CC BY
113
© Э. Б. Арушанян, 2013
УДК 616.831.45:615.015:616-053.2
ЗНАЧЕНИЕ ЭПИФИЗАРНОГО ГОРМОНА МЕЛАТОНИНА ДЛЯ ПЕДИАТРИИ И ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
З. Б. Арушанян
Ставропольский государственный медицинский университет
Основной гормон мозговой железы эпифиза мелатонин (МТ), выделенный из желёз животных и идентифицированный лишь в середине ХХ века, быстро привлёк к себе внимание исследователей в области биологии и медицины, что спровоцировало в научном мире удерживающийся до сегодняшнего дня своеобразный «эпифизарный бум». Причиной необычайного интереса к железе и её гормону явилось открытие у последнего способности оптимизирующим образом вмешиваться в большинство физиологических процессов. На разработке этой способности позднее базировались многочисленные доказательства существования у МТ широкого набора клинически ценных фармакологических свойств [2]. Среди них практически важным следует признать вопрос о связи эпифизарной деятельности с женской репродуктивной сферой, в частности проблему вклада МТ в процессы антенатального онтогенеза и развития ребенка [43, 53 и др.].
Протективные возможности МТ в отношении организма ребенка обусловлены комплексом причин. К разряду наиболее ценных с физиологической и клинической точек зрения функций гормона на системном уровне, как полагаем, следует отнести его участие в организации биологических ритмов в качестве типичного естественного хронобиотика. На клеточном уровне его защитные свойства, прежде всего в отношении головного мозга, определяются выраженной антиоксидантной активностью. Не ставя перед собой задачу глубоко и всесторонне характеризовать весь спектр лечебных достоинств МТ в педиатрии, всего лишь ради того, чтобы привлечь внимание клиницистов к вопросу, на предварительном этапе мы сочли нужным кратко обобщить накопленные к настоящему времени факты, касающиеся только функциональных особенностей эпифизарного гормона и его ведущей хронобиологической роли.
Морфофункциональные особенности эпифиза и биологические свойства мелатонина
Расположенный в географическом центре головного мозга человека крошечный (размером с горошину) эпифиз, или шишковидная железа, в процессе эволюции трансформировался из обыкновенного глаза в важный нейроэндокринный орган. Несмотря на свою центральную локализацию, эта непарная мозговая железа обладает крайне скудными морфологическими связями с соседними церебральными образованиями. Главным афферентным каналом для неё служит симпатический нерв, посредством которого эпифиз получает информацию о состоя-
Арушанян Эдуард Бениаминович,
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой фармакологии Ставропольского государственного медицинского университета; тел.: (8652)354881; e-mail: arushanyan@inbox.ru
нии внешнего фотопериодизма, берущую начало от рецепторов сетчатки глаза. Благодаря этому железа оказывается вовлечена в организацию биологических ритмов, прежде всего суточного и сезонного периодизма любых физиологических функций. Более подробные сведения о характере деятельности эпифиза, кратко описываемой ниже, можно найти в ряде обобщающих публикаций [2, 6, 42 и др.].
Секреторные элементы эпифиза пинеалоциты являются источником целого ряда биологически активных факторов индольной и пептидной природы, среди которых ведущее значение придаётся МТ. Его синтез, начинающийся с метаболизирования аминокислоты триптофана, протекает в несколько этапов. Триптофан из сосудистого русла поступает в пинеалоциты и через 5-окситриптофан превращается в се-ротонин. Лимитирующим фактором синтеза гормона служит активность фермента ^ацетилтрансферазы, контролирующей образование предшественника ^ацетилсеротонина. В дальнейшем при участии другого ключевого фермента - гидроксииндол-О-метилтрансферазы последний непосредственно трансформируется в МТ.
Образовавшийся МТ секретируется преимущественно в ликвор и лишь оттуда поступает в кровоток. В силу хорошей липофильности молекулы гормона в последующем легко распределяются в разных органах и тканях, эффективно вмешиваясь в их функции [22].
Существенным моментом биологии эпифиза является факт чёткого суточного ритма его секреторной активности. Это касается содержания и образования указанных метаболитов, а также активности участвующих в описанном многоэтапном процессе энзимов. В светлое время суток пинеалоциты накапливают се-ротонин, тогда как с наступлением темноты усиливается синтез МТ. Максимум его образования происходит в полночь с постепенным падением выработки к утренним часам. Фотопериодическую информацию о состоянии внешней освещённости железа получает от рецепторов сетчатки глаз по многокомпонентному пути. Сигналы от зрительных нервов первоначально направляются к парным супрахиазматическим ядрам гипоталамуса, выступающим в роли водителя суточного ритма всех физиологических функций. Отсюда импульсация после ряда переключений достигает верхнего симпатического ганглия, на заключительном этапе с помощью симпатического нерва контролируя секреторную активность эпифиза.
Очевидная связь выработки эпифизарного МТ с внешней освещённостью, убедительно показанная вне зависимости от видовых особенностей животных, позволила рассматривать эпифиз в качестве важной хронотропной железы, обеспечивающей за счёт тесных морфофункциональных связей с водителем суточного ритма - супрахиазматическими ядрами гипоталамуса - циркадианные колебания различ-
ных физиологических процессов. В результате за МТ прочно закрепилась репутация естественного хроно-биотика и универсального адаптогенного гормона.
Описанные представления сформировались на основе многолетнего изучения физиологии эпифиза и секретируемых им биологически активных соединений. Между тем уже в 70-е годы минувшего века иммуногистохимическая техника позволила установить, наряду с эпифизарным, существование собственного МТ, продуцируемого в различных периферических тканях. Содержащие его энтерохро-маффинные клетки, названные апудоцитами, наиболее полно представлены в различных элементах желудочно-кишечного тракта, в том числе в поджелудочной железе и гепато-билиарной системе, вырабатывают МТ и некоторые клеточные элементы крови.
Как и в эпифизе, такой внеэпифизарный (региональный) МТ проходит аналогичные этапы синтеза при участии тех же ферментов. Знаменательно, что его общее количество непосредственно в ткани рабочих органов порой в десятки раз превосходит концентрацию МТ эпифизарного происхождения в крови. После удаления эпифиза исчезают суточные колебания плазменного уровня гормона, но за счёт апудоцитов в дневные часы он продолжает в определённом количестве удерживаться в сосудистом русле [5,14].
Эффекты местного (регионального) и гормонального МТ в центральной нервной системе и тканях периферических органов реализуются посредством заложенных в них специфических МТ рецепторов. Различаются три основных типа последних, но наиболее распространены МТ1 и МТ2 типы рецепторов [24]. При этом некоторые внутриклеточные эффекты гормона могут обеспечиваться и внерецепторным путём.
В приложении к обсуждаемой проблеме следует обратить внимание на два момента. Во-первых, беременных женщин от небеременных отличает ещё один источник внеэпифизарного МТ - плацента. Как свидетельствует изучение культуры человеческих трофобластов, они способны экс-прессировать основные типы мембранных МТ рецепторов (МТ1 и МТ2). Мало того, в гомогенатах плаценты уже первого триместра беременности показано существование двух ключевых ферментов синтеза Мт из серотонина - ^ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы [34]. Отсюда следует практически важный вывод: плацента не просто обладает чувствительностью к гуморальному МТ, но и сама участвует в его продукции.
Плацентарный МТ, вероятно, подобно типичной паракринно/аутокринной молекуле, контролирует развитие детского места, в том числе регулируя образование хорионического гонадотропина и питание плода, коль скоро МТ рецепторы обнаружены на мембранах эндотелиальных клеток, окружающих фе-тальные капилляры у человека [34]. Интересно, что экспрессия мРНК одного из подтипов МТ рецепторов (МТ1а) в плаценте крыс демонстрирует чёткие колебания в течение суток, а также на протяжении всего периода беременности, и эти флуктуации коррелируют с ритмом экспрессии мРНК пролактина [35]. Тем самым, вполне вероятна возможность вовлечения местного и гуморального МТ в организацию нормальной беременности среди прочего и через оптимизацию деятельности плаценты.
Во-вторых, оказавшийся в общем кровотоке МТ, благодаря своей способности модулировать деятельности мозговых образований, вмешивается в функцию гипоталамических центров и гипофиза, что позволяет приписывать ему интегративную миссию в системе нейроэндокринной регуляции. Потому в сферу его деятельности оказываются неизбежно вовлечены периферические эндокринные железы и, в частности, гонады.
Внутриутробный и постнатальный мелатонин
По современным представлениям, эпифизарный МТ материнского организма, с одной стороны, участвует в поддержании беременности, а с другой -условно говоря, несёт ответственность за здоровье будущего ребёнка.
В последние годы представлено значительное количество преимущественно экспериментальных доказательств непосредственного участия МТ матери в регуляции физиологических процессов плода и тех негативных последствий для него, которые сопровождают эпифизарную дисфункцию. В качестве активного секреторного органа собственный эпифиз начинает функционировать лишь в постнатальный период развития ребёнка. До того времени, если не считать плацентарного МТ, состояние его организма в значительной мере определяется гормоном материнского происхождения, который в силу хорошей липоидотропности и диффузионной активности, проникая через плаценту, легко распределяется в тканях плода [54]. Хоть и в меньшей степени, определённая зависимость от МТ матери сохраняется и на всём протяжении грудного вскармливания.
В самом деле, иммуноферментное определение уровня МТ в крови, взятой из сосудов пуповины новорожденных детей, свидетельствует о том, что его количество в первые часы неонатальной жизни чётко коррелирует с уровнем гормона в венозной крови матери. Это подтверждает также оценка концентрации метаболита МТ-6-оксиМТ в моче женщины и её ребёнка. Однако уже вскоре после родов в моче и слюне новорождённых начинает обнаруживаться собственный гормон. Повторный анализ этих биологических жидкостей с 6-часовым интервалом на протяжении первой недели жизни у нескольких десятков детей свидетельствует о слабой выраженности суточных колебаний секреции гормона [10, 32]. Обычный циркадианный ритм с максимумом образования МТ в ночные часы у ребёнка постепенно формируется к 3 месяцу жизни, и это совпадает с морфофунк-циональными перестройками, которые происходят в его эпифизе [38].
Представлен ряд доказательств значимости адекватной выработки материнского МТ ещё на этапе внутриутробного развития плода для последующего здоровья ребёнка. Так, низкий уровень экскреции МТ детьми на ранних сроках жизни, характеризующий эпифизарную неполноценность матери, в последующем достоверно коррелирует с задержкой психомоторного развития потомства на 3 и 6 месяцах жизни [54]. Негативные факторы, которые затрудняют внутриутробное развитие плода, проявляются, помимо иных последствий, в пониженной экскреции 6-оксиМТ ребёнком в первые месяцы жизни. Весьма знаменательно, что данное обстоятельство в дальнейшем отрицательно сказывается и на МТ статусе взрослого человека [31]. С другой стороны, неблагополучие в родах, переношенная беременность могут, напротив, сопровождаться ростом в крови но-
ворожденных концентрации МТ. Такого рода, на первый взгляд, парадоксальный эндокринный ответ, по-видимому, следует рассматривать в качестве своего рода протективной реакции. Возможно, она является следствием компенсаторного усиления выработки гормона собственным эпифизом ребёнка, а также мобилизации индольного соединения из внеэпифи-зарных источников, направленных на адаптацию новорожденного к внеутробной жизни [40].
Будучи универсальным антиоксидантом (этот вопрос подробно обсуждается в отдельном материале), МТ матери среди прочего предупреждает повреждение плода окислительным стрессом. В самом деле, согласно экспериментальным данным, у беременных крыс с хирургически удалённым эпифизом чаще, чем у ложно оперированных животных, рождается потомство, имеющее пониженный вес, признаки мальформации (отсутствие хвоста, гидронефроз), с неадекватно усиленными процессами ПОЛ в виде накопления малонового диальдегида, особенно в мозговой ткани и лёгких [29]. В то же время повторное применение экзогенного МТ у самок крыс на последних сроках беременности позволяет избежать подобных явлений, улучшает состояние недоношенных плодов. У спонтанно гипертензивных крыс-матерей введением МТ извне удаётся предупредить рождение детей с вегетативными и церебральными расстройствами [33]. Кстати, как показывает анализ результатов экспериментальных исследований, в которых беременным животным регулярно инъецировали различные дозы МТ, в постнатальной жизни у детёнышей ни разу не удавалось зарегистрировать неблагоприятных последствий от такого воздействия [22].
Попутно следует указать на ещё один интересный факт: материнский Мт не только вносит определённый вклад в здоровье будущего ребёнка, но сам факт родов, по-видимому, впоследствии оказывается небезразличным для функционального состояния эпифиза матери. По крайней мере, в одной из работ при многонедельном определении уровня экскреции Мт с мочой рожавшими женщинами было установлено, что их (по сравнению с небеременными) отличают более низкие значения плазменной концентрации МТ и иная динамика его суточной выработки [55].
Таким образом, в настоящее время есть все основания, чтобы уделять эпифизарному МТ серьёзное внимание, в том числе с точки зрения профилактического использования беременными женщинами на этапах как пре-, так и постнатального развития ребёнка.
Организация биологических ритмов плода и ребёнка и участие в этом мелатонина
В настоящее время не нуждается в доказательствах положение о значимости хорошо сформированных биоритмов для нормальной жизнедеятельности человека и высокоорганизованных животных. И, несомненно, понимание их адаптогенной роли оказывается особенно важным для педиатрической практики, коль скоро ребёнок с момента рождения вынужден приспосабливаться к разнообразным факторам окружающей среды. В первую очередь новорожденным предстоит адаптироваться к циклически меняющимся условиям внешней освещённости, синхронизировав свои биологические ритмы и ритмику социального поведения окружающих, прежде всего родителей. В противном случае рассогласование между собственными и внешними колебательными
процессами в виде десинхроноза грозит ребёнку не только задержкой психосоматического развития, но и формированием разного рода патологии как в раннем, так и более позднем возрасте [43, 47]. Здесь ему на помощь уже на внутриутробной стадии роста приходит эпифизарный МТ со своими ритморгани-зующими свойствами.
При физиологической беременности ведущий околосуточный (циркадианный) ритм внутриутробной жизнедеятельности плодов человека и животных в большинстве случаев оказывается хорошо синхронизирован с режимом питания и подвижности матери на протяжении цикла «свет - темнота». Потому содержание питательных веществ в материнской крови среди внешних для потомства условий, безусловно, имеет ведущее значение в качестве фактора формирования адекватной ритмичности. Очевидно, материнский МТ вносит в это свой существенный вклад, выступая в роли переносчика фотопериодической информации.
Действительно, как показано в опытах на крысах, удаление эпифиза на 7-й день беременности или блокирующая выработку МТ у матери экстирпация верхнего шейного ганглия, от которого зависит основная иннервация эпифиза, расстраивали формирующийся было околосуточный ритм активности плодов. Если же эпифизэктомированные самки предварительно получали инъекции экзогенного МТ, указанные нарушения не развивались [12]. Есть основания полагать, что в формирование суточного периодизма могут вовлекаться и МТергические механизмы плаценты. У крыс, например, плацентарные МТ рецепторы (подтип МТ1а) обнаруживают отчётливый циркадианный ритм экспрессии на поздних сроках беременности [37].
Формирование циркадианной ритмики в постна-тальном периоде происходит постепенно в течение первых недель и месяцев жизни. Как свидетельствует круглосуточное актиграфическое мониторирование женщин и их потомства на протяжении нескольких дней после родов, нерезко выраженную циркадиан-ную подвижность удаётся зарегистрировать у детей уже вскоре после появления на свет. С удлинением постнатального периода суточный ритм двигательной активности ребёнка приобретает всё большую чёткость, на первых порах оставаясь хорошо синхронизированным с материнской ритмичностью. Типичный 24-часовый паттерн детского ритма формируется в довольно широком временном диапазоне - от 49 до 110 дней, демонстрируя весьма значительную индивидуальную вариативность. Вместе с тем следует отметить, что первыми обнаруживаются цирка-дианные колебания температуры тела, которые приобретают достоверный характер уже к концу первой недели жизни. При этом более быстрому формированию ритмики неизменно благоприятствуют строгий световой режим и социальные датчики времени, особенно поведение родителей [27, 58].
К числу наиболее существенных ритморганизую-щих факторов должна быть отнесена деятельность эндокринной системы, в первую очередь коры надпочечников, и, разумеется, эпифиза, выполняющего роль универсального интегрирующего и синхронизующего механизма для центральной нервной системы и периферических органов, включая железы внутренней секреции. Естественная периодичность выработки МТ собственным эпифизом ребёнка развивается далеко не сразу. Согласно результатам ре-
гулярного определения плазменного содержания МТ и его прекурсоров у детей в возрасте от 1 недели до 9 месяцев, хотя в постнатальном периоде в крови новорожденных и обнаруживается некоторое количество гормона, но первоначально отсутствуют заметные различия между данными его дневных и ночных определений. Чёткая суточная ритмичность секреции МТ, как уже отмечалось выше, возникает лишь на 2-3 месяце жизни. У детей, находящихся на естественном вскармливании, этому дополнительно способствует МТ, который содержится в грудном молоке. Сходный результат установлен в случаях, когда женщина получает с пищевыми продуктами или в качестве лекарственного средства триптофан, с вовлечения которого в обмен начинается обычный процесс синтеза МТ пинеалоцитами. В то же время суточные колебания уровня серотонина плазмы у детей выявляются практически сразу после рождения [9].
Поскольку деятельность эпифиза тесно сопряжена с функцией зрительного аппарата, а темнота является необходимым условием для нормального синтеза МТ, внешняя освещённость приобретает особую роль для организации биоритмов и эффектов гормона. На интранатальном этапе развития материнский МТ служит важным источником передачи фотопериодической информации плоду, в качестве датчика времени подготавливая его адаптацию к внешней среде. Потому хорошо организованный световой режим играет значимую роль в равной степени как для адекватного развития плода, так и формирования чётких суточных колебаний его физиологических функций в послеродовом периоде [57]. В этой связи уже давно справедливо обращается внимание на необходимость строгого соблюдения определённого режима освещённости в неонатологии, особенно при выхаживании недоношённых детей [49].
В настоящее время достаточно подробно изучены механизмы, посредством которых МТ заинтересован в формировании циркадианных биоритмов, в том числе будущего ребёнка. По современным представлениям, их организатором и даже пейсмекером у млекопитающих служат супрахиазматические ядра гипоталамуса [4]. Они, с одной стороны, участвуют в передаче к эпифизу фотопериодической информации, а с другой - сами подвергаются его обратному тормозному контролю посредством МТ через заложенные здесь МТ рецепторы.
У плодов человека супрахиазматические ядра формируются уже в ранние срок беременности и на первых порах подчиняются циркадианным сигналам женского организма. Потому неблагоприятные воздействия на их функцию у матерей, подобные стрессу или лекарственной терапии, которые обусловливают первичную дизритмию, могут быть в дальнейшем источником задержки эмбрионального развития и перинатальной патологии [31]. К таким же последствиям, очевидно, ведёт снижение плотности МТ рецепторов на нейронах ядер-ритмоводителей плодов животных в результате удаления материнского эпифиза [41].
Хронобиологические исследования последнихлет частично позволяют ответить на вопрос, каким образом циркадианные колебания уровня МТ в организме матери, а в последующем и самого ребёнка, через посредство супрахиазматических ядер обеспечивают контроль над его циркадианной ритмикой. Как установлено сравнительно недавно, объединение супрахиазматических нейронов в единый ритмор-
ганизующий ансамбль, их последующее временное взаимодействие с эпифизом и периферическими, в том числе детскими, органами и тканями зависит от существования в разных клеточных элементах так называемых часовых генов. Отношения между часовыми генами Bmal-1, Clock, Per 1-2 и Cry 1-2 и их пептидами, базирующиеся на принципе замкнутых петель, ответственны за циркадианные осцилляции почти всех функций живой клетки [30]. В том числе такие гены идентифицированы уже на первых месяцах беременности в супрахиазматических ядрах, эпифизе, а также других эндокринных железах, в частности уже на стадии развития эмбриона приматов. И есть основания полагать, что флюктуации уровня материнского МТ могут выступать в роли фактора, синхронизующего и одновременно запускающего их циркадианную ритмичность, путём вмешательства в экспрессию подобных часовых генов различными органами плода [56].
Рассматривая вклад эпифиза во временную организацию нейроэндокринных функций, нельзя также сбрасывать со счетов непосредственное вовлечение МТ в формирование ритмики размножения в разные сезоны года. Судя по экспериментальным данным, эпифизэктомия матерей нарушает у потомства нормальный ритм выработки гонадотропных (фоллику-лостимулирующего и лютеинизирующего) гормонов, а также пролактина, которые участвуют в процессах сезонной репродукции животных данного вида. Аналогичная закономерность показана и в отношении флюктуаций уровня нейрокинина А и субстанции Р во фронтальной коре крысят, полученных от самок, лишённых эпифиза. Последующим введением МТ обычно удавалось восстановить утраченную сезонную ритмичность [19]. Интересно, что последняя у ребёнка человека оказывается лучше выражена в более ранние сроки постнатального развития [50].
Таким образом, накопленные к сегодняшнему дню результаты исследований на людях и животных позволяют считать, что эпифизарный материнский и собственный МТ детей активно участвует в формировании у них, прежде всего, циркадианного перио-дизма физиологических функций. В свою очередь, выраженность околосуточных колебаний играет существенную роль для здоровья ребёнка в последующей жизни.
Значение дезорганизации циркадианных ритмов и нарушений эпифизарной деятельности для педиатрической патологии
В хрономедицине существуют два аксиоматичных постулата: дезорганизация биологических ритмов предрасполагает к развитию самых разных патологических состояний, и, наоборот, любому заболеванию всегда сопутствует разной степени перестройка биоритмов [1]. Сегодня есть основания, чтобы, опираясь на изложенные выше сведения, рассмотреть вопрос о роли МТ в генезе ряда актуальных педиатрических проблем. И одна из очевидных определяется тесной сопряжённостью околосуточного периодизма и ба-зального цикла «сон - бодрствование».
Масштабная циркадианная дизритмия обычно аккомпанирует тяжёлой психоневрологической, соматической или инфекционной патологии. Однако в детской практике к её развитию ведёт целый ряд дополнительных факторов. На нестабильности ритмов сказываются сроки рождения ребёнка, наличие осложнений в родах, психосоматическое, особенно стрессорное состояние матери. Немаловажной яв-
ляется и потеря синхронности в функционировании детского и материнского организма, которая в нормальных условиях сохраняется порой достаточно долго, особенно в раннем постнатальном периоде. Асинхронности благоприятствует и неадекватный световой режим [25, 35, 58]. Перечисленные моменты так или иначе отражаются на уровне и периодичности секреции МТ женщиной и ребёнком, в то же время объясняя клиническую востребованность его протективных свойств, направленных на синхронизацию колебательных процессов.
Как показывают результаты экспериментов на потомстве животных, способность МТ стабилизировать колебательные процессы и ограничивать циркадиан-ную дизритмию в детском организме, иными словами, оказывать адаптогенное действие, может быть связана с его нормализующим влиянием на функцию центральных аппаратов управления биоритмами. Так, в случае, если такая дизритмия у новорожденных грызунов была обусловлена экстирпацией супрахиазма-тических ядер гипоталамуса, то повторные инъекции МТ облегчали восстановление ритмики после обратной пересадки ядер [23]. Неонатальное введение гормона крысятам активировало развитие серотони-нергических механизмов гиппокампа и полосатого тела [39], которые в роли вторичных осцилляторов участвуют в становлении суточного периодизма [1]. Свои ритморганизующие эффекты в развивающихся организмах МТ может реализовать и через контроль над деятельностью гипофиза, определяющего и синхронизующего функцию периферических эндокринных желёз [28].
Описанные выше свойства МТ с клинических позиций наибольший интерес могут представлять для понимания места эпифизарной недостаточности в генезе нарушений сна в детской практике и лечебных возможностей препаратов МТ при инсомнии.
Известно, что сомнологические расстройства в педиатрии, будучи весьма распространёнными, отличаются своим качественным многообразием и полиэтиологичностью. Эти моменты определяют использование самых разных, в том числе фармакологических методов борьбы с такой патологией [11, 42]. Учитывая функциональные и секреторные (выработка эпифизом лишь в тёмное время суток) особенности МТ, вполне понятно, почему уже давно исследователи и клиницисты пришли к выводу о целесообразности его применения в роли естественного, мягко действующего снотворного средства. С таких позиций он был успешно и всесторонне апробирован у страдающих инсомнией взрослых людей [7, 46 и др.] и на этом основании сегодня уверенно внедряется в педиатрическую практику.
В ряде самых последних публикаций, в которых обобщается значительный международный опыт использования препаратов МТ при различных заболеваниях детского возраста (а спектр его лечебных возможностей оказывается удивительно широким), на первое место и по степени эффективности, и по надёжности аргументации обычно резонно ставят возможность применения МТ для борьбы с нарушениями сна [16].
Как показано у детей раннего и старшего возраста, страдающих хронической инсомнией, которая возникала на почве психоневрологических либо соматических отклонений в развитии, повторное назначение МТ непосредственно перед сном обеспечивало хороший гипногенный эффект. Он опи-
сан как от быстро, так и медленно высвобождающих форм препарата и в достаточно широком диапазоне доз (от 2,5 до 10 мг). При этом вне зависимости от использованных дозировок и сроков (порой до нескольких недель) применения отсутствовали указания на развитие каких-либо побочных явлений. Последнее, весьма существенное для педиатрической практики положение целиком совпадает с современными представлениями о высокой безопасности этого естественного и низкотоксичного хронобиотика.
Попутно следует отметить, что на качестве сна детей, находящихся на естественном вскармливании, заметно отражается содержание МТ и его прекурсора триптофана в материнском молоке [8, 17]. Отчётливые гипногенные свойства обнаружены, кроме того, у различных, недавно созданных специфических агонистов МТ рецепторов, подобных вальдокса-ну (агомелатину) и рамелтеону, нашедших применение также и в педиатрии. Немаловажно, что в спектре психотропной активности указанных препаратов, кстати, как и самого МТ, присутствует весьма ценное антидепрессивное действие [3, 15].
Расстройствам сна подчас сопутствует целый ряд патологических состояний, феноменологически или каузально сопряжённых со сном. Известно, например, о его тесной связи с развитием судорожных припадков. В связи с этим, улучшая качественные характеристики ночного сна по ЭЭГ данным, МТ одновременно оказывался способным ограничивать частоту и выраженность эпилептиформных судорог у детей разного возраста (от 1 года до 11 лет) при длительном назначении в дозе 3 мг перед сном [55]. В принципе это согласуется с представлениями о наличии у гормона в дополнение к гипногенной, ещё и противосудорожной активности, показанной как в эксперименте, так и в клинических условиях [56]. Вместе с тем оптимизирующее влияние МТ на систему «сон - бодрствование», вероятно, должно привлечь внимание и врачей-неонатологов. Как представляется, с его помощью, вероятно, можно будет уменьшить риск возникновения синдрома внезапной смерти ребёнка во сне, поскольку между развитием данного синдрома и недостаточностью эпифизарной функции уже давно предполагалась непосредственная связь [52]. Позднее было показано, что внезапная смерть чаще возникает в ранние утренние часы, в значительной мере определяется недоразвитием мозга и недостаточной организованностью циркади-анного периодизма в первые месяцы жизни ребёнка и зависит от дефицита как МТ, так и ионов магния в материнском организме [18, 20].
Заключение
Основной гормон мозговой железы эпифиза ме-латонин (МТ) в последние годы вызывает повышенный интерес у исследователей и клиницистов благодаря уникальной способности оказывать защитное влияние на функцию различных органов и тканей, что обусловливает и широкий спектр его востребованных сегодня лечебных возможностей. По результатам значительного числа современных исследований, суммированных в настоящей работе, МТ среди прочего выполняет протективную роль в отношении женского и детского организмов. Материнский гормон, дополняемый региональным МТ, который вырабатывается на месте периферическими клеточными элементами, включая ткань плаценты, контролирует ряд важных процессов развития плода, эпифиз которого в неонатальном возрасте лишь постепенно
приобретает способность продуцировать собственный МТ.
К числу наиболее важных свойств гормона на внутриутробном и постнатальном этапах развития по праву следует отнести хронотропную, организующую суточный периодизм активность. Дезорганизация последней создаёт предпосылки для развития многих патологических состояний, в том числе распространённых в педиатрической практике расстройств сна. Это позволяет использовать достаточно безопасные препараты МТ и его аналогов в качестве мягко действующих малотоксичных гипнотиков, а также для борьбы с некоторыми сопутствующими инсомнии нарушениями. Другим чрезвычайно ценным для клиники вообще и педиатрии в частности качеством МТ, несомненно, служит его способность ограничивать проявления окислительного стресса, которая лежит в основе защитного действия гормона на головной мозг и функцию внутренних органов ребёнка. Однако данный вопрос нуждается в отдельном обсуждении.
Литература
1. Арушанян, Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков / Э.Б. Арушанян. - Ставрополь, 2005. -575 с.
2. Арушанян, Э.Б. Уникальный мелатонин / Э.Б. Арушанян. - Ставрополь, 2007. - 400 с.
3. Арушанян, Э.Б. Мелатонинергический антидепрессант вальдоксан / Э.Б. Арушанян // Экс-пер. и клин. фармакол. - 2011. - Т. 74, № 5. -С. 41-45.
4. Арушанян, Э.Б. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного пе-риодизма / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер// Хронобиология и хрономедицина. - М. : Триада, 2000. - С. 50-64.
5. Кветной, И.М. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции го-меостаза / И.М. Кветной, Т.В. Кветная, Н.Т. Райх-лин // Мелатонин в норме и патологии. - М. : Медпрактика, 2004. - С. 34-47.
6. Комаров, Ф.И (ред.) Мелатонин в норме и патологии / Ф.И. Комаров, С.И. Раппопорт, Н.К. Малиновская. - М. : Медпрактика, 2004. - 307 с.
7. Левин, Я.И. Мелатонин (мелаксен) в терапии ин-сомнии / Я.И. Левин // Рус. мед. журн. - 2005. -Т. 13. - С. 1-4.
8. Aparcio, S. Chrononutritiopn: use of dissociated day/night infant milk formulas to improve the development of the wake-sleep rhythms. Effects of tryptophan / S. Apracio, C. Garau, S. Esteban [et al.] // Nutr. Neurosci. - 2007. - Vol. 10. -P. 437-443.
9. Ardura, I. Emergence and evolution of the circa-dian rhythm of melatonin in children / I. Ardura, R. Gutierrez, J. Andres // Horm. Res. - 2003. -Vol. 59. - P. 66-72.
10. Bagci, S. Utility of salivary melatonin measurements in the assessment of the pineal physiology in newborn infants / S. Bagci, R. Mueller, R. Reinsberg et al. // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43. - P. 868872.
11. Bandla, H. Sleep problems in children with common medical disorders / H. Bandla, M. Splaingard // Pediatr. Clin. North. Am. - 2004. - Vol. 51. - P. 203227.
12. Bellavia, S.L. Pup circadian rhythm entrainment - effect of maternal ganglionectomy or pinealectomy / S.L. Bellavia, A.R. Carpentieri, A.M. Vaque [et al.] // Physiol. Behav. - 2006. - Vol. 89. - P. 342-349.
13. Bubenik, G.A. Thirty four years since the discovery of gastrointestinal melatonin / G.A. Bubenik // J. Physiol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 59. -P. 33-51.
14. Byars, K.C. Parental functioning and pediatric sleep disturbance, an examination of factors associated with parenting stress in children, clinically referred for evaluation of insomnia / K.C. Byars, G. Yeo-mans-Maldonado, J.D. Noll // Sleep Med. - 2011. -Vol. 12. - P. 898-905.
15. Cardinali, D.P. Melatonin and its analogs in insomnia and depression / D.P. Cardinali, V. Srinivasan, A. Brzezinski // J. Pineal Res. - 2011. - Vol. 45. -P. 35-42.
16. Chen, Y.C. Melatonin utility in neonates and children / Y.C. Chen, Y.L. Tain, J.M. Sheen // J. Formos. Med. Assoc. - 2012. - Vol. 111. - P. 57-66.
17. Cohen Engler, A. Breastfeeding may improve nocturnal sleep and reduce infant colic: Potential role of breast milk melatonin / A. Cohen Engler, A. Hadash, N. Shehade // Eur. J. Pediatr. - 2012. - Vol. 171. -Vol. 729. - P. 729-732.
18. Cornwell, A.C. Sleep rhythms in normal infants and those at high risk for SIDS / A.C. Cornwell, P. Feigenbaum // Chronobiol. Int. - 2006. - Vol. 23. -P. 435-461.
19. Diaz, E. Seasonal variations of sybstance P in the striatum of the fevare rat are affected by maternal and offspring pinealectomy / E. Diaz, N. Vasquez, C. Fernandez [et al.] // Neurosci. Lett. - 2011. -Vol. 492. - P. 71-75.
20. Durlach, I. New data on the importance of gestational Mg deficiency / I. Durlach // J. Am. Coll. Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 694-700.
21. Elkhayat, H.A. Melatonin and sleep-related problems in children with intractable epilepsy / H.A. Elkhayat, S.M. Hassanein. H. Tomour H. [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2010. - Vol. 42. - P. 249-254.
22. Gitto, E. Oxidative stress of the newborns in the pre-and postnatal period and clinical utility of melato-nin / E. Gitto, S. Pellegrino, P. Gitto [et al.] // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 46. - P. 128-139.
23. Grosse, J. Melatonin entrains the restored circa-dian activity rhythms of Syrian hamsters bearing fetal suprachiasmatic nucleus grafts / J. Grosse, F.C. Davis // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. -P. 8032-8037.
24. Hardeland, R. Melatonin - a pleotropic orchestrating regular molecule / R. Hardeland, D.P. Cardinali, V. Srinivasan [et al.] // Progr. Neurobiol. - 2011. -Vol. 93. - P. 350-384.
25. Hiscock, H. Improving infant sleep and maternal health: a cluster randomized trial / H. Hiscock, J. Bayer, L. Gold [et al.] // Arch. Dis. Child. - 2007. -Vol. 92. - P. 952-958.
26. Ishii, H. Gene structures, biochemical characterization and distribution of rat melatonin receptors / H. Ishii, N. Tanaka, M. Kobayashi [et al.] // J. Physi-ol. Sci. - 2009. - Vol. 59. - P. 37-47.
27. Jenni, O.G. Development of the 24-h rest-activity pattern in human infants / O.G. Jenni, T. Debo-er, P. Achermann // Infant Behav. Dev. - 2006. -Vol. 29. - P. 143-152.
28. Johnston, J.D. Melatonin action in the pituitary: neuroendocrine synchronizer and developmental modulator? / J.D. Johnston, S. Messager, P. Barrett // J. Neuroendocrinol. - 2003. - Vol. 154. -P. 405-408.
29. Kachi, T. Physiological pineal effects on female reproductive function of laboratory rats: prenatal de-
velopment of pups, letter size and estrous cycle in middle size / T. Kachi, D. Tanaka, S.Watanabe [et al.] // Chronobiol. Int. - 2006. - Vol. 23. -P. 289-300.
30. Kalsbeek, A. A network (autonomic) clock outputs / A. Kalsbeek, S. Perrau-Lenz, R.M. Buijs // Chronobiol. Int. - 2006. - Vol. 23. - P. 521-535.
31. Kennaway, D.J. Programming of the fetal supra-chiasmatic nucleus and subsequent adult rhythmi-city / D.J. Kennaway // Trends Endocrinol. Metab. -2002. - Vol. 13. - P. 398-402.
32. Kennaway, D.J. The impact of fetal size and length of gestation on 6-sulphat- oxymelatonin excretion in adult life / D.J. Kennaway, D.E. Flanagan, V.M. Moore [et al.] // J. Pineal Res. - 2006. - Vol. 30. -P. 188-190.
33. Kim, C.Y. Effects of maternal melatonin treatment on open-field behaviors and hypertensive phenotype in spontaneously hypertensive rat's (SHR) offsprings /
C.Y. Kim, B.N. Lee, J.S. Kim // Exp. Anim. - 2002. -Vol. 51. - P. 69-74.
34. Kivela, A. Melatonin in infants and mothers at delivery and in infants during the first week of life / A. Kivela, A. Kauppila, J. Leppaluoto // Clin. Endo-crinol. - 1990. - Vol. 32. - P. 593-598.
35. Kohyama, J. A newly proposed diseases condition produced by light exposure during night: asyn-chronization / J. Kohyama // Brain Dev. - 2009. -Vol. 31. - P. 255-273.
36. Lanoix, D. Human placental trophoblasts synthesize melatonin and express its receptors / D. Lanoix,
H. Beghadi, J. Lafond // J. Pineal Res. - 2008. -Vol. 45. - P. 50-60.
37. Lee, C.K. Circadian expression on Mel la and PL-II genes in placenta: effects of melatonin on the PL-II gene expression in the rat placenta / C.K. Lee,
D.H. Moon, C.S. Shin [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2003. - Vol. 200. - P. 57-66.
38. Min, K.W. Postnatal evolution of the human pineal gland. An immunohistochemical study / K.W. Min,
I.S. Seo, J. Song // Lab. Invest. - 1987. - Vol. 57. -P. 724-728.
39. Muneoka, K. Effects of neonatal melatonin administration on the extra-hypothalamic regions in rat brains: effect on the serotonergic system / K. Mune-oka, T. Ogawa, M. Takigawa // Neurochem. Res. -2000. - Vol. 25. - P. 817-822.
40. Munoz-Hoyos, A. Melatonin levels during the first week of life and their relation with the antioxidant response in perinatal period / A. Munoz-Hoyos, A. Bonillo-Perales, R. Avila- Villegas [et al.] // Neonatology. - 2007. - Vol. 92. - P. 209-216.
41. Naitoh, N. Alteration by maternal pinealectomy of fetal and neonatal melatonin and dopamine D1 receptors binding in the suprachiasmatic nuclei / N. Naitoh, Y Watanabe, K. Matsumura [et al.] // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 253. -P. 850-854.
42. Owens, J.A. Medication use in the treatment of pediatric insomnia: results of a survey of community - based pediatricans / J.A. Owens, C.L. Rosen, J.A. Mindell // Pediatrics. - 2003. - Vol. 111. -P. 628-635.
43. Potts, A.J. Circadian rhythms and their development in children: implications for pharmacokinetics and pharmacodynamics in anesthesia / A.J. Potts, J.F. Cheeseman, G.P. Warman // Pediatr. Anesth. -2011. - Vol. 21. - P. 238-246.
44. Reiter, R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions / R.J. Reiter // Endocrinol. Rev. - 1991. - Vol. 12. - P. 151180.
45. Reiter, R.J. Melatonin and human reproduction / R.J. Reiter // Ann. Med. - 1998. - Vol. 30. -P. 103-108.
46. Richey, S.M. Pharmacological advances in the treatment of insomnia / S.M. Richey, A.D. Krystal // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol. 17. - P. 1471-1475.
47. Rivkees, S.A. Mechanisms and clinical significance of circadian rhythms in children / S.A. Rivkees // Curr. Opin. Pediatr. - 2001. - Vol. 13. - P. 352357.
48. Sanchez-Barcelo, E.J. Clinical uses of melatonin in pediatrics / E.J. Sanchez-Barcelo, M.D. Mediavilla, R.J. Reiter // Int. J. Pediatr. - 2011. - Vol. 54. -P. 8-17.
49. Shanahan, T.L. Physiological effects of light on the human circadian pacemaker / T.L. Shanahan, C.N. Czeisler // Semin. Perinatol. - 2000. -Vol. 24. - P. 299-320.
50. Sivan, Y. Melatonin production in healthy infants: evidence for seasonal variations. / Y. Sivan, M. Laudon, R.Tauman // Pediatr. Res. - 2001. - Vol. 49. -P. 63-68.
51. Solmaz, I. Antiepileptic activity of melatonin in guinea pigs with pentylentetrazol-induced seizures / I. Solmaz, D. Gurkanlar, C. Goksoy [et al.] // Neurol. Res. - 2009. - Vol. 31. - P. 989-995.
52. Sturner, W.Q. Melatonin concentrations in the sudden infant death syndrome / W.Q. Sturner, H.J. Lynch, M.H. Deng [et al.] // Forensic. Sci. Int. -1990. - Vol. 45 - P. 171-180.
53. Tamura, H. Melatonin and pregnancy in the human / H. Tamura, Y. Nakamura, M.P. Terron [et al.] // Re-prod. Toxicol. - 2008. - Vol. 25. - P. 291-303.
54. Tauman, B. Melatonin production in infants / B. Tau-man, N. Zisapel, H. Laudon [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2002. - Vol. 26. - P. 379-382.
55. Thomas, K.A. Melatonin level and pattern in postpartum versus nonpregnant nulliparous women / K.A. Thomas, R.J. Burr // J. Obstet. Gynecol. Ne-onatol. - 2006. - Vol. 35. - P. 608-615.
56. Torres-Farfan, C. Maternal melatonin effects on clock gene expression in a nonhuman primate fetus / C. Torres-Farfan, V. Rocco, C. Monso [et al.] // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 46184626.
57. Tsai, S.Y. Twenty-four hours light exposure experiences in postpartum women and their 2-10-week-old infants: an intensive within-subject design pilot study / S.Y. Tsai, K.E. Barnard, M.J. Lentz // Int. J. Nurs. Stud. - 2009. - Vol. 46. - P. 181-188.
58. Tsai, S.Y. Mother-infant activity synchrony as a correlate of the emergence of circadian rhythm / S.Y. Tsai, K.E. Barnard, M.J. Lentz // Biol. Res. Nurs. - 2011. - Vol. 13. - P. 80-88.
Подписано в печать 29.03.2013. Формат 60х841/8. Бумага мелованная. Гарнитура «Ргадтайса». Печать офсетная. Усл. печ. л. 14,18. Тираж 650 экз. Заказ № 167.
Отпечатано в типографии Ставропольской государственной медицинской академии; 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
ISSN 2073-8137
9 772073 813269 >
9772073813269
