в более глубоких слоях СО часто были извиты, а просветы сужены. В пери-ульцерозной зоне в собственной пластинке и прилегающей СО определялись выраженное полнокровие микрососудов, стазы, агрегация форменных элементов крови, периваску-лярный отек и геморрагии, на фоне которых отмечались дистрофические и некротические изменения тканей и воспалительно-клеточная инфильтрация (рис. 2).
В фазу рубцевания и эпителизации при нормализации показателей КРС наблюдалось улучшение состояния гемостаза в виде повышения коагуляционного потенциала, нормализации антикоагулянтной и фибринолитиче-ской функций крови, сокращения числа больных с наличием признаков патологического внутрисосудистого
Рис. 2. Гистологический препарат края язвы антрального отдела желудка у больного Р., 34 года.
Некротические изменения СО, воспалительно-клеточная инфильтрация, выраженные расстройства МЦ в собственной пластинке СО в виде полнокровия и запустевания микрососудов, пе-риваскулярного отека. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 60.
свертывания крови, а также устранение острофазовых МЦ расстройств в СО ГДЗ.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют, что рецидив ЯБ сопровождается дисфункцией КРС, проявляющейся в острую фазу рецидива заболевания существенным повышением в крови уровня паратирина, некоторым увеличением кальцитонина, изменением кальциево-фосфорного баланса. Этому сопутствуют нарушения гемостаза и регионарной МЦ в СО ГДЗ. В фазу рубцевания и эпителиза-ции при нормализации продукции паратирина, повышении кальцитонина, отчетливой ликвидации сдвигов в кальциево-фосфорном балансе отмечается улучшение в показателях гемостаза и регионарной МЦ в ГДЗ.
Выявленная связь между функциональным состоянием паращитовидных желез и С-клеток щитовидной железы, метаболизмом кальция и фосфора, нарушениями в
Рис. 3. Схема влияния дисфункции КРС на изменения МЦ, гемостаза и ульцерозный процесс при рецидиве ЯБ.
гемостазе и регионарной МЦ может свидетельствовать о значении обнаруженных сдвигов в возникновении рецидива ЯБ и уточняет роль КРС в ульцерогенезе (рис. 3).
Полученные данные свидетельствуют о рациональности включения в комплекс терапии рецидива ЯБ средств,
направленных на ликвидацию или устранение патологического действия нарушений различных звеньев КРС (включая блокаторы медленных кальциевых каналов и дисфосфонаты), устраняющих нарушения кальциево-фосфорного обмена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чернин В.В. Язвенная болезнь. Тверь: РИЦ ТГМА 2000; 287.
2. ЦиммерманЯ.С., Михайловская Л.В. Нарушение регионарного кровотока и активность процессов перекисного окисления липидов при рецидиве язвенной болезни и возможности их медикаментозной коррекции. Клин мед 1996; 4: 31—34.
3. Бутов М.А. Язвенная болезнь: инфекция или вегетоневроз. Рязань 2004; 146.
4. Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии. Успехи физиол наук 1986; 2: 56—82.
5. Чернин В.В., Миллер Д.А., Соловьев В.А. Хронический гастрит в аспекте тромбогеморрагического синдрома. Тверь 2005; 134.
6. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. Materia medica. Бюл для врачей и фармацевтов 1997; 1: 15—22.
7. Бокарев И.Н. Постоянное и диссеминированное внутрисо-судистое свертывание крови. Клин мед 2000; 8: 37—42.
8. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А.. Зубаирова Л.Д. Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение микровезикул в крови. Гематол и трансфузиол 1999; 5: 24—30.
9. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М— Ст-Петербург: БИНОМ — Невский диалект 2000; 448.
10. Еремина Е.Ю. Особенности синтеза простагландинов и циклических нуклеотидов у больных язвенной болезнью и хроническим атрофическим гастритом в процессе пищеварения. Врач дело 1991; 9: 24—26.
11. Самсон Е.И., Пишак В.П., Михальский А.В. Содержание циклических нуклеотидов в крови больных хроническим гастритом типа А и В. Врач дело 1991; 9: 57—59.
12. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. Учебник (2-е изд. перераб.) М: Медицина 1997; 608.
13. Аруин Л.И., Зверьков И.В., Виноградов В.А. Эндорфин-, га-стрин- и соматостатинсодержащие клетки в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни и хроническом гастрите. Клин мед 1986; 9: 84—88.
14. Folkman J, D'Amore P.A. Blood vessel formation: what is its molecular basis? Cell 1996; 87 (7): 1153—1155.
Поступила 15.07.2013
