Значение фармакогенетики у пациентов с кровотечениями на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Рогозина А. С., Воробьева Н. А.

Северный филиал ГНЦМЗ РФ;

ГБУЗ «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич»;

ЦНИЛ ГБОУ ВПО Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск

ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ У ПАЦИЕНТОВ С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ НЕПРЯМЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

Актуальность. Известно, что у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты (НАК), носительство генотипов СУР2С9*2, СУР2С9*3 и патологического аллеля А гена VCORC1 ассоциировано с риском избыточной гипокоагуляции и развитием геморрагического синдрома. Однако, знание фармакогенетики позволяет избежать менее половины всех случаев передозировок и кровотечений на фоне приема НАК, поэтому не является методом скрининга. Предупредить осложнения терапии НАК возможно благодаря организации антикоагулянтных клиник, где данный вид терапии индивидуален и тщательно контролируется.

Цель исследования — оценить фармакогене-тическую чувствительность у пациентов с кровотечениями, получающих непрямые антикоагулянты с помощью двух алгоритмов дозирования.

Материалы и методы. В проспективное рандомизированное исследование было включено 107 пациентов, получающих пролонгированную

терапию НАК. Исследование выполнено на базе молекулярно-генетической лаборатории ЦНИЛ Северного государственного медицинского университета, лаборатории гемостаза и атеротром-боза Северного филиала Гематологического научного центра Министерства здравоохранения России, антикоагулянтного кабинета Лаборатории гемостаза и атеротромбоза «Первой городской клинической больницы им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска. Методом простой рандомизации все исследуемые пациенты были разделены на две группы. В 1-й группе использовался стандартный эмпирический алгоритм дозирования НАК без учета информации о генотипе пациента (п=57), во 2-й группе (п=50) использовался фар-макогенетический алгоритм дозирования варфа-рина. У пациентов с развившимся кровотечением была определена фармакогенетическая чувствительность с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа (ПЦР/ПДРФ) в реальном времени.

Влияние фармакогенетических полиморфизмов на развитие кровотечений в исследуемых группах (п = 8)

Ген Полиморфизм Группа 1 (п = 5) X2 Р Группа 2 (п = 3) X2 Р

CYP2C9 *1/*1 3 1,17 0,55 1 2,14 0,34

*1/*2 1 1

*1/*3 1 1

УК0^1 ЄЄ 0 2,41 0,29 2 0,55 0,75

ЄД 2 1

ДА 0 0

ТТ 0 0

«ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА — ОБЩЕКЛИНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА» НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ___________________

Результаты. За время исследования на фоне терапии НАК кровотечения развились в обеих группах пациентов (8,2 % 95 % ДИ:3,6;14,3, п = 8). Так, в 1-й группе отмечены малые кровотечения смешанного типа (6,8 % 95 % ДИ:1,2;15,0, п=3), а в группе 2 — 7,7 % (95 % ДИ:1,4;16,8, п=3) малых кровотечений и 2 случая (2,7 % 95 % ДИ:0,1;7,0) больших кровотечений. У всех пациентов с кровотечением статистически значимых взаимосвязей между фармакогенетикой и развитием кровотечений не было установлено, это свидетельствует о том, что развитию геморраги-

ческого синдрома могли способствовать другие факторы риска (табл.).

Выводы. Таким образом, кровотечения развивались у пациентов как с нормальным генотипом по изучаемым генам, так и с клинически значимыми полиморфизмами, не зависимо от алгоритма дозирования НАК. Поэтому, несмотря на используемый алгоритм дозирования варфарина в клинической практике антикоагулянтной клиники, терапия НАК требует тщательного лабораторного мониторинга и обязательного формирования приверженности пациентов к проводимой терапии.

Смирнова О. А., Наместников Ю. А., Матвиенко О. Ю., Березовская Г. А., Клокова Е. С., Карпенко М. А., Головина О. Г., Папаян Л. П.

ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА, Санкт-Петербург

ПРИМЕНЕНИЕ ТЕСТА ГЕНЕРАЦИИ ТРОМБИНА ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДВОЙНОЙ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Двойная антиагрегантная терапия является одним из ключевых компонентов терапии пациентов после операции ангиопластики и стентирования коронарных артерий. Однако индивидуальная оценка эффективности лечения в большинстве случаев затруднена. Выполнение теста генерации тромбина в богатой тромбоцитами плазме дает возможность изучить вклад тромбоцитов в общий гемо статический потенциал, в том числе — его динамику на фоне приема ан-тиагрегантных препаратов.

Цель работы. Изучить возможность использования теста генерации тромбина для оценки эффективности антиагрегантной терапии.

Материалы и методы. Материалом для исследования являлась венозная кровь 53 пациентов в возрасте от 49 до 78 лет, перенесших операцию стентирования коронарных артерий. Все пациенты получали клопидогрель и тромбо-асс в дозах 75 и 100 мг в сутки, соответственно. Контрольную группу составили 38 человек. Плазму, богатую тромбоцитами, получали путем центрифугирования при 22 °С в течение 10 минут при ускорении 120§, затем число тромбоцитов в каждом образце доводилось к 150*109/л путем добавления аутологичной плазмы, бедной тромбоцитами. Все образцы измеряли в дублях на планшетном флюориметре Fluoroskan (ThermoFisherScientific, Финляндия). С помо-

щью прилагаемого программного обеспечения оценивали следующие параметры тромбограм-мы: LT (мин) — фаза инициации свертывания, ЕТР (нМ*мин) — эндогенный потенциал тромбина, Peak (нМ) — максимальный уровень генерации тромбина, TTP (мин) — время достижения максимального уровня генерации тромбина. Кроме того, рассчитывали скорость генерации тромбина (V, нМ/мин) по следующей формуле: V = Peak / (TTP — LT). Статистический анализ результатов выполняли с помощью непараметрических методов (программа Statistica 6.0). Для описания количественных данных определяли значения медианы (Ме) и 95 % доверительного интервала (ДИ). Оценку достоверности различий между двумя независимыми выборками проводили с использованием критерия Манна-Уитни, различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты. Анализ количественных показателей тромбограмм (ETP, Peak) и скорости генерации тромбина (V) обнаружил статистически значимое снижение этих параметров в группе пациентов относительно контрольной группы. Временные параметры тромбограмм (LT и TTP) закономерно удлинялись у пациентов по сравнению со здоровыми лицами, при этом увеличение значения ТТР также являлось достоверным.

б1