CC BY
152
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-11-13-17
УДК 616.981.21/.958.7:618.3-06
ЗНАЧЕНИЕ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПАТОЛОГИИ БЕРЕМННОСТИ. ПЕРИНАТАЛЬНОЕ ИНФИЦИРОВАНИЕ ПЛОДА
Афонасьева Т.М.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - это ДНК-содержащий вирус из семейства Herpesviridae. Доказана ведущая роль ВЭБ в инфекционной, онкологической и иммунологической патологии человека. Областью медицины, в которой отношение к Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) остается неоднозначным, является акушерство. Признано значение ЭБВИ в развитии гипоксии плода, угрозы прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточности. Подтвержден вклад ВЭБ в структуру перинатальных потерь. ЭБВИ вызывает поражение нервной системы плода, органов зрения, гепатопатию, врожденные пороки сердца и др. ЭБВИ опосредует изменения в иммунном статусе беременных и новорожденных. Патогенетическая связь ВЭБ с развитием акушерской патологии поднимает вопрос о диагностике ЭБВИ, которая может осуществляться путем обнаружения антител к антигенам вируса и ДНК ВЭБ. Лабораторные маркеры эндотелиопатии могут выступать в качестве диагностических признаков активации инфекции во время беременности. Недостаточная осведомленность о влиянии ЭБВИ на гестационный процесс, сопряженность с развитием патологии беременности и перинатальным инфицированием делают актуальным изучение ЭБВИ на сегодняшний день. Возрастание интереса к этой проблеме позволит осуществить своевременную диагностику и проведение патогенетической терапии.
Ключевые слова: Вирус Эпштейна-Барр, Эпштейна-Барр вирусная инфекция, патология беременности, внутриутробное инфицирование, перинатальные потери.
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - это ДНК-содержащий вирус из семейства НегреБУ^ае (герпес-вирусы), подсемейства гамма-герпес-вирусов и рода лим-фокриптовирусов. ВЭБ как представитель герпес-вирусов характеризуется широким тканевым тропизмом, способностью к персистенции в организме инфицированного человека. Вирус способен вызывать заболевание как у детей, так и у взрослых. ВЭБ наиболее известен как возбудитель инфекционного мононуклеоза. Однако современное внимание клиницистов к Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) связано не только с мононуклеозом, но и с ВЭБ-ассоциирован-ными злокачественными новообразованиями, с ВИЧ-инфекцией, при которой манифестация ЭБВИ наступает в любом возрасте и запускает развитие таких патологических процессов, как оральная волосовидная лейкоплакия, лимфоцитарная интерстициальная пневмония и неходжкинские лимфомы. Интерес к ВЭБ возрастает в области гастроэнтерологии: проводятся исследования по изучению вирус-ассоциированного гастрита, этиологическим фактором которого является ВЭБ. Областью медицины, в которой отношение к ЭБВИ остается неоднозначным, является акушерство.
Герпесвирусам принадлежит одно из первых мест среди этиологических факторов мертворождаемости, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, заболеваемости новорожденных и младенческой смертности.
Влияние вируса простого герпеса (ВПГ) 1,2 типа и цитомегаловируса (ЦМВ) на течение беременности, перинатальное инфицирование плода общепризнано, значение ВЭБ в формировании акушерской патологии, напротив, требует дальнейшего изучения.
Инфицированность вирусом Эпштейна-Барр женщин фертильного возраста приближается к 100 %. Во время беременности на фоне гестационной иммуносу-прессии создаются условия для более активной репликации вируса при первичной инфекции, реактивации хронической и, соответственно, перинатального инфицирования плода [1].
У женщин с реактивацией хронической ЭБВИ фактором риска перинатального инфицирования плода является возраст старше 30 лет и хронический тонзиллит в анамнезе. Среди социальных факторов риска выделяют проживание в городе, что, вероятно, связано с экологической ситуацией, и курение матери. Наиболее
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
значимым из биологических факторов риска перинатального инфицирования ВЭБ является осложненное течение беременности: хроническая фетоплацентарная недостаточность, гестоз первой -второй половины беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и, возможно, как следствие, обвитие пуповиной в родах [1].
Существующее изначально осложненное течение беременности повышает риск перинатального инфицирования плода, ЭБВИ, в свою очередь, потенцирует развитие патологии беременности.
По данным литературы, ведущее место в патологии беременности в группе детей с ЭБВИ занимают гипоксия плода (46,2%) и угроза прерывания (41%). Также часто регистрируются ранний гестоз (30,8%), фетоплацентарная недостаточность [2].
При оценке функционального состояния фетопла-центарного комплекса у беременных с реактивацией ЭБВИ на основе показателей маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики установлены гемодинамиче-ские нарушения в виде увеличения скорости кровообращения. Это свидетельствует о напряжении компенсаторных реакций и формировании фетоплацентарной недостаточности. При росте срока беременности происходит угнетение функциональной активности и компенсаторных возможностей, сопровождающееся снижением маточно-плацентарно-плодового кровообращения [3].
В образцах сыворотки крови беременных женщин, во втором и третьем триместрах беременности, по данным некоторых авторов [4], регистрируют повышенный уровень антител к ВЭБ. В собранных при родах плацентах этих женщин обнаруживаются признаки хронического виллита. Данный факт позволяет полагать, что хроническое плацентарное воспаление связано с повышенным уровнем антител к ВЭБ в сыворотке крови во время беременности.
В настоящее время подтвержден вклад ВЭБ в структуру перинатальных потерь. Так, при обследовании женщин с внутриутробной гибелью эмбриона/плода ДНК ВЭБ в их крови обнаруживается в 36,8%, что свидетельствует об активности вируса. Результаты молекулярно-генетических исследований тканей погибших эмбрионов/плодов также показывают наличие ДНК ВЭБ в 36% случаев [5].
При обследовании мазков отпечатков органов (головного мозга, сердца, печени) от погибших в анте-, интра- и перинатальном периодах на наличие антигенов вируса краснухи, ЦМВ, герпеса человека 6 типа, ВЭБ наиболее часто выявляется микстинфицирование различными комбинациями вирусов. Особенностью для ВЭБ является высокая частота регистрации его в ткани печени. Однако для каждого из вирусных аген-
тов характерно отсутствие патогномоничных клинических и морфогистологических признаков, что диктует необходимость обязательного исследования погибших выкидышей, новорожденных с пороками развития и неонатальной патологией на маркеры герпетических инфекций и краснуху [6].
В структуре внутриутробных инфекций ЭБВИ занимает значительное место, составляя около 50%. ЭБВИ может вызывать различные поражения плода и новорожденного: поражения нервной системы (28%), органов зрения (7%), рецидивирующий хрониосепсис (13%), гепатопатию и синдром дыхательных расстройств. Эта инфекция может быть причиной развития в дальнейшей жизни ребенка синдрома хронической усталости, длительного субфебрилитета, лимфа-денопатии, гепатоспленомегалии. К особенностям клиники при ЭБВИ следует также отнести частое выявление врожденных пороков сердца: дефект меж-предсердной и межжелудочковой перегородок. В высоком проценте случаев встречаются конъюгационная желтуха, гипербилирубинемия, геморрагический синдром [2; 7].
ЭБВИ опосредует изменения в иммунном статусе у беременных и новорожденных. В условиях нормы во время беременности происходит супрессорная перестройка иммунной системы, направленная на развитие и поддержание иммунологической толерантности к ал-лоантигенам плода. Важным условием является переключение иммунного ответа с Т-хелперов 1-го типа (ТЫ), на Т-хелперы 2-го и 3-го типов (Тк2, ТЪ3), что приводит к преобладанию синтеза противовоспалительных цитокинов -ИЛ-4 (интерлейкин-4), ИЛ-10 и др. Развитие острой ЭБВИ во время беременности способствует реализации иммунного ответа по ТЫ-типу, изменению баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, активации натуральных киллеров (НК-клеток) и цитотоксических Т-лимфоцитов, в результате чего эмбриотоксический эффект ТЫ превалирует над эмбриопротекторным действием Тк2, что формирует угрожающее состояние по прерыванию беременности. Важно отметить, что эмбриотоксиче-скими эффектами могут обладать любые естественные антитела, синтезируемые организмом беременной женщины, кроме ^А и ^М [7].
Для ЭБВИ на первом месяце жизни характерна более высокая продукция интерферона-а, ИЛ-2 по сравнению со значениями этих параметров у здоровых, что свидетельствует о включении системы интерферона в процесс противовирусной защиты.
К 6 месяцам жизни продукция интерферона-а, ин-терферона-у у детей, инфицированных ВЭБ, имеет значительно выраженное снижение уровня данных показателей. Такие изменения в иммунном статусе неизбежно приводят к более низкому ответу на внедрение
вирусного агента в клетку, и, соответственно, к срыву адаптационно-компенсаторных механизмов и истощению резервов иммунной системы на фоне усиленной антигенной нагрузки. Недостаточная активация специфического противовирусного ответа в дальнейшем может быть одним из факторов развития тяжелой формы заболевания, хронической вирусной инфекции или длительной персистенции ВЭБ [2].
Инфицирование или реактивация ВЭБ во время беременности оказывают влияние не только на течение и исход беременности, но и нервно-психическое состояние беременной. В литературе [8] описаны частые ассоциации активных форм ЭБВИ с депрессивными симптомами у женщины в период беременности и в раннем послеродовом периоде, наиболее часто реактивация ЭБВИ во время беременности приходится на I, II триместры беременности.
Патогенетическая связь ВЭБ с развитием патологии беременности и перинатального инфицирования плода определяет необходимость в диагностике инфекции. Известны общепризнанные способы обнаружения ВЭБ посредством применения серологических методов исследования, основанных на обнаружении антител ^М и IgG к антигенам ^СА, ЕА, EBNA) вируса, и молекулярно-генетических методов, базирующихся на обнаружении ДНК вируса. Для анализов может использоваться любая биологическая жидкость, чаще кровь, слюна матери или амниотическая жидкость, взятая при проведении трансабдоминального амниоцентеза в сроки 16- 40 недель, для прогнозирования внутриутробного инфицирования плода.
Как уже отмечалось, во время беременности увеличивается риск активации хронической герпетической инфекции, в том числе ЭБВИ. Реактивацию герпесви-русов возможно выявить при анализе гемостазиологи-ческих и иммунологических показателей.
По данным некоторых исследователей, у беременных с реактивацией герпесвирусных инфекций, включая ЭБВИ, достоверно более часто, чем у беременных с латентным течением герпесвирусных инфекций, выявляются факторы, приводящие к повреждению эндотелия: антитела к р2-гликопротеину ^М, IgG и к аннек-сину ^М, IgG. Данное обстоятельство свидетельствует о кофакторной природе антифосфолипидных антител, синтезируемых в ответ на вирусное воздействие. Повышение уровня антител классов ^М к аннексину и к р2-гликопротеину сопряжено с повышением уровня патологической тромбинемии и изменением внутрисо-судистого свертывания крови при активном течении герпесвирусных инфекций, что определяет риск развития акушерской патологии. Лабораторные маркеры эн-дотелиопатии (антитела к аннексину и р2-гликопроте-ину) могут выступать в качестве диагностических признаков активации и прогностических критериев текущей инфекции во время беременности [9].
Итак, ЭБВИ имеет широкое распространение в человеческой популяции. Наиболее частое проявление ЭБВИ- инфекционный мононуклеоз, завершающийся в большинстве случаев выздоровлением. Доказана ведущая роль ВЭБ не только в инфекционной, но и в онкологической и иммунологической патологии человека. Благодаря многочисленным исследованиям, представления о патогенетической значимости ЭБВИ расширились и вышли за рамки понимания ВЭБ-ин-фекции как инфекции детского возраста. При этом стоит отметить, что влияние ВЭБ на течение беременности и внутриутробное инфицирование плода изучено недостаточно и не привлекает внимание широкого круга клиницистов, в отличие от ВПГ- 1,2 типа и ЦМВ.
В то же время имеющиеся научные данные свидетельствуют о весомом вкладе ВЭБ в развитие акушерской патологии. Так, уже признанными являются опосредованные ЭБВИ гипоксия плода, угроза прерывания беременности, ранний гестоз, фетоплацентарная недостаточность. Подтвержден вклад ВЭБ в структуру перинатальных потерь. Кроме того, обследование материалов выкидышей на наличие ЭБВИ часто дает положительный результат в комбинации с другими герпес-вирусными инфекциями и краснухой.
ЭБВИ занимает значительное место в структуре внутриутробных инфекций, вызывая поражения нервной системы плода, гепатопатию, врожденные пороки сердца и т.д. Индуцированные ЭБВИ изменения в иммунном статусе у беременных повышают угрозу прерывания беременности и оказывают эмбриотоксиче-ское действие. Истощение резервов иммунной системы на фоне усиленной антигенной нагрузки у новорожденных в дальнейшем может способствовать развитию тяжелой формы заболевания, хронической вирусной инфекции или длительной персистенции ВЭБ.
Патогенетическая связь ВЭБ с развитием акушерской патологии поднимает вопрос о диагностике ЭБВИ, которая может осуществляться путем обнаружения антител ^М и IgG к антигенам ^СА, ЕА, EBNA) вируса и ДНК ВЭБ. Лабораторные маркеры эн-дотелиопатии (антитела к аннексину и р2-гликопроте-ину), могут выступать в качестве диагностических признаков активации инфекции во время беременности. Исследования в данной области продолжаются. Полученные данные свидетельствуют о необходимости обследования беременных на ВЭБ-инфекцию, особенно женщин с синдромом потери плода и беременных при наличии у них факторов риска развития перинатальной инфекции.
Однако все еще существующая недостаточная осведомленность населения в целом и значительного числа клиницистов о влиянии ЭБВИ на гестационный процесс, сопряженность с развитием патологии бере-
менности и перинатальным инфицированием объясняет отсутствие чётких критериев ведения беременных с ЭБВИ и диагностики последней. Изучение ЭБВИ в сфере акушерства и неонатологии остается актуальным на сегодняшний день. Возрастание интереса к этой проблеме позволит осуществить своевременную диагностику и проведение патогенетической терапии, что, возможно, снизит значение ЭБВИ в структуре внутриутробных инфекций и перинатальных потерь.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Котлова В.Б., Кокорева С.П., Макарова А.В. Клинико-лабораторные особенности и факторы риска перинатальной Эпштейна-Барр вирусной инфекции. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. № 1. С. 57-61.
[2] Кравченко Л.В. Уровень цитокинов при Эпштейна-Барр вирусной инфекции у новорожденных и детей первых месяцев жизни. // Современные проблемы науки и образования. 2017. № 2. URL: https://science-education.ru/ru/artide/view?id=26291 (дата обращения: 18.09.2017).
[3] Пекарь А.Ю., Мицода Р.М. Особенности функционального состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией. // Запорожский медицинский журнал. 2016. № 1 (94). С. 6467.
[4] Linda M. Emstl, William A. Grobman, Kaitlin Wolfe, Michael H. Huangl, Thomas W. Mcdade, Jane L. Holl, Ann E.B. Borders. Biological Markers of Stress in Pregnancy: Associations with Chronic Placental Inflammation at Delivery. // Amer J Perinatal. 2013. № 30. Vol. 07. P. 557564.
[5] Долгих Т.И., Минакова Е.Ю., Сербаев Д.А. Герпесви-русные инфекции: стратегия диагностики. // Поликлиника. 2014. № 4 (1). Лаборатория ЛПУ. Спецвыпуск №5. С. 4-7.
[6] Репина И.Б., Феклисова Л.В., Калугина М.Ю., Клочков С.А. Выявление герпетических инфекций и вируса краснухи у плодов и новорожденных с пороками развития и признаками внутриутробного инфицирования. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2012. № 4. С. 8-13.
[7] Савченко Т.Н., Алешкин В.А., Агаева М.И., Шмарина Г.В. Беременность и инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. № 5. С. 22-27.
[8] Rudzik A.E., Breakey A., Bribiescas R.G. Oxytocin and Epstein-Barr virus: Stress biomarkers in the postpartum period among first-time mothers from Sao Paulo. // Brazil. Am J Hum Biol. 2014. № 26. Vol. 1. P. 43-50.
[9] Долгих Т.И., Баринов С.В., Кадцына Т.В. Диагностическое значение антител к аннексину и к в2-гликопроте-ину для верификации активного течения герпесвирус-ных инфекций у беременных. //Клиническая лабораторная диагностика. 2014. № 5. С. 44-46.
THE MEANING OF EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION IN PREGNANCY PATHOLOGY. PERINATAL INFECTION OF THE FETUS.
Afonaseva T.M.
First MSMU named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation
Annotation. Epstein-Barr (VEB) is a DNA-containing virus of the family Herpesviridae. The leading role of VEB in the infectious, oncological and immunological pathology of man is proved. The area of medicine, where the relation to the Epstein-Barr virus infection (EBVI) remains ambiguous, is obstetrics. The importance of EBVI in the development of fetal hypoxia, the threat of termination of pregnancy, fetoplacental insufficiency is recognized. The role of EBV in the structure of perinatal losses is confirmed. EBVI causes damage to the nervous system of the fetus, organs of vision, hepatopathy, congenital heart diseases, etc. EBVI changes the immune status of pregnant and newborns. The pathogenetic relationship of VEB with the development of obstetrical pathology makes diagnosis of EBVI necessary. The diagnosis of EBV can be carried out by detecting antibodies to antigens of the virus and DNA of VEB. Laboratory markers of endotheliopathy can be diagnostic markers of activation of infection during pregnancy. The lack of knowledge about the effect of EBVI on the gestational process, the connection with the development of the pathology of pregnancy and perinatal infection make it necessary to study EBVI today. Increased interest in this problem will allow timely diagnostics and pathogenetic therapy.
Key words: Epstein-Barr virus, Epstein-Barr virus infection, pregnancy pathology, intrauterine infection, perinatal losses.
REFERENCES
[1] Kotlova V.B., Kokoreva S.P., Makarova A.V. Clinical and laboratory features and risk factors of perinatal Epstein-Barr virus infection. Rossijskij vestnikperinatologii i pedi-atrii, 2014, N1, pp. 57-61 (in Russian)
[2] Kravchenko L.V. Level of cytokines at chyldren in first mouths of life with theinfection caused by the epstein-barr virus. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija, 2017, no. 2, URL: https://science-education.ru/ru/arti-cle/view?id=26291 (data obrashhenija: 18.09.2017) (in Russian)
[3] Pekar' A.Ju., Micoda R.M. Features of the fetoplacental unit functional state in pregnant women with Epstein-Barr virus infection. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 2016, no. 1 (94), pp. 64-67 (in Ukraine)
[4] Linda M. Ernstl, William A. Grobman, Kaitlin Wolfe, Michael H. Huangl, Thomas W. Mcdade, Jane L. Holl, Ann E.B. Borders. Biological Markers of Stress in Pregnancy: Associations with Chronic Placental Inflammation at Delivery. Amer J Perinatol, 2013, no. 30, vol. 07, pp. 557-564.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
[5] Dolgih T.I., Minakova E.Ju., Serbaev D.A. Herpesvirus infections: a diagnostic strategy. Poliklinika, 2014, no. 4 (1), Laboratorija LPU. Specvypusk, no. 5, pp. 4-7 (in Russian)
[6] Repina I.B., Feklisova L.V., Kalugina M.Ju., Klochkov S.A. Identification of herpetic infections and rubella virus in fetuses and newborns with developmental defects and signs of intrauterine infection. Rossijskij mediko-biolog-icheskij vestnik imeni akademika I.P. Pavlova, 2012, no. 4, pp. 8-13 (in Russian)
[7] Savchenko T.N., Aleshkin V.A., Agaeva M.I., Shmarina G.V. Pregnancy and Epstein-Barr virus-induced infection.
Rossijskij vestnikakushera-ginekologa, 2014, no. 5, pp. 2227 (in Russian)
[8] Rudzik A.E., Breakey A., Bribiescas R.G. Oxytocin and Epstein-Barr virus: Stress biomarkers in the postpartum period among first-time mothers from Sao Paulo. Brazil. Am J Hum Biol, 2014, no. 26, vol. 1, pp. 43-50.
[9] Dolgih T.I., Barinov S.V., Kadcyna T.V. The diagnostic value of antibodies to annexin and B2-glycoprotein for verification of active course of herpesviral infections of pregnant women. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika, 2014, no. 5, pp. 44-46 (in Russian)
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
