CC BY
46
Медицинскш иммунология 1999, Т. 1, N° 1 - 2, С. 133 - 140 © іт. спбРОРЛАки
ЗНАЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Лотоцкий А.Ю., Минеев В.Н., Немцов В.И,, Петрова М.А., Тотолян А.А., Трофимов В.И.
Санкт-11етербургский Государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Известно большое количество факторов внешней среды, которые являются прнчиннозиачнмы-Ш1 для больных бронхиальной астмой (РА) и приводят у них к нарушению бронхиальной проходимости. С этими факторами каждый человек встречается постоянно или эпизодически, но лишь у 4 - 8 % лиц из всей популяции возникает БА. Очевидно, что развитие болезни у них связано с извращенной реакцией организма, иными словами, необходимо наличие у этих людей различных биологических дефектов (БД). Под БД мы понимаем клинически не проявляющиеся до определенного времени нарушения функционирования различных органов п систем на субклиничес-ком, клеточном, органном и (или) оргаиизменном уровне. БД могут быть выявлены до развития явного заболевания при применении нагрузочных методов исследования, а на клеточном и субклеточном уровнях — путем специальных лабораторных тестов. БД бывают врожденными (генетически детерминированными пли формирующимися в процессе беременности и родов) и приобретенными. возникая в ранний постнатальный период, в первый год жизни (чаще) или в течение жизни (реже).
Адрес для переписки:
Федосеев Глеб Борисович -член-корр. РАМН, д. м. п., профессор, заведующий кафедрой, госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Пааюва,
197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, в/8. Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра госпитальной терапии Тел.: (812) 238-71-88
В настоящее время никл о не сомнсвас і с.я и значимости генетической предрасположенности для развития БЛ и вопрос заключается в выяснении характера генетического дефекта. Сейчас известно около 80000 человеческих генов и около 3000 моногенных болезней, которые наследуются по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. БЛ к подобному типу не относится, и вместе с такими распространенными болезнями, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз, ревматизм, шизофрения и рядом других формирует группу «комплексных генетических болезней» («complex genetic disorders»), в развитии которых участвуют нарушения различных групп гспов (полигенное наследование). При этом необходимым условием проявления патологического состояния является воздействие тех или иных факторов внешней среды.
В основе аллергического воспаления бронхов при атонической БА находится IgE- опосредованный воспалительный ответ на различные экзоал-лергепы, связанный с привлечением в дыхательные пути клеток воспаления и выделения ими биологически активных веществ (БАВ). но сейчас стало ясно, что не только эта форма БА, но также и неатопическая («intrinsic») БА имеет явную генетическую предрасположенность. В 1988 группа исследователей во главе с J. Hopkin предположила, что состояние атопии наследуется по аутосом-по-доминантному типу, и генетический дефект локализуется в коротком плече 11 хромосомы, близко к цеитромеру-локус q 13, который кодирует синтез (3-цели высокоаффнного рецептора IgE (FeERI), при этом манифестация болезни происходит при наследовании по материнской Линии, Однако при всей значимости нарушений в локусе
L
считается, что этот антиген играет определенную роль в патогенезе атопического состояния: показало, что лимфоциты людей с гаплотипом B8/DR3 выделяют больше про воспалите Л ь н о го цитокй-на — интерлейкина 4. В последнее время большой интерес вызывают антигены 11 класса НLA-системы, которые играют ключевую роль в презентации антигена и тем самым влияют па иммунный ответ. Имеется большое количество публикаций, которые описывают связь тех или иных антигенов II класса HLA комплекса с аллергией и тем или иным аллергенам. Так, например, показано, ч то 95 % больных, реагирующих на антиген <saV% амброзии. являются носителями фенотипа HLA DR2/DW2, а среди больных детей с аллергией к клещам домашней пыли преобладает фенотип HLA DQW2. Однако полной ясности в этом вопросе нет: фундаментальное исследование R. Young с соавторами [10]). изучавших реакцию 431 человека на 6 самых распространенных аэроаллерге-пов не показало достоверной связи антигенов HLA системы и аллергических реакций. В настоящее время следует считать, что присутствие определенных 11LA аллелей необходимо для развития болезни, но этого само по себе недостаточно. н для клинического проявления заболевания нужна комбинация соответствующего аллеля HLA системы с одним или несколькими генами, в частности, ТСЯлокуса 114]. При этом следует подчеркнуть, что наследуется не только и даже не столько предрасположенность к атопической реакции как таковой, но ее характер: у родителей, больных В А, потомство достоверно чаще болеет БА. а не дру тми аллергическими болезнями, например экземой или аллергическим ринитом, и vice versa, но вполне возможно, что генетическая предрасположенность к определенному аллергическому забо леванию наследуется независимо от генетической предрасположенности к атопическому статусу.
Обусловленные генетически БД могут быть и не связаны с нарушениями иммунного гомеоки-неза н бронхиальной реактивности непосредственно. а проявляться па ином уровне, отягошая наследственную нредрасположеппость к атопни п гиперреактивности бронхов. Высказываются предположения о роли мутации гена, кодирующего синтез глюкокортикоидиого рецептора, в развитии атопии. Такая мутация найдена у больных с семейными нарушениями тканевой чувствительности к глюкокортикондам, однако изучение группы кортнкоид-резистентных больных БА пе выявило у них этой мутации [И j, поэтому вопрос о том, является ли резистентность к кортикостероидам у больных БА генетически детерминированной требует дальнейшего изучения Генетические БД могут лежать в основе наруше-пня продукции и иигибнцнн ряда БАВ. оказыва-
ющи.ч провоспалительное действие. Так, существует наследственная предрасположенность к дисбалансу калликреин-кининовой системы, состоящей из кининов, кининобразующих и кннин-раэрушаюших ферментов: есть люди, обладающие генетически более мощным потенциалам биосинтеза калллтсреина, а другие - его ингибиторов. Повышенное накопление кининов приводит к воспалительным реакциям, бронхоспазму и нарушению микроциркуляции. У больных БА встречается также генетически обусловленное нарушение антипротеазной активности. Обнаружена ГРБ, астматический бронхит и БА у лиц с генетическим дефектом а|-ингибитора протеаз, в частности у гетерозиготных носителей гена дефицита а | -ингибитора протеаз.
Выделено два главных аллеля, связанных с дефицитом и,-аитшрнпсипа: «Б» и «Ъ». Гомозиготное состояние но этим аллелям приводит к развитию муковисцидоза, но у гетерозигот также часто развивается патологическое состояние. Установлено достоверно более частое ноентсльство гетерозиготного с7.» аллеля гена а,-аптнтрипсин!Х у детей, больных БЛ. и показано, что в семьях больных БА среди кровных родственников чаше встречаются «3»-гете.рознготы, и это коррелирует с развитием бронхиальной гиперреактивности.
Определенные генетические БД могут способствовать развитию инфекционно-зависимой БА. Считается, что существуют больные, склонные к развитию хронической инфекции в бронхах («іп^есікш-ргопе»), что может быть связано с первичным и иммунными дефектами местной защиты, а также с повышенной экспрессией рецепторов адгезии бактерий па эпителиальных клетках. Проте-азы и оксиданты, генерируемые активированными под действием бактериальных токсинов пейтрофиламп н альвеолярными макрофагами неспособны различать микробные клеткп и собственные клетки макроорганизма, что в условиях нарушения регуляторных механизмов, ограничивающих поспалцтельную реакцию, приводит к поврежде шло тканей, прежде всего за счет пейтрофилъиой .чластазы и активных форм кислорода. Повреждение эпителия приводит к появлению новых мест для адгезии бактерий, что замыкает «порочный круг». Тем более такой механизм возможен при генетически обусловленном дефиците антиоксиданти ых систем. Некоторые бактерии, а также вирусы благодаря молекулярной мимикрии не только способны противостоять антнтельным реакциям хозяина за счет блокирования образования антител, ни также провоцировать аутоиммунные реакции. нарушая толерантность к собственным антигенам.
Таким образом, ряд генетически обусловлен пых БД, последствия которых накладываются и
взаимно отягощают друг друга, могут в итоге при-нести к клинической манифестации инфекц ион независимой БА, в том числе с включен нем аутоиммунного механизма патогеиеаа. Интересными Представляются данные о роли генетических факторов в персистенцин п распространении вирусов по бронхиальному дереву. Для реализации этих процессов необходима активность эпителиальных протеаз, расщепляющих гемаггл ютим иловый гликопротеин вируса (в частности, различные типы вируса гриппа), что усиливает тканевой тролизм, патогенность вируса и играет решающую роль в распространении инфекции. Если клетки бронхиального дерева не содержат необходимого для активации данного типа вируса протеаз. вирусная нпфекцня остается локализованной, и не исключается, что этот процесс в ряде случаев определяется генетически детерминированным клеточным биохимическим профилем [ J 31-
Таким образом, к настоящему времени большое количество данных о различных генетически детерминированных биологических дефектах, которые лежат в основе формирования БА путем нарушения функции прежде всего иммунной системы н органов дыхания.
Врожденные БД, помимо генетически детерминированных. могут формироваться в процессе беременности и родов. В настоящее время можно считать доказанным роль курения матери во время беременности в развитии у младенцев так называемого «синдрома плохих бронхов». Если такой ребенок живет в хороших условиях, то длительное время может сохраняться состояние компенсации, однако любые воздействия неблагоприятных факторов внешней среды может вызвать развитие воспаления и манифестацию болезни. Показано также, что дети курящих во время беременности матерей имеют более высокий уровень IgE по сравнению с детьми некуривших матерей. Более высокий уровень JgE коррелирует также с большим размером окружности головы новорожденного И низким весом при рождении, что может быть связано не только с курением беременных, но и с особенностями их питания, влияющим иа рост и созревание тимуса плода, и предполагается, что размеры головки новорожденного являются маркером развития у него иммунной системы. По мнению [ 16J, большая значимость передачи аллергии по материнской линии объясняется тем, ЧТО ЦИТОКИНЫ Т1)2-ЛИМфОЦ1ПЧ)В проходят плацентарный барьер и влияют на плод, стимули руя его ТЬО-лимфоциты дифференцироваться в ТЬ2. Это происходит, в осиовиом, во 2-ом триместре беременности. Матери, страдающие атопиен, уже имеют в циркуляции повышенный уровень ци-токинов ТЬ2-клеток, и тем самым у их детей во внутриутробном периоде развивается дисбаланс
Th2 и ТЫ клеток, что приводит к повышению уровня ТдН. Авторы считают, что большая частота в популяции аллергических заболевании связана с большой фертильностью женщин с атопией, т. к. при дисбалансе Tli2 и ТЫ лимфоцитов у них снижено количество uhtokiihor T!i 1 -лимфоцитов, некоторые из которых (интерлейкин 2, у-интерферон ) играют роль в возникновении спонтанных абортов.
Помимо врожденных. БД могут быть приобретенными. и здесь особую роль играет ранний по стиаталънын период, первый год жизни младенца. Показано, что степень инфнннрованяости помещения, где живет новорожденный п первый год жизни. клещами домашней ныли коррелирует с развитием бронхиальной гиперреактивности и БА к 11 годам, независимо от того, страдали родители аллергическими заболеваниями или нет. Получе-ны доказательства того, что элиминация из диеты детей первого года жизни яиц и коровьевого молока приводит к достоверному снижению частоты экземы и бронхиальной обструкции у детей, рожденных матерями, страдавшими атопическими болезнями. Большую роль играют перенесенные в раннем детстве вирусные инфекции: респирэтор-ио-сшшитйальная вирусная инфекция предрасполагает к развитию опосредованной IgE бронхиальной гиперреактивности и БА. и это во многом связано со способностью вирусных белков вызвать избирательную пролиферациюТЬ2-лимфоцптов и связанное с этим аллергическое воспаление бронхов (Alwan W. cl. al., 1993). Другой механизм воздействия вирусов - повреждение эпителия бронхов - способствует проникновению в полслизистую ингаляционных аллергенов и провоцирует развитие болезни.
Впрочем, роль вирусной инфекции в раннем детстве не столь однозначна. В последние годы получены данные о выделении плацентиой интерлейкина 4 и преобладании ТЬ2-клеточного ответа в матке для предотвращения отторжения плода Этим объясняется повышенный уровень IgE в пупочной вене новорожденных. Вирусные инфекции в раннем детстве активируют ТЫ-клеточный ответ, необходимый для синтеза интерферона у, который тормозит созревание и функцию Th2 клеток. Сейчас отмечается рост аллергических заболеваний в развитых странах, который, конечно, нельзя объяснить генетическими факторами, поэтому его отчасти связывают со снижением количества инфекционных заболеваний в раннем детстве. При этом не происходит своевременной нормализации баланса продукции Th 1 п Th2- лимфоцитов и сохраняется повышенное выделение интерлейкинов 4 и 13[8|
Изменение состояния рецепторов бронхов играет роль в развитии ГРБ.
Нарушение активности сурфактанта, играющего важнейшую роль в маскировке рецепторов эпителия бронхов, предотвращает воздействие йрри-тантов на эпителий, может быть связано с питанием в раннем детстве. Показано, что у детей, страдающих БА, достоверно реже в диете использовался рыбий жир или (и) жирные сорта рыбы, содержащие фосфолипиды, необходимые для синтеза сурфактанта, и омега-3 жирные кислоты, ингибирующие синтез нровосналительных простаг-ландинов [6].
Многие факторы внешней среды, прежде всего поллютанты могут вызвать формирование биологических дефектов в разном возрасте иа протяжении всей жизни.
Важным фактором, способствующим развитию БД, является курение: показано, что у многих курящих повышен уровень 1§Е, и это изменение играет самостоятельную роль в ухудшении с возрастом бронхиальной проходимости, наряду с нарушениями ФВД, свойственными курению как таковому. Доказано влияние продуктов табачного дыма в развитии сенсибилизации бронхиального дерева. Во многих исследованиях показано, что неспецифическая гинерреактивность бронхов, которая встречается л популяции значительно чаще, чем БА и, в частности, определяется в клинически бессимптомных случаях, изменяется с возрастом: она весьма часто регистрируется у детей, затем снижается и достигает самого низкого уровня в течение пятого десятилетия, а потом вновь нарастает с 60 лет. У курильщиков ГРБ с годами нарастает. Обнаружена корреляция этого показателя с эозинофилией периферической кровп, причем такие изменения регистрируются как у людей с признаками атонии (без клиники БА), так и у клинически здоровых людей, что может рассматриваться как БД, при определенных условиях приводящих к развитию БА. Возникающие в течение жизни нарушения функционирования различных систем (иммунной, эндокринной, нервной), прежде всего на регуляторном уровне, могут выступать в качестве вторичных (приобретенных) БД. декомпенсация которых вызывает клиническую манифестацию заболевания, хотя и и этих случаях скорее всего развитие именно БА возможно лишь при наличии соответствующего врожденного (первичного) БД, проявлению которого (или которых) способствуют новоприобретениые дефекты.
Последние годы на кафедре госпитальной терапии нм. акад. М.В. Черноруцкого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Государственного научного центра пульмонологии М3 РФ изучались нарушения функции различных органов и систем у больных БА п их здоровых
кровных родственников 11 4 ]. Исследование БД
проводилось по следующим направлениям:
1. Изучение наследственной предрасположенности к БА и НЬА-маркирование риска возникновения заболевания;
2. Патология беременности и БД:
3. Функциональная характеристика БД органов дыхания, иммунной, эндокринной и нервной систем, изучение мембранно-рецепторных комплексов, а также обмена кальция и магния.
Для оценки связи НЬА-аитигенов и возникновения Б А были обследованы 177 родственников из
1 06 семей БА, из них 114 — родители, 30 - дет» и 33 - братья и сестры. Только 1/3 обследованных родственников были практически здоровы в отношении изучаемой патологии. Родственники, страдающие БА, достоверно чаще, чем здоровые лица, имели антигены В13, В21, В35 Н Г.А системы, наличие которых характерно для БА. Средний показатель суммарной степени риска возникновения БА, подсчитанный по всем возможным парным сочетаниям выявленных антигенов, для заболевших родственников достоверно отличался от степени риска у лиц, оставшихся здоровыми (р < 0,001). Родственники с признаками угрозы развития БА (имевшие аллергические заболевания верхних дыхательных путей и кожи) заняли промежуточное положение между группами больных п здоровых, что свидетельствует о неоднородности этой группы. Среди них имелись лица с повышенным риском развития заболевания, в то время как у других он был минимален. Таким образом, удалось проследить связь угрозы развития БА с определенными тканевыми антигенами.
Предрасположенность к Б А может формироваться во время беременности и родов. Нашими исследованиями было установлено, что матери больных БА детей болели и имели разную патологию беременности в 3 - 20 раз чаще, чем матери здоровых детей. Так, 42 % матерей, дети которых заболели БА, непосредствен но перед беременностью и во время нее болели различными респираторно-вирусными инфекциями, в то время как из числа матерей здоровых детей ими болело лишь
2 %. Можно предположить, что под влиянием вирусных инфекций, а также других неблагоприятных ситуаций, которые переносила мать до и во время беременности — активное и пассивное курение, воздействие других ноллютантов на производстве и в быту, сотрясение головного мозга и др.. происходит изменение респираторных органов плода, возникает несовершенство иммунного ответа и другие изменения, т. е. формируются БД, которые впоследствии могут послужить ОСНОВОЙ для развития Б А.
БД могут формироваться и в течение последующей жизни. Особую роль играет первый год
жизни новорожденных. Было показано достоверное отрицательное влияние на здоровье новорожденных раннего искусственного вскармливания, дисфункций желудочно-кишечного тракта, респираторных вирусных инфекций, пассивного курения. Вое это способствует развитию у детей первого года жизни БД или вызывает клиническое проявление в виде астматического синдрома уже имевшихся врожденных БД.
Для функциональной характеристики биологических дефектов различных органов и систем было исследовано состояние здоровья около 300 практически здоровых кровных родственников больных БЛ и здоровых лиц, не связанных с ними кровным родством. Установлено, что у здоровых кровных родственников больных БЛ имеются различные сочетания нарушений функции разных органов, клеток и субклеточных структур, присущих больным БА и значительно реже встречающихся у здоровых, не связанных кровным родством с больными аллергическими заболеваниями.
1. У кровных родственн иков больных Б А, у которых не было выявлено клинически явной патологии, с частотой 0.86 встречался положительный бронхопровокационный тест с ацетилхо.пином. а с частотой 0,18 — скрытый бронхоспазм. У 20% практически здоровых кровных родственников больных БА с выявленной гнперреактивностыо бронхов определялось повышенное количество эозинофнлов периферической крови, что свидетельствует о скрыто текущем эозинофильном воспалении бронхов у этой группы лиц. Это может рассматриваться как БД, определяющий возможность развития в последующем БА.
2. У здоровых кровных родственников боль ных БА с положительным ацетилхолиновым тестом достоверно чаще чем у родственников с отрицательным ацетилхолиновым тестом выявлена повышенная поглотительная и рецепторная активность эозннофилов. сниженная секреторная активность гранулопитов и мононуклеаров. уменьшение содержания в периферической крови Т-лимфоци-тов, а также нарушения миграционной активности поли- и мононуклеаров. Эти изменения иммунной системы, встречающиеся в различных сочетаниях у некоторых практически здоровых кровных родственников больных БА, также могут считаться БД, предшествующими клинической манифестации БА.
3. При проведении малого дексаметазонового теста у здоровых кровных родственников больных БА эффект снижения уровня 11-оксикортнкосте-роидов в плазме крови у 7 % исследованных отсутствовал. Это говорит о нарушении отрицательной обратной связи в системе гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников у некоторых кровных родственников больных Б А, т. е. о бронхиаль-
иом дефекте, который может привести в дальнейшем к истощению резервных возможностей надпочечников и способствовать формированию аллергического воспаления бронхов и клинической манифестации Б А.
4, Хотя в настоящее время отсутствуют прямые доказательства того, что какие-либо конкретные изменения нервно-психической деятельности являются БД, лежащими в основе последующего развития БА, имеются основания утверждать, что особенности микроокружения больных БА способ ствуют еще на доклиническом этапе акцентуации их характера, что формирует основы нервно-психического варианта болезни. К таким особенностям относятся неврозы родителей, невротический стиль функционирования семьи, неадекватный стиль поведения, невроз у больного в детстве. Результаты тестирования методом Люшера для исследования особенностей эмоционального реагирования выявили, что для 90% кровных родственников больных Б А характерно от рицанис-покоя и эмоционального комфорта, что может способствовать, вероятно, при наличии других БД, развитию БА, в частности, ее нервно-психического варианта.
5. БД на клеточном уровне изучались с помощью комплекса оригинальных методов, разработанных на кафедре госпитальной терапин (С.С. Жихарев, В.Н. Минееп и соавторы). Особое внимание было обращено на изучение свойств'ли-пидного матрикса клеточных мембран, что объясняется сто важной ролью как сопрягающей системы, оказывающей влияние на функционирование мембрано-рецепторного комплекса. В результате обследования здоровых кровных родственников больных атопической БАбыли выявлены следующие нарушения мембрано-рецепторного комплекса;
1) Дефект гликознлирования гемоглобина, что является частным случаем нарушения процессов г дикоз илировапия белков;
2) Избыточная жидкостиость мембраны клеток, изученная на эритроцитарной .модели и проявляющаяся, в частности, повышенным количеством микроцптов;
3) Инверсия эффектов действия агонистов и ан-гагонистовадренорецепторов, изученная в различных моделях in vitro (парадоксальные реакции при исследовании адренозависимого гликогенолиза в лимфоцитах в условиях фармакологической |3-бло-кады; парадоксальные реакции при исследовании электрического импеданса эритроцитов; парадоксальные реакции при исследовании гиперосмоляр-иого гемолиза при низких температурах). Выявлен-ные парадоксальные реакции объясняются дисбалансом а н [3-рецептаров, что следует рассматривать как БД. Молекулярные механизмы, лежа-
щие в основе парадоксальных реакций мембран лимфоцитов и эритроцитов, можно описать с позиции концепции дедифференцировки как основы атопического состояния (С.С. Жихарев, 1984): онтогенетическая незрелость (дедифферешшропка) клеток является причиной дефектов мембрано-ре-цепторного комплекса. Формирование при атопии дедифференцировки носит не только наследственно-обусловленный характер, но и неиаследствен-цыц, образуясь во внутриутробном периоде или п раннем онтогенезе. Кроме первичной дедифференцировки, определяющий формирование биологических дефектов у здоровых людей с наследственной предрасположенностью к атопии, известно возникновение дедифференцировки вторично на фопе воспаления при так называемой «воспалительной денервации». Развитие «вторичной» де-дифференцировкн может усугублять нарушения, связанные с онтогенетической незрелостью.
6. БД выявлены также при изучении обмена кальция и магния, — электролитов, которые принимают участие в регуляции сократигимости дыхательных мышц, нервно-мышечной проводимости. в патохимической и патофизиологической фазах аллергических реакций. У больных атопической БА (АБА), е состоянием иредастма (ПА), а также у практически здоровых кровных родственников больных АБА обнаружен избыток ионов кальция и дефицит ионов магния в суточной моче по сравнению с результатами исследования практически здо ровых ллн контрольной группы. Вместе с тем, в конденсате влаги выдыхаемого воздуха (КВВВ) концентрация кальция и магния у здоровых кровных родственников, в отличие от больных АБА и в состоянии ПА. не отличались от нормальных. Эти результаты свидетельствуют об однотипных пару шеппях гомеостаза кальция и магния на различных этапах развития БА, начиная с патологии электролитного обмена как БД, через состояпие предаст-мы к клинически явному заболеванию. Внутриклеточный электролитный дисбаланс может рассматриваться как БД. у част вующий в формировании патогенетической основы БА, а нарушения эндоброихнальных концентраций кальция и магния, определяемые по анализу КВВВ, по-виднмо му. вторичны и возникают на этапе клинической ма нпфестации болезни.
Таким образом, у практически здоровых кровных родственников больных БА были обнаружены БД различных органов и систем на органном, орга-нйзмепном, клеточном и субклеточном уровнях. Наследственная предрасположенность БД маркируется антпгенамн гистосовместнмости. Вероятно, одним из основных БД, который определяет развитие именно БА, а ие какого-либо другого заболевания, является измененная чувствительность и реактивность бронхов. Косвенным подтверждением
связи этих изменений на доклиническом этапе с зоаянофильным бронхитом служит сочетание у практически здоровых кровных родственников положительного ацетилхолинового теста с эозинофи ■тией крови. Нарушения функции системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников и изменения функционального состояния клеток иммунной системы, обнаруженные у некоторых кровных родственников больных Б А могут способствовать формированию субклеточного аллергического воспаления бронхов — морфологического субстрата БА. Важное место среди БД занимают нарушения мембрано-рецепгорных комплексов эффекторных клеток и клеток-мишеней, обнаруженные при исследовании лимфоцитов и эритроцитов как проявления врожденной или приобретен ной дедифференцировки клеток — системного дефекта, типичного для атопического состояния.
Подученные при обследовании практически здоровых кровных родственников больных БА данные полностью согласуются с. нашими пред станлениями о первом этапе развития БА, когда отсутствуют клинические симптомы болезни, но имеются различные БД.
Люди, имеющие БД. остаются Iфактически здо ровымн благодаря сохранению компенсации этих дефектов взаимным функционированием других органов и систем. Различные внешние и внутренние факторы (респираторные инфекции, воздействие аллергенов п поллютаптов, гормональные нарушения, стрессовые ситуации и др.) могут привести к декомпенсации и клинической манифестации БД в виде заболевания — БА. После декомпенсации и появления клинически выраженной патологии. БД становятся механизмами патогенеза. Многообразие различных комбинаций БД является причиной гетерогенности БА, а их изучение открывает перспективы для прогноза возникновения БА, для организации первичной профилактики на доклиническом этапе и для разработки методов стратегической терапии, направленной на восстановление компенсации БД и формирование стойкой ремиссии.
Список литературы
1. Емельянов А.В., Петрова М. А., Лаврова О. В. и др. // Тер. архив. - 1995. — № 8. — С. 45 - 47.
2. Минеев В.Н. Патогенетические и клинические аспекты нарушений мембрано—рецепторного комплекса эритроцитов при бронхиальной астме // Автореф, дпсс... доктора медицинских наук -СПб.-‘1993.
3. Петрова М.А, Доклинические возрастные и прогностические аспекты бронхиальной астмы // Автореф. днег.. доктора медицинских паук —
СПб. - 1997.
4. Синицына Т.М.. Щемелинииа Т.Н., Дидур М.Д. ы др. // Тер. архпи. — 1991. — № 8. -С. 21 - 25.
5. Boyer S., Pereira L., Palmer P. et.al.//Am.J. Respir. Crii. Care. Med. - 1995. - V.tSl. - A. 470.
6. Hodge L„ Salome C. Peat J. et. al. // Proc. Ann. Sci. Mtg ANZ Thoracic Society. — 1995. — .Nb 38. Hobart.
7. Holgate S. // Eur. Respir. J. — 1993. - V. 6. — P. 1507 - 1520.
8. Howarth P. // 1-st International Symposium on Allergy management. — 1998. — P. 4 - 6.
9. Joung R.. Dekker J.. Wordsworth B. et. al. // Clin.
Exp. Allergy. — 1994. — V. 24 — P. 411 - 416.
10. Jung K.., Linse P., Heller R. el. al. // Allergy. — 1996,- V.51. - P- 452 - 460.
11. Lane. S., Arm D , Staynov D.. Lee T. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1994. - V.11. - P. 42 - 48.
12. Postma D., Blecker E., Ameling P.et. al. //N. Engl. J. Med. - 1995. - V.333. - P. 894 - 900.
13. Rott R, Klenk H.-D.,NagaiJ .TashiroM.//Am.J. Respii Crit Care Med. — 1995. — V.152 ■ Suppl. — P. 1b - 19.
14. Sandford A., WeirT., Pare P. //Am.J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - V. 153 - P. 1.749 - 1765.
15. Turki J., Pak J., Green S. et. al. // ). Clin. Invest, -
1995. - V. 95. - P. 1635 - 1641.
16. Warner J., Jones A., Miles E et. al. // Allergv. -
1996.-V.51. - P. 447 -451.
