CC BY
33
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ЕД
Значение и возможности использования таурина в перинатологии
Шейбак Л.Н., Шейбак В.М.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Sheibak L.N., Sheibak V.M.
Grodno State Medical University, Belarus
The value and possibilities of using taurine in perinatology
Резюме. Приведены современные литературные данные по патобиохимическим влияниям таурина на развивающийся организм. Показано большое значение и высокая потребность в данной аминокислоте у плода и новорожденного. Очень многие структурные, физиологические и метаболические компоненты развития плода и новорожденного могут быть затронуты изменением доступности таурина и зависят от времени воздействия. Приведен оригинальный способ введения таурина в перинатологии путем инстилляций в глазные щели. Ведение беременности у женщин и коррекция адаптации новорожденного после рождения должны вестись с дотациями по таурину. Ключевые слова.: таурин, новорожденный, беременность.
Медицинские новости. — 2022. — №3. — С. 4—7. Summary. The modern literature data on the pathobiochemical effects of taurine on the developing organism are presented. Shown is the great importance and high need for this amino acid in the fetus and newborn. Many structural, physiological and metabolic components of fetal and neonatal development can be affected by changes in taurine availability and are time-dependent. An original method of introducing taurine in perinatology by instillation into the palpebral fissures is presented. Pregnancy management in women and correction of the newborn's adaptation after birth should be carried out with taurine subsidies. Keywords: taurine, newborn, pregnancy.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N3. - P. 4-7.
В последние годы обращает внимание четко определившаяся связь неблагополучия внутриутробного развития, нарушения адаптации после рождения с формированием патобио-химических нарушений в более старшем возрасте. Предпринимаются попытки уменьшить неблагоприятные последствия, возникшие в перинатальный период в развивающемся организме, провести более эффективную реабилитацию после рождения. В механизмах адаптации многих организмов значительное место занимают серосодержащие аминокислоты, среди которых важная роль принадлежит таурину.
Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) - одна из самых распространенных непротеиногенных серосодержащих аминокислот у млекопитающих. В 1827 году он был выделен из желчи быка (Bos taurus). Таурин в качестве осмолита присутствует в больших количествах в водорослях, отсутствует у вирусов и бактерий (за исключением Bacillus subUlis, где он служит источником углерода, азота и серы), обнаруживается в следовых количествах у грибов и растений и в наиболее высоких концентрациях определяется в клетках животных. Таурин считается относительно незаменимым нутриентом для человека и не оказывает генотоксического, тератогенного или канцерогенного действия. Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в качестве безопасной указало дозу таурина 1000 мг/кг/ сутки [13, 39].
Несмотря на то, что данная аминокислота не входит в состав белков, она наиболее распространена среди всех свободных аминокислот. Содержание таурина в разных тканях колеблется от 2 до 30 мМ/кг при этом в плазме крови содержится в среднем 80 мкМ. Особенно велика его концентрация в пигментном эпителии сетчатки глаза и фоторецепторных клетках (до 50 мМ/ кг). Доказано, что 10 мМ таурин увеличивает пролиферацию эмбриональных клеток-предшественников in vitro. Аналогичные эффекты были обнаружены и для предшественников нейрональных клеток человека, пролиферация которых усиливается миллимолярными количествами таурина [18]. Давно известно участие таурина в конъюгации желчных аминокислот, модификации ретиноидов и ксенобиотиков, регуляции клеточного объема [5, 14, 21].
Циклическая конформация таури-на препятствует его переносу за счет пассивной диффузии через биологические мембраны. Его транспорт через мембраны эпителиоцитов кишечника осуществляется либо с помощью высокоаффинного Na+/Cl"-транспортера таурина, и/или протон (Несвязанного переносчика аминокислот (PAT1) [34, 35].
Существуют достаточно убедительные данные, демонстрирующие роль тау-рина как активного осморегулятора, особенно важного для нейронов головного мозга, где эта функция аминокислоты со-
четается с ее нейромодуляторными свойствами агониста глициновых рецепторов. Показана корреляционная зависимость между содержанием жидкости в ткани головного мозга и уровнем специфических аминокислот, особенно таурина. При этом хроническая гипернатриемия повышает содержание таурина в тканях головного мозга в 1,5 раза, и обратная ситуация наблюдается при хронической гипонатриемии [6, 13, 34, 40].
Как известно, у млекопитающих внутриутробное развитие включает в себя четыре стадии: размножение, пат-тернирование, дифференциацию и рост. Увеличение числа клеток и изменения в клеточной среде формируют зрелый организм, а генетические и эпигенетические факторы - рост и дифференци-ровку клеток. Клинические наблюдения и исследования на животных показывают, что перинатальная среда влияет на состояние здоровья новорожденного и его последующее нервно-психическое и соматическое развитие. В некоторых случаях эти факторы воздействуют на ранних стадиях онтогенеза, в то время как эпигенетические или фенотипиче-ские изменения возможны на более поздних этапах жизни.
Показана возможность таурина модифицировать чувствительные к нему гены, среди которых регулирующие широкий спектр клеточных функций (прогрессирование клеточного цикла, клеточная сигнализация, регуляция
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№3 • 2022
апоптоза, метаболизм аминокислот, биосинтез белка, фолдинг белка и старение). Возможность таурина влиять на факторы транскрипции, на биосинтез митохондри-альных белков и их фосфорилирование, на процессы клеточной сигнализации находит отражение в эпигенетических изменениях, особенно на ранних стадиях онтогенеза [16-18, 42].
Существует мнение, что дефицит таурина является основной причиной многих дисметаболических изменений у млекопитающих, особенно при белково-энергетической недостаточности. Было показано, что задержка внутриутробного роста сопряжена с недоразвитием мозга у крыс, но данный эффект нивелировался дополнительным введением таурина [21, 26]. Дополнительный прием таурина во время беременности защищал от окислительного стресса, вызванного диабетом, как у матерей, так и эмбрионов, что позволяет рекомендовать его назначение в качестве терапевтической добавки [20, 24, 36].
Потребность в таурине у людей удовлетворяется большей частью за счет эндогенного синтеза, главным образом в печени и почках, а также за счет его получения с пищей. В организме взрослого человека таурин синтезируется из метио-нина и цистеина. Метионин превращается в цистеин через образование промежуточных соединений S-аденозилметионин, S-аденозилгомоцистеин, гомоцистеин и цистатионин. Низкие концентрации ферментов, катализирующих превращение цистеина в гипотаурин, лимитируют количество нарабатываемого таурина [39, 40]. Отмечена значительная роль пиридоксальфосфата, выступающего в роли кофермента, а его пищевой дефицит снижает биосинтез таурина.
Биосинтетические возможности по обеспечению организма таурином в разные возрастные периоды различаются. Они очень низкие у плода и новорожденного и быстро повышаются по мере увеличения возраста. Организм плода и новорожденного по обеспеченности таурином на 60-70% зависит от материнских дотаций через плаценту и поступления с грудным молоком. Становление внутриутробного развития сопровождается повышенной потребностью в таурине [38].
Описаны гормональные влияния на декарбоксилазу цистеинсульфоновой кислоты, катализирующей образование таурина в печени. Так, у мужчин отмечается ее более высокая активность,
которая уменьшалась при инъекциях эстрадиола, что указывает на гендерное различие в обеспеченности таурином. У приматов пищевой дефицит таурина замедлял рост самок в большей степени, чем самцов [39].
Исследование ВОЗ, проведенное в больших группах населения из 25 стран мира, показало, что потребление продуктов, богатых таурином или его добавок, уменьшает риск развития гипертонии и гиперхолестеринемии [42]. Добавки таурина также уменьшали индекс массы тела и снижали уровни маркеров воспаления у женщин с ожирением [6, 19, 23].
Таурин обладает противовоспалительным действием, нейтрализуя основной окислитель нейтрофилов, хлорноватистую кислоту. Продукт реакции таурина и хлорноватистой кислоты, таурина хлорамин, также препятствует развитию воспалительного процесса. При этом его содержание в нейтрофилах является достаточно высоким - около 50% от общего пула свободных аминокислот. В этих клетках аминокислота выполняет две основные функции: противовоспалительную и антиоксидантную [6, 17].
Во время внутриутробного и нео-натального развития человека синтез аминокислоты является весьма ограниченным и недостаточным для потребностей адекватного метаболизма. Имеется выраженная зависимость от материнского питания, транспорта через плаценту, а в последующем поступления с грудным молоком. Несмотря на то, что взрослый женский организм способен синтезировать больше таурина, дополнительная потребность для плода и адекватной лактации делает эндогенный синтез недостаточным [38]. В настоящее время не вызывает сомнений факт необходимости дополнительного нутритивного обеспечения беременной и кормящей женщины таурином. Доказано, что его недостаток в рационе беременной женщины может замедлить рост и развитие плода, привести к низкой массе тела при рождении [33].
Определено, что человеческий плод увеличивает содержание таурина в организме до 50-60 мкмоль в сутки в течение последних четырех недель внутриутробной жизни. В экспериментах на животных показано, что максимальное накопление таурина в мозге грызунов наблюдается на 5-е сутки после рождения и остается высоким в течение последующих 10 дней [38].
Отношение таурина к перинатальному программированию развития
заболеваний, интенсивно изучается. Во время беременности изменения метаболизма у матери, как информация о состоянии окружающей среды, передаются эмбриону или плоду через плаценту, а новорожденному - посредством грудного вскармливания. Поскольку различные органы развиваются с разной скоростью, временной фактор важен для определения специфичности эффекта программирования, формирования гомеостатических констант будущего взрослого организма.
Экскреция таурина с мочой у женщин резко снижается уже на 9-й неделе беременности и продолжает падать во время беременности и лактации. Поскольку плацентарный перенос является наиболее важным механизмом удовлетворения потребности плода, исключение мяса и мясопродуктов вызывает снижение обеспечения таурином плода, которое манифестирует в период лактации [10]. При этом концентрация таурина в грудном молоке вегетарианок определяется на нижней границе нормы, а среднее значение находится в пределах допустимого диапазона. Материнский организм максимально эффективно старается обеспечить плод и новорожденного незаменимой для него аминокислотой. При исследовании механизма активного транспорта таури-на in уИто с использованием интактной доношенной плаценты человека на пограничной мембране синтициотрофо-бластов была обнаружена транспортная система, очень специфичная для таури-на. Его концентрация в ткани плаценты в 100-150 раз выше, чем в крови матери или плода [35]. Снижение содержания аминокислоты в клетках плаценты сопровождается задержкой внутриутробного развития, формированием дефицита массы тела при рождении. Быстрый рост плода в конце внутриутробного развития сопровождается накоплением таурина в органах и системах, а плацента является ключевым органом в его метаболическом переносе [33].
В 2014 году S. Roysommuti и J.M. Wyss показали, что роль таурина наиболее важна в определенные возрастные периоды развития организма. Так, имевший место дефицит данной аминокислоты во время беременности не компенсировался дополнительным ее введением младенцу по достижении возраста 16-20 недель [33]. В случае адекватной коррекции дефицита таурина в антенатальный период антропометрические показатели,
нейросонография, ЭКГ ЭЭГ и неврологическое развитие детей после рождения были близки к физиологической норме, в то время как попытки аналогичной дотации после рождения желаемого результата не приносили [12, 21, 33, 37, 38].
Добавки таурина во время беременности оказывают положительное влияние на рост и развитие плода. Так, его пероральное введение беременным крысам в дозе 300 мг/кг/день, начиная с 12-х суток после зачатия, снижает повреждение мозга, вызванное хронической гипоксией или задержкой внутриутробного развития [38]. Дополнительное введение таурина при беременности с гипоксиче-ским поражением головного мозга и задержкой внутриутробного развития плода способствует снижению апоптоза клеток головного мозга и увеличению экспрессии нейротрофических факторов [12, 21, 26].
Потребность в таурине у плодов с задержкой внутриутробного развития определяется ускорением постнатального роста, а его дефицит в антенатальном периоде развития может быть связан с формированием ожирения и инсулинорезистентности после рождения [22]. Наблюдали улучшение показателей жизнедеятельности плода при использовании добавок таурина как эн-терально, так и виде инстилляций у женщин с угрозой прерывания беременности [3, 4].
Особое внимание привлекают специфические эффекты таурина на развивающуюся поджелудочную железу [19, 25]. При дефиците данной аминокислоты наблюдается, как и при задержке внутриутробного развития, прогрессирующая потеря р-клеток и их дисфункция. В одном из экспериментов на животных беременные самки получали изокалорийный низкобелковый рацион (8% против 20% пищевого белка), при этом у потомства наблюдалась низкая масса тела при рождении и нарушение функции р-клеток поджелудочной железы. В плазме крови у них уровень таурина был снижен. Дополнительное введение таурина нормализовало количество р-клеток и секрецию инсулина, однако масса плодов не нормализовалась при сохраняющемся снижении плацентарного кровотока. Только в случае нормальной функции плаценты назначение самкам аминокислоты повышало постнатальные антропометрические показатели потомства [25].
В современной литературе достаточно много накопилось информации о влиянии перинатального стресса на физическое и психическое здоровье человека во взрослой жизни. Перинатальный стресс приводит к потере нейронов, эксайтотоксичности
глутамата и чрезмерному продуцированию внутриклеточных радикалов. Данные изменения сопровождаются нарушением обучаемости и памяти у животных [15].
Доказана уникальная роль таурина как нейромодулятора и антиоксиданта. В эксперименте показано, что дополнительное введение аминокислоты in vivo способствует нейрогенезу и синаптогенезу, что указывает на стимуляцию синаптической пластичности и, соответственно, улучшение обучения и памяти [18, 21, 30].
Эпидемиологические исследования показали, что субъекты, развитие которых в раннем возрасте не сопровождалось дефицитом таурина в рационе, реже имеют артериальную гипертензию. При этом наиболее благоприятным было его увеличение в рационе питания при беременности [11, 28]. Доказано, что перинатальный дефицит таурина способен влиять как на почечный, так и неврологический контроль артериального давления во взрослой жизни, несмотря на попытки в ранний неонатальный период использовать в рационе питания добавки таурина [11, 33, 43].
Ограничение поступления таурина с пищей у животных сопровождалось его выраженным дефицитом в миокарде и скелетных мышцах, способствовало развитию кардиомиопатии [17, 22, 29, 31]. При этом часто наблюдалось уменьшение толщины стенки желудочков и размера кардиомиоцитов, снижение сердечного выброса, а также повышение экспрессии генов-маркеров сердечной недостаточности [30]. Окислительный стресс в богатых митохондриями та-урин-дефицитных кардиомиоцитах и фибробластах нормализовался после обработки таурином [6, 17, 20]. В первичной культуре неонатальных кардиомиоцитов данная аминокислота в концентрации 40-80 мМ/кг повышала жизнеспособность клеток миокарда, уменьшая апоптоз и внутриклеточное накопление кальция [6].
Кроме того, таурин включается в центральные механизмы регуляции на уровне гипоталамуса и других структур головного мозга. В эксперименте показано, что при содержании таурина в питьевой воде не менее 1-5% с продолжительностью не менее 2 недель в условиях ишемии состояние сердечно-сосудистой системы было лучше, чем у животных контрольной группы. При этом наблюдалось более быстрое восстановление и стабилизация концентрации норадреналина в гипоталамусе и вентролатеральной части продолго-
ватого мозга, играющей важную роль в регуляции артериального давления и дыхания [21].
Добавки таурина в рацион препятствовали токсическому повреждению подоцитов почек у крыс, сохраняя функции эндоплазматического ретикулума и митохондрий, способствуя восстановлению клеток клубочков и канальцев [7]. Таурин может выступать в качестве потенциального лекарственного препарата у пациентов с устойчивыми формами умеренного поражения почек [8].
В неонатологии одним из механизмов развития перинатальной энцефалопатии является активация освобождения возбуждающих аминокислот («глута-матный каскад») из аксоновых термина-лей. Чрезмерный их выброс оказывает токсическое действие на нейроны, что наиболее выражено в развивающемся мозге и сопровождается последующей гибелью клеток. Сдерживать процесс повреждения нейронов могут такие аминокислоты, как ГАМК и таурин, дефицит которых формирует дисбаланс возбуждения и торможения, повышает уязвимость нейронов коры и подкорковых структур. Таурин в данном случае действует протективно, противодействуя негативным механизмам возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот. Его высвобождение в незрелых структурах мозга при гипоксии может иметь особое значение в связи с высокой чувствительностью ткани мозга к эксайтотоксично-сти. Таурин в данном случае выступает как тормозной нейротрансмиттер и ней-ромодулятор [18, 20, 21].
Достаточно давно показана возможность транспорта таурина по аксонам зрительного нерва у рыб и подрастающих крысят [32]. Введение ^-таурина путем нанесения его на конъюнктиву глаза животных показало его быстрый транспорт по аксону зрительного нерва, чего не наблюдалось в отношении лейцина или пролина. Доказано, что ак-сональный транспорт таурина, наиболее высокий в период образования синапсов, может способствовать формированию миелиновой оболочки и действовать как модулятор электрической активности, что особенно важно в период роста нервных клеток и образования синапти-ческих связей [37]. Подобный тип транспорта имеет место при интраназальном пути введения препаратов, в частности нейропептидов, способствующем их последующему распределению в веществе головного мозга. При интраназальном
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№3 • 2022
6
введении развивается быстрое и пролонгированное действие на центральную нервную систему. При этом эффект достигается при сравнительно низких концентрациях по сравнению с дозами, используемыми при внутрибрюшинном введении. Предполагается, что поступление в мозг осуществляется в обход гематоэнцефалического барьера по пучкам обонятельного нерва [41].
В эксперименте на животных была показана эффективность распределения в структурах мозга меченного 14С-таурина у крыс при введении его в виде глазных капель. Накопление метки в ткани гипоталамуса наблюдали с максимумом через 6 часов после введения препарата. При этом отмечался рост метки вплоть до 5 суток эксперимента. Был сделан вывод о возможном формировании отдельных центральных эффектов таурина при его введении в конъюнктивальный мешок, не влияя на процессы формирования аминокислотного фонда в периферических тканях. Данная аминокислота плохо транспортируется через гематоэнцефалический барьер при периферических способах введения, а субконъюнктивальное или введение таурина в виде инстилляций позволяет достигнуть избирательного его накопления в гипоталамусе за счет пассивной диффузии. Наличие у гипоталамуса и глазного яблока общих путей венозного оттока способствует целевому поступлению таурина к органу-мишени. Данный способ введения позволяет получить максимальное увеличение концентрации действующего вещества в органе-мишени при одновременном минимальном его действии на весь организм [1, 27].
Нами использован 4% таурин («Тау-фон») у новорожденных детей с целью коррекции периода ранней адаптации. Трехкратное введение препарата по 1-2 капле в глазную щель предполагает обеспеченность таурином около 6-12 мг в сутки, что в 10 раз меньше необходимой дозы при использовании периферического способа введения. Нами обнаружена меньшая выраженность переходных состояний периода ранней неонатальной адаптации и быстрая стабилизация неврологической дисфункции. Использование таурина у матерей в виде инстилляций за 3-5 дней до родов позволило получить увеличение содержания данной аминокислоты в сыворотке пуповинной крови. Аналогичный эффект наблюдался при употреблении матерями накануне родов продуктов, обогащенных таурином (смесь «Фемилак»). Увеличение
продолжительности использования инстилляций и обогащенных продуктов питания более 5 дней существенно не меняло содержание таурина в сыворотке пуповинной крови ребенка. Метод прост, доступен в использовании, является щадящим, что позволяет его широко внедрять в акушерскую и неонатальную практику [2, 4].
Таким образом, почти все структурные, физиологические и метаболические компоненты развития плода и новорожденного могут быть затронуты изменением доступности таурина и во многом зависят от сроков воздействия. Перинатальное программирование метаболического статуса является неотъемлемой частью пластичности развития и/или адаптации, ведущей к выживанию. Недостаточное поступление таурина в период активного роста и развития способствует метаболическому дисбалансу, который трудно обнаружить, поскольку основные характеристики гомеостаза находятся в пределах физиологической нормы, но уже имеют место структурные и функциональные изменения в геноме, клетках, тканях и органах. В дальнейшем данные метаболические характеристики могут стать фактором, предрасполагающим к болезням во взрослом периоде жизни. Учитывая значительную роль аминокислот для плода и новорожденного, ведение беременности у женщин и коррекция адаптации новорожденного после рождения должны быть с дотациями по таурину. Коррекцию следует проводить в виде рекомендаций по диете, а также дополнительным применением аминокислоты в виде лекарственных препаратов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Нефедов Л.И. Таурин: монография / Л.И. Нефедов. - Гродно, 1999. - 140 с.
2. Шейбак Л.Н., Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Шейбак В.М. // Патент РБ №1972 от 04.08.1997.
3. Шейбак Л.Н., Белуга В.Б., Молчун И.И. // Мед. новости. - 2001. - №1. - С.46-47.
4. Шейбак Л.Н., Белуга В.Б., Шейбак В.М., Высоцкий А.А. // Патент РБ №5898 от 10.10.2003.
5. Шейбак В.М., Шейбак Л.Н. // Мед. новости. -2005. - №10. - С.15-18.
6. Ahmadi N., Ghanbarinejad V, Ommati M.M., et al. // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2018. - Vol.32. -Р.212-216.
7. Ananchaipatana-Auitragoon P. // EXCLI J. -2015. - Vol.14. - Р.660-671.
8. De Carvalho FG., Galan B., Santos P., et al. // Front Physiol. - 2017. - Vol.8. - Р.710.
9. El Idrissi A. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2019. -Vol.155. - Р.977-985.
10. Everaert I., Mooyaart A., Baguet A., et al. // Amino Acids. - 2011. - Vol.40. - Р.1221-1229.
11. Hu J., Xu X., Yang J., et al. // Adv. Exp. Med. Biol. -2009. - Vol.643. - Р.75-84.
12. Hussy N. // Prog. Brain Res - 2002. - Vol.139. -P.95-112.
13. Huxtable R.J. // Physiol. Rev. - 1992. - Vol.72. -Р.101-163.
14. Jamshidzadeh A., Heidari R., Abasvali M., et al. // Biomed. Pharmacother. - 2017. - Vol.86. - Р.514-520.
15. Jia N., Sun Q. // Redox Biol. - 2016. - Vol.10. -Р.179-190.
16. Jong C.J., Azuma J., Schaffer S. // Amino Acids. -2012. - Vol.42. - Р.2223-2232.
17. Ito T, Schaffer S., Azuma J. // Amino Acids. -2014. - Vol.46. - Р.111-119.
18. Kilb W., Fukuda A. // Front Cell Neurosci. - 2017. -Vol.11. - Р.328-341.
19. Kulthinee S., Wyss J.M., Jirakulsomchok D., Roysommuti S. // J. Biomed. Sci. - 2010. - Vol.17. -Р.22.
20. Lerdweeraphon W., Wyss J.M., Boonmars T., Roysommuti S. // Am. J. Physiol. Reg. - 2013. -Vol.305. - P.95-97.
21. Lerdweeraphon W., Wyss J.M., Boonmars T., Roysommuti S. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2015. -Vol.803. - P.679-691.
22. Li C., Cao L., Zeng Q., et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2005 - Vol.19. - Р.105-112.
23. Li M., Clare M., Deborah R., Sloboda M. // PLoS One. - 2013. - Vol.8. - P.61-69.
24. Li H., Li X., Jia N., Cai Q. // Behav. Neurosci. -2008. - Vol.122. - P.331-339.
25. Liu J., Chen X., Li X., et al. // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol.17. - Р.35-64.
26. Liu J., Liu L., Chen H. // Neuroscience. - 2011. -Vol.181. - P.265-270.
27. Michael J. // Brain Res. - 1979. - Vol.166. -P.221-231.
28. Militante J.D., Lombardini J.B. // Amino Acids. -2002. - Vol.23. - Р.381-393.
29. Militante J.D., Lombardini J.B., Schaffer S.W. // Cardiovasc. Res. - 2000 - Vol.46. - Р.393-402.
30. Page L.K., Jeffries O., Waldron M. // Eur. J. Sport Sci. - 2019. - Vol.19. - Р.1101-1109.
31. Perasso L., Spallarossa P., Gandolfo C., et al. // Med. Res. Rev - 2013. - Vol.33. - Р.336-363.
32. Politis M., Ingoglia N. // Brain Res. - 1979. -Vol.166. - P.221-231.
33. Roysommuti S., Wyss J.M. // Amino Acid. -
2014. - Vol.46. - Р.57-72.
34. Seidel U., Huebbe P., Rimbach G. // Mol. Nutr. Food Res. - 2019. - Vol.63 - Р.180-188.
35. Sheibak L., Shareshyk T, Sheibak V., et al. // Perinatol. Neonatol. Genikol. - 2010. - N4. - Р.272-276.
36. Shivananjappa M., Muralidhara M. // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol.24. - P.558-566.
37. Shivaraj M.C., Marcy G., Low G. // PloS One. -2012. - Vol.7. - P.429-435.
38. Sturman J.A. // Physiol. Rev. - 1993. - Vol.73. -Р.119-147.
39. Wu G. // Amino Acids. - 2009. - Vol.37. - Р.1-17.
40. Wu G. // Amino Acids. - 2020. - Vol.52. - Р.329-360.
41. Xhakaza S.P., Khoza L.J., Haripershad A.M., et al. // Biomed. Pharmacother. - 2021. -Vol.138. - Р.111515.
42. Xu S., He M., Zhong M., et al. // Neurosci. Lett. -
2015. - Vol.59. - Р.52-57.
43. Xu YJ., Arneja A.S., Tappia P.S., et al. // Exp. Clin. Cardiol. - 2008. - Vol.13. - Р.57-65.
Поступила 12.11.2021 г.
