CC BY
209
УДК 616.61-008.64-07
ЗНАЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОЧЕЧНОГО РЕЗЕРВА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК
Лия Александровна Хуснутдинова, Аделя Наилевна Максудова,
Ильдар Газимджанович Салихов
Кафедра госпитальной терапии с курсом эндокринологии (зав. — проф. И.Г. Салихов) Казанского государственного медицинского университета, e-mail: [email protected]
Реферат
Показано, что почечный резерв отражает потенциал почки повышать скорость клубочковой фильтрации от базальных значений до максимальных. Отсутствие функционального почечного резерва расценивается как эквивалент имеющейся гиперфильтрации. Исследование почечного резерва имеет большие перспективы в изучении патологических механизмов заболеваний почек.
Ключевые слова: скорость клубочковой фильтрации, функциональный почечный резерв, гиперфильтрация.
Почки выполняют множество функций, основная цель которых — поддержание гомеостаза. Одним из важнейших механизмов, с помощью которых эти функции осуществляются, является гломерулярная фильтрация (скорость клубочковой фильтрации — СКФ). Фильтрация зависит, во-первых, от гемоди-намических факторов — гидростатического и онкотического давления в приносящей и выносящей артериолах. Второй важный момент— площадь фильтрующей поверхности, которая определяется проницаемостью клубочков и их количеством. Последнее, в свою очередь, зависит от роста, массы тела и уровня метаболизма [2].
Клубочковая фильтрация — достаточно стабильная величина и равна 90—174 мл/мин у мужчин и 84—156 мл/мин у женщин (20—29 лет), с возрастом показатели фильтрации снижаются [6]. В норме наблюдаются колебания в течение дня в зависимости от приема пищи, степени гидратации, психического и физического состояния, однако эти колебания невелики. При острых и хронических заболеваниях фильтрация чаще всего снижается, однако степень падения не всегда пропорциональна тяжести и длительности заболевания. В норме с возрастом фильтрация снижается на 1 мл/мин в год после 30 лет [25]. Наиболее полное представление о клубочковой фильтрации можно получить при подсчете почечного клиренса — идеального маркера СКФ [24]. Таковым можно считать вещество, удовлетворяющее следующим требованиям: свободная фильтрация в клубочках, отсутствие реабсорбции и секреции в канальцах; вещество не
должно связываться с белками и метаболизи-роваться в организме, без ограничений проникать во внеклеточное пространство и минимально — в клетки. Если для оценки СКФ применяется экзогенно вводимый препарат, то он должен быть безопасным, доступным, определяться простыми тестами [9, 24]. Этим условиям из экзогеннно вводимых веществ наиболее удовлетворяет инулин, чаще всего использовавшийся ранее в научных исследованиях. На практике КФ подсчитывают по клиренсу креатинина (естественного метаболита), который мало отличается от клиренса инулина [24]. В последнее время все чаще вычисляют клиренс цистатина С [9, 23] или используют расчетные методы — формулу Кокрофта-Голта или МБЯБ.
Здоровые почки способны увеличивать фильтрацию в ответ на различные длительные и кратковременные воздействия. Известны классические физиологические ситуации с длительным повышением СКФ и скорости почечного плазмотока: беременность, компенсаторная гипертрофия (в т.ч. после потери органа), ожоговая болезнь. В большом количестве работ показано, что введение белка (как внутрь, так и в виде инфузий) [1, 8, 14], аминокислот [26], допамина [8] также приводит к увеличению СКФ и скорости плазмотока, но временно. Полагают, что изменения почечной функции, вызванные белковой нагрузкой, отражают эволюционный процесс адаптации почек плотоядных, потребление белка которыми было непостоянным. Только в последние 5-10 тысяч лет достижения сельского хозяйства и животноводства привели к постоянному приему пищи; существенно повысилась её суточная калорийность, значительно выросло потребление белка. Так, средняя европейская диета, содержащая 3000 ккал/сут, состоит как минимум из 100 г животного белка. Неограниченный прием богатой белками пищи, пропагандируемый как нормальный, может быть ответственным за драматическое изменение почечной функции при сравнении современного человека и его предшественников-охот-ников. Питание охотника представляло собой перемежающиеся периоды скудного рациона
и редкие приемы большого объема пищи (добыча), которые богаты не только белком, но и калием, фосфором, органическими кислотами, другими минералами и водой. После приема каждого большого объема включаются механизмы вазодилатации (в ответ на белок и увеличившийся внеклеточный объем циркулирующей крови) с целью повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации. В итоге развивается достаточно быстрая экскреция воды, электролитов, продуктов азотистого обмена, и почечный кровоток и клубочковая фильтрация возвращаются к исходному уровню [14].
Различные популяции нефронов вносят свой вклад в постнагрузочный подъем почечной фильтрации. Показано, что перфузия в поверхностных нефронах у млекопитающих минимальна между приемами пищи, в то время как кровоток в глубоких нефронах постоянно поддерживается на высоком уровне и отражает таким образом основную базальную клубочковую фильтрацию между приемами пищи. При приеме пищи перфузия и фильтрация увеличиваются в основном в поверхностных, а не в глубоких нефронах. При регулярном питании приемы пищи меньше по объему, но более часты, что поддерживает КФ и почечный кровоток на постоянно высоком уровне даже между приемами пищи. Высокий уровень поддерживается за счет постоянной работы не только глубоких, но и поверхностных нефронов. При этом ответ в виде повышения фильтрации менее значим после приема большего объема пищи. Таким образом, постоянно доступная богатая белками диета приводит к изменению почечной гемодинамики: у млекопитающих, получающих непрерывное питание, все нефроны постоянно загружены. Сравнительные обследования лиц, получающих богатую протеинами или вегетарианскую диету, косвенно подтверждают эти данные: в изучаемых группах клиренс креатинина составлял соответственно 110,4±13,1 и 67,9± ±22,9 мл/мин [14]. Правомочен вывод, что пища, особенно содержащая протеины, влияет на гемодинамические процессы (СКФ и почечный кровоток) и может служить своеобразным нагрузочным тестом для исследования функции почек [19, 20].
Влияние белковой нагрузки на изменения СКФ было показано в экспериментах на животных более 50 лет назад [10]. Отмечен различный эффект в зависимости от типа белковой нагрузки: сравнивали постоянную белковую диету, острую мясную нагрузку, инфузии аминокислот [3, 11, 15, 16]. После мясной нагрузки СКФ почечный плазмоток и кровоток в селезенке возрастают в течение часа и сохраняются повышенными несколько часов [25].
На основе полученных данных была разработана концепция почечного резерва и тесты для его оценки. Почечный резерв отражает потенциал почки повышать СКФ от базальных значений до максимальных. Максимальная СКФ представляет собой предельно возможный уровень фильтрации и достигается за счет включения в работу всех нефронов, т. е. не только глубоких, но и поверхностных. J.P. Bosch был разработан метод определения функционального почечного резерва (ФПР) на практике. ФПР рассчитывается как разница между базальной (исходной) и стимулированной СКФ, выраженной в процентах от исходного уровня. Стимулированная СКФ определяется после вазодилатирующей (в данном случае белковой) нагрузки. ФПР расценивается как сохраненный при значениях >10%, сниженный — от 5 до 10%, отсутствующий — менее 5% и при отрицательных значениях [14, 15]. Отсутствие ФПР, свидетельствующее о внутриклубочковой гипертензии, и возможности прогрессирования болезни по неиммунному пути могут выявляться еще при сохраненной функции почек. Снижение и отсутствие ФПР, по мнению большинства исследователей, указывают на то, что сохранившиеся клубочки исходно находятся в состоянии гиперфильтрации и дальнейшее нарастание СКФ уже невозможно. Таким образом, отсутствие ФПР расценивается как эквивалент уже имеющейся гиперфильтрации [4]. При этом нужно отметить, что состояние гиперфильтрации отнюдь не обязательно характеризуется высокими абсолютными значениями СКФ, так как в некоторых случаях (например, у больных на начальных стадиях развития артериальной гипертензии, сахарного диабета, нефротического синдрома, у доноров почечного трансплантата) базальные значения СКФ могут значительно превышать нормальные и достигать 200 мл/мин, сохраняя вместе с тем способность к еще большему увеличению в ответ на стимуляцию, что свидетельствует об отсутствии гиперфильтрации.
При некоторых хронических заболеваниях почек отсутствие ФПР может выявляться также при нормальных или сниженных значениях СКФ, что указывает на наличие гиперфильтрации [4].
Впервые изучение роли гемодинамических механизмов в прогрессировании заболеваний почек, в частности почечной недостаточности, было проведено американскими исследователями B. Brenner и D. Baldwin в эксперименте на животных. Внутрипочечную гемодинамику определяли методом микропункционной техники. Было выявлено, что даже при отсутствии значительной части почечной паренхимы почки в течение некоторого времени
сохраняют способность функционировать и поддерживать гомеостаз за счет адаптационных изменений в системе почечной гемодинамики, проявляющихся гиперперфузией почек и увеличением СКФ в сохранных нефронах. Впоследствии в почках подопытных животных развивались гломерулосклероз и клиника почечной недостаточности. На основании этого опыта была выдвинута гипотеза о повреждающем действии резко увеличенной СКФ.
В условиях уменьшения количества действующих нефронов происходят компенсаторное увеличение перфузии и фильтрации в оставшихся клубочках, повышение внутри-клубочкового давления. Экспериментально показано, что прогрессирующая потеря функции почек обусловлена гемодинамической адаптацией клубочков к потере нефрона [14, 18]. Для поддержания уровня клубочковой фильтрации снижается сосудистое сопротивление афферентной и эфферентной артерио-лы, что приводит к увеличению капиллярного плазмотока. В то же время снижение синтеза вазодилататоров (простагландинов, оксида азота) и повышение синтеза вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана) способствует сужению эфферентной артериолы, вследствие которого повышается давление в клубочках и увеличивается фильтрация. Именно этот феномен определяется термином “гиперфильтрация”. В настоящее время установлена роль гиперфильтрации не только в поздних стадиях нефропатии, но и у почечных больных без нарушений функции почек вследствие патологической активации гормональных факторов. Таким образом, гиперфильтрация может рассматриваться как показатель прогрессирующего снижения резервов фильтрационной способности почек. Этот механизм считается универсальным для всех нефропатий, однако наиболее изучен при гломерулярных болезнях почек и почечной недостаточности [12, 14]. Проводились исследования по изучению особенностей функционирования почек в условиях гиперфильтрации у здоровых лиц [5], в которых было выявлено, что состояние гиперфильтрации сопровождается увеличением нагрузки как на клубочковый, так и на канальцевый аппарат почек. Этот феномен, несомненно, требует дальнейшего изучения.
С позиций понимания изменений внут-рипочечной гемодинамики в последние десятилетия был проведен ряд исследований, направленных на изучение гемодинамических механизмов в развитии и прогрессировании поражения почек при различных заболеваниях, например при хронических гломерулонефри-тах, хронической почечной недостаточности, артериальной гипертензии, сахарном диабете и др. [7, 13, 17]. В последние годы ФПР изучал-
ся у больных с различными клиническими и морфологическими формами ХГН. В качестве нагрузки большинство авторов использовали введение внутрь мясного белка [1, 8, 14] или соевого изолята [1]. Некоторые исследователи применяли для нагрузки внутривенное введение растворов аминокислот, в частности глицина [10, 26]. Гораздо реже в качестве стимулирующего агента использовался раствор допамина в низких дозах (1-3 мкг/кг/мин) [8]. При этом определение ФПР у здоровых лиц при помощи нагрузки мясным белком и ин-фузией допамина показало одинаковую стимулирующую силу обоих видов нагрузки [8]. Поскольку допамин является естественным метаболитом, при его введении практически исключен риск развития аллергии и других побочных эффектов. При этом можно строго контролировать дозу введенного препарата, в отличие от приема мясного протеина.
При изучении связи между морфологическим вариантом хронического гломе-рулонефрита и состоянием ФПР рядом исследователей было отмечено, что состояние гиперфильтрации встречается при всех морфологических вариантах гломерулонефрита. Отсутствие ФПР чаще выявляется при более тяжелой форме патологии, например при мезангиокапиллярном гломерулонефрите [8]. В других исследованиях зависимость ФПР от морфологического варианта гломеруло-нефрита не обнаруживается [22, 26], однако при нарастании тяжести нефротического и гипертонического синдромов число больных с отсутствующим ФПР увеличивается. У пациентов с повышенным уровнем креатинина в крови ФПР в подавляющем большинстве случаев отсутствует [8, 22]. Кроме того, было выявлено возрастание числа пациентов с отсутствующим ФПР при увеличении длительности заболевания, что, вероятно, связано с потерей функционирующей паренхимы и развитием компенсаторной гиперфильтрации.
Следовательно, исследование почечного резерва имеет большие перспективы как в изучении механизмов заболеваний почек, так и в определении тяжести процесса и прогнозировании заболевания у конкретного больного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Денисенко И.Л., Акимова Л.Н., Абисова Т.О. Определение почечного функционального резерва // Клин. лаб. диагн.—2000.—№ 1.—С.17—18.
2. Джеймс А. Шейман. Патофизиология почки. — М, 1997.—224 с.
3. Есаян А.М., Кучер А.Г., Каюков И.Г. и др. Влияние белковой нагрузки на функциональное состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом // Тер. арх.— 2002.—№ 6.—С.19—24.
4. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В. и др. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек // Тер. арх.—1992.— № 6.—С.10—15.
5. Кучер А.Г., Есаян А.М., Никогосян Ю.А. Особенности функционирования почек здоровых людей в условиях гиперфильтрации // Нефрология.—2000.—'Т. 4.— № 1.—С.53—58.
6. Нефрология: руководство для врачей / Под ред. И.Е.Тареевой. — М.: Медицина, 2000.
7. Мухин Н.А., Дедов И.И., Шестакова М.В. и др. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом // Тер. арх. — 1990. — № 2. — С. 107—110.
8. Рогов В.А., Кутырина И.М., Тареева И.Е. и др. Функциональный резерв почек при нефротическом синдроме // Тер. арх.—1990.—№ 6.—С.55—58.
9. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян А.М., и др. Проблема оценки скорости клубочковой фильтрации в современной нефрологии: новый индикатор — цистатин С. // Нефрология. — 2005.—Т.9.—№ 3.—С.16—27.
10. Addis T, Barret E, Poo L.J. et al. The relation between protein consumption and diurnal variations of the endogenous creatinine clearance in normal individuals // J. Clin. Invest.—1951.—Vol.30.—P.206—209.
11. Amiel C, Blanchet F, Friedlander G. et al. Renal functional reserve // Nephrol. Dial. Transplant.—1990.— Vol.5.—Р.763—770.
12. Anderson S., Meyer T, Rennke H. et al. Control of glomerular hypertension limits glomerular in rats with reduced renal mass // J.Clin.Invest.—1985.—Vol.76.— P.612—621.
13. Bohle A, Biwer E, Christensen J.A. // In В.А. Рогов, И.М. Кутырина, И.Е. Тареева и др. Функциональный резерв почек при нефротическом синдроме // Тер. арх.—1990.—№6.—С.55—58.
14. Bosch J.P., Saccaggi A., Lauer A. et al. Renal functional reserve in humans: Effect of protein intake on glomerular filtration rate // Am. J. Med.—1983.—Vol.75.— P.943—950.
15. Bosch J.P., Lew S., Glabman S., Lauer A. Renal hemodynamic changes in humans: response to protein loading in normal and diseased kidneys // Am. J. Med.— 1986.—Vol.81.—P.809—816.
16. Brenner M.B., Meyer T.W., Hostetter T.H. Dietary protein intake and progressive nature of kidney disease: the role of hemodinamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis on aging, renal ablation and intrinsic renal disease // N. Engl. J. Med.—1982.—Vol.307.—P.652—659.
17. Gabbai F.B. Renal reserve in patients with high blood pressure//Semin. Nephrol.—1995.—Vol.15.—P.482—487.
18. Hostetter Т.Н., Olson J.L., Rennke H.G. et al. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation // Am. J. Physiol.—1981.—Vol.9.— P.85—93.
19. Hostetter T.H. Renal hemodynamic response to a meat meal in humans // Kidney Int.—1984.—Vol.25.—P.168.
20. King A.J., Levey A.S. Dietary protein and renal function // J. Am. Soc. Nephrol.—Vol.3.—Р.1723—1737.
21. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: A new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group // Ann. Intern. Med.—1999.—Vol.130.—Р.461—470.
22. Mizuiri S., Hayash I., Ozawa T. et al. Effects of oral protein load on glomerular filtration rate in healthy controls and nephrotic patients // Nephron.—1988.—Vol.48.— № 2.—P.101—106.
23. Sachman H., Tran-Van T., Tack I. et al. Contrasting renal functional reserve in very long-term type I diabetic patients with and without nephropathy // Diabetologia.— 2000.—Vol.43.—P.227—230.
24. Schbck О., Teplan V., Jabor A. et al. Glomerular filtration rate estimation in patients with advanced chronic renal insufficiency based on serum cystatin C levels // Nephr. Clin. Pract.—2003.—Vol.93.—P.146—151.
25. Shrier Robert W. Diseases of the kidney and urinary tract // Lippincott Williams & Wilkins.—2001.—Vol.1.
26. Ter Wee P.M., Geerlings W., Rosman J.B. et al. Testing renal reserve filtration capacity with an amino acid solution // Nephron.—1985.—Vol.41.—P.193—199.
Поступила 09.12.08.
THE SIGNIFICANCE OF FUNCTIONAL RENAL RESERVE IN CHRONIC RENAL DISEASE
L.A. Khusnutdinova, A.N. Maksudova, I.G. Salikhov
Summary
It has been shown that renal reserve reflects the potential to improve the kidney glomerular filtration rate from basal values to the maximum. The lack of renal functional reserve is regarded as an equivalent of existing hyper filtration. Investigation of the renal reserve has great perspectives in studying the pathological mechanisms of kidney diseases.
Key words: glomerular filtration rate, renal functional reserve, hyper filtration.
