CC BY
184
Значение бета-каротина для организма детей
С.О. Ключников, А.П. Продеус
Value of ß-carotene for children
S.O. Klyuchnikov, A.P. Prodeus
Российский государственный медицинский университет;
Федеральный научно-клинический центр детской онкологии, гематологии, иммунологии Росздрава
Представлены данные о роли витамина А и P-каротина, принимающих участие во многих физиологических процессах в организме детей. Подчеркнуто значение витамина А животного и растительного происхождения для обеспечения иммунных и других функций. Применение Р-каротина для восполнения дефицита витамина А характеризуется отсутствием токсического действия. Назначение веторона (препарат Р-каротина) как антиоксидантного, противоаллергического и иммуностимулирующего средства, в частности, показано в курсе неспецифической профилактики у часто болеющих детей, в комплексном лечении детей с атопическим деоматитом и др. Наблюдения свидетельствуют о хорошей переносимости веторона, отсутствии побочных эффектов.
Ключевые слова: дети, повторные ОРВИ, атопический дерматит, витамин А, в-каротин, лечение, профилактика.
The paper gives data on the role of vitamin A and P-carotene, which are involved in many physiological processes in children. Emphasis is laid on the value of animal and plant vitamin A for the provision of immune and other functions. The administration of P-carotene to replenish vitamin A deficiency causes no toxic effect. Vetoron (a P-carotene preparation) is indicated as an antioxidant, antiallergic, and immunestimulant in a course of nonspecific prevention in frequently ill children and in the complex therapy of children with atopic dermatitis, etc. The observations suggest that Vetoron is well tolerated and causes no adverse reactions.
Key words: children, recurrent acute respiratory viral infections, atopic dermatitis, vitamin A, P-carotene, treatment, prevention.
Среди факторов, способствующих развитию заболеваний, особое значение сегодня приобретает нерациональное питание, в частности дефицит жизненно важных микронутриентов. Так, многочисленными исследованиями, выполненными в различных странах на протяжении последних десятилетий, убедительно показана роль витамина А в ряде физиологических процессов организма человека. Среди них зрение, клеточный рост и дифференцировка, эмбриогенез, иммунный ответ. Витамин А принимает участие в синтезе стероидных гормонов (в том числе прогестерона), сперматогенезе, является антагонистом гормона щитовидной железы — тироксина [1, 2].
Витамин А представляет собой жирорастворимый витамин и включает ряд близких по структуре соединений:
— ретинол (витамин А-спирт, витамин А1, аксерофтол);
— дегидроретинол (витамин А2);
— ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид);
— ретинолевую кислоту (витамин А-кислота);
— эфиры этих веществ и их пространственные изомеры.
© С.О. Ключников, А.П. Продеус, 2008
Ros Vestn Perinatol Pediat 2008; 6:94-99
Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Из пищи витамин А поступает в организм в виде ретинола (продукты животного происхождения) и каротиноидов (растительные продукты). Кароти-ноиды содержатся в растениях, некоторых грибах и водорослях и при попадании в организм способны превращаться в витамин А. К ним относятся а-, р-каротин, лютеин, ликопен, зеаксантин и др. Всего известно порядка пятисот каротиноидов. Наиболее известный каротиноид — р-каротин. Он является провитамином, который в результате окислительного расщепления в печени превращается в витамин А [1].
Среди источников витамина А животного происхождения (75% поступлений в организм) наибольшее значение имеют рыбий жир, печень, икра, молоко, сливочное масло, маргарин, сметана, творог, сыр, яичный желток.
К растительным источникам (25% поступлений) относятся следующие: зеленые и желтые овощи (морковь, тыква, сладкий перец, шпинат, брокколи, зеленый лук, зелень петрушки), бобовые (соя, горох), персики, абрикосы, яблоки, виноград, арбуз, дыня, шиповник, облепиха, черешня; травы (люцерна, листья бурачника, корень лопуха, кайенский перец, фенхель, хмель, хвощ, ламинария, лимонник, коровяк, крапива, овес, петрушка, мята перечная, подорожник, листья малины, клевер, плоды шиповника, шалфей, толокнянка, листья фиалки, щавель).
Источник бета-каротина, витаминов Е и С
Способствует укреплению иммунитета.
При профилактическом приеме снижает риск простудных заболеваний, гриппа и осложнений после них.
Эффективен в программах реабилитации часто болеющих дфтей"
Оптимально усваивается благодаря специальной технологи^ микрокапсулирования
Эффективность доказана многочисленными клиническими Испытаниями.
Вероятность развития побочных эффектов минимальна.
Препараты серии Веторон применяются в ведущих медицинских центрах России с 1992 года
* С1996 года применяется в НИИ педиатрии РАМН. Профилактический прием предотвращает попадание детей в категорию часто болеющих.
Телефон горячей линии: 8-800-200-86-86 (звонок по РФ бесплатный) www.vetoron.ru
Несмотря на столь внушительный перечень, актуальность проблемы дефицита витамина А во многом определяется тем, что его содержание суммарно во всех производимых на Земле продуктах питания недостаточно для обеспечения физиологических потребностей населения [3]. Необходимо также отметить, что, даже несмотря на обязательное обогащение массовых продуктов питания ретинолом и регулярное использование значительной частью населения пищевых добавок с этим витамином или его предшественником ф-кароти-ном), в США при среднедушевом потреблении витамина А 1000 мкг в день субклинический дефицит этого микронутриента далеко не редкость [4].
По данным B. Underwood [5], ежегодно недостаточность витамина А становится причиной потери зрения у 250 000—500 000 детей дошкольного возраста, около 100 млн детей при отсутствии клинических признаков острого дефицита страдают из-за недостаточности данного витамина, которая имеет существенное значение и в большей подверженности инфекционным заболеваниям и осложненному их течению.
Выделяют следующие наиболее значимые причины возникновения гиповитаминоза А:
— недостаточное содержание витамина А в пище, особенно в зимне-весенний период;
— несбалансированное питание (дефицит белков нарушает усвоение витамина А);
— ограничение потребления жиров;
— заболевания печени и желчевыводящих путей;
— заболевания поджелудочной железы, кишечника;
— недостаточное потребление витамина Е;
— значительные резекции тонкой кишки, синдром мальабсорбции.
Типичными клиническими проявлениями дефицита витамина А являются:
— гемералопия (ночная, или «куриная» слепота вследствие дистрофических изменений сетчатки и зрительных нервов);
— ксерофтальмия (сухость конъюнктивы, образование на ней белесоватых непрозрачных бляшек);
— кератомаляция (изъязвление роговицы);
— гиперкератоз (дистрофические изменения эпителия кожи, слизистых оболочек и кожных желез — сухость, шелушение и бледность
кожи, ороговение волосяных фолликулов; атрофия потовых и сальных желез и др.);
— общее недомогание и слабость;
— склонность к гнойничковым заболеваниям кожи, инфекционным поражениям органов дыхания (риниты, бронхиты, пневмонии), мочеотделения (пиелонефриты, циститы), желудочно-кишечного тракта (гастриты, колиты, диспепсии).
Формирование вторичной недостаточности витамина А наблюдается при многих заболеваниях, в частности доказано ее развитие у детей при различной гастроэнтерологической патологии: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, дискинезии желчевыводящих путей и др. [5, 6].
Дефицит витамина А ухудшает состояние врожденного иммунитета, препятствуя нормальной регенерации мукозальных барьеров, поврежденных инфекцией, и уменьшая активность нейтрофи-лов, макрофагов и клеток-киллеров. Кроме того, витамин А требуется для создания адаптивного иммунитета. Показано, что дефицит витамина А уменьшает антителоиндуцированный ответ. Эти изменения в мукозальной регенерации и иммунной функции, возможно, объясняют высокую смертность, отмеченную у витамин А-дефицитных новорожденных, детей младшего возраста и беременных женщин во многих странах [7].
Наряду с этим необходимо учитывать, что в случаях избытка витамина А могут развиваться тяжелые токсические нарушения. Так, при острой интоксикации ретинолом отмечаются повышение внутричерепного давления, отек диска зрительного нерва, потеря аппетита, сонливость, раздражительность, тошнота, рвота, повреждение печени, боли в животе, головная боль, скотома, светофобия и десквамация. При хронических токсических реакциях, которые могут наблюдаться у детей при дозах выше 100 000 МЕ в сутки, типичны следующие проявления: тошнота и рвота, усталость, сонливость, слабость, астения, головная боль, выбухание родничка, потеря аппетита, появление трещин на губах, раздражительность, атаксия, головокружение, сухость кожи, увеличение давления цереброспинальной жидкости, алопеция, гепатомегалия, болезненность мышц, зуд, кровоизлияния и некоторые другие [2].
С учетом риска развития вышеперечисленных состояний целесообразно использовать в качестве источника ретинола его предшественник — р-ка-ротин. Принципиальным преимуществом р-ка-ротина является его способность накапливаться в депо, превращаясь под воздействием ферментов в печени и кишечнике в витамин А лишь в определенных количествах, необходимых организму на
каждом этапе его функционирования. При этом ß-каротин, не оказывая токсическое действие, характерное для избытка или передозировки витамина А, в то же время является одним из самых активных антиоксидантов.
Неферментативную антиоксидантную защиту организма обеспечивают витамины С, Е и ß-ка-ротин, которые инактивируют на разных уровнях высокотоксичные формы кислорода, непрерывно образующиеся в процессе нормальной жизнедеятельности любой клетки. При подавляющем числе заболеваний количество токсичных форм кислорода резко возрастает. При этом точки действия антиоксидантов различны. Так, витамин Е наиболее активен в отношении перекисей липидов, в прерывании цепных реакций окисления в мембранах. В свою очередь он участвует в превращении ß-каротина в витамин А.
Витамин С обладает особенно высокой активностью по отношению к гидроксил-радикалу и свободным радикалам на поверхности липидных мембран. Он может восстанавливать ß-каротин и витамин Е. ß-Каротин наряду с инактивацией на разных уровнях активных форм кислорода способен восстанавливать окисленную форму витамина Е, сам же может быть восстановлен витамином С.
Многочисленные исследования свидетельствуют, что низкий уровень ß-каротина может рассматриваться как фактор риска развития онкологических заболеваний, в частности злокачественных поражений легких, желудка, мочевого пузыря и шейки матки. Предполагается, что условия дефицита данного ингредиента способствуют недифференцированному перерождению, в первую очередь, эпителиальных клеток [5].
По своей природе каротиноиды выполняют две основные функции: выступают как дополнительные пигменты при фотосинтезе и играют роль фотопротекторов. Обе эти функции возможны вследствие полиеновой структуры каротиноидов, которая позволяет молекулам адсорбировать свет и предотвращать накопление синглетного кислорода и свободных радикалов. Иммунокомпетент-ные клетки весьма чувствительны к оксидативно-му стрессу, при этом для их эффективной работы и осуществления межклеточных взаимоотношений, опосредуемых через мембраносвязанные рецепторы, требуется четкое функционирование всех механизмов. Окисляясь, богатые полиненасыщенными жирными кислотами клеточные мембраны теряют способность к интегрированности, не могут эффективно проводить сигнал внутрь клетки и, как следствие, выполнять присущие им функции.
Согласно рецепторной теории, механизм действия ß-каротина, осуществляемый через его метаболиты — витамин А и ретиноевую кислоту, реали-
зуется через специфические ядерные рецепторы. К числу ретиноидных рецепторов относятся следующие: рецепторы к стероидным гормонам, витамину D3, тиреоидным гормонам, некоторым проста-гландинам, фактору пролиферации пероксисом. Этим перечнем в определенной степени могут быть объяснены некоторые клинические признаки, наблюдаемые при гиповитаминозе А [2].
Влияние витамина А на пролиферацию и диф-ференцировку клеток связано со способностью увеличивать количество клеточных субпопуляций, начавших репликацию ДНК. Важным свойством также является способность воздействовать на функциональное состояние системы кожной лим-фоидной ткани, которая участвует в регуляции иммунной реактивности организма в целом.
Подтверждением этого положения могут служить данные рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования в Танзании, включавшего 687 детей в возрасте от 6 мес до 5 лет, госпитализированных с диагнозом пневмонии. Прием витамина А в составе комплексной терапии позволил достоверно снизить (на 42%) смертность больных. Проводившие данную работу американские ученые пришли к заключению, что дополнительный прием витамина А — дешевое средство снижения смертности детей, особенно в развивающихся странах, где отмечается высокая распространенность дефицита данного микронутриента [7].
Р-Каротин проявляет себя и как «истинный» иммуностимулятор, повышающий иммунный потенциал организма независимо от вида антигенов при первичных и вторичных экспериментальных иммунодефицитах. Описано дозозависимое антианафилактическое действие при местном применении, противоаллергическое и противоспалитель-ное — при ингаляционном введении. Механизмы фармакологического эффекта могут быть связаны с антипролиферативной и проапоптотической активностью in vitro в отношении лимфоцитов и торможением функциональной активности тромбоцитов [2]. Высказывается предположение, что для p-каротина, наряду с иммунотропной, характерна и антиатеросклеротическая активность [8]. Антиоксидантный эффект витамина А и особенно Р-каротина позволяет использовать их в качестве средств профилактики и лечения онкологических заболеваний, в частности, препятствуя повторному появлению опухоли после операций.
По данным НИИ гриппа РАМН, среди часто болеющих детей, принимавших препараты р-ка-ротина, не только снижается частота ОРВИ, но и сокращается продолжительность заболевания, уменьшается выраженность клинической симптоматики, значительно реже развиваются осложне-
ния. В качестве одного из объяснений можно рассматривать возможность стимуляции р-каротином выработки интерферона иммунокомпетентными клетками. Механизм действия р-каротина, осуществляемый через витамин А и ретиноевую кислоту, реализуется через специфические ядерные факторы, в частности интерферон регулируемый фактор-1. Изначально последний был идентифицирован как транскрипционный фактор, связанный со специфическими ДНК последовательностями; он был обнаружен в генах, регулируемых цитокином интерфероном. Благодаря последующим исследованиям было предположено, что экспрессия интерферон регулируемого фактора-1 является одним из механизмов, с помощью которого интерферон и ретиноевая кислота могут перекрестно регулировать антиопухолевый и противовирусный ответ [8].
В результате изучения влияния р-каротина на иммунный статус детей было показано, что он значительно увеличивал активность клеток естественных киллеров (КК). Авторы предприняли ряд исследований для выяснения возможных механизмов, лежащих в основе этого действия. В культуре мононуклеарных клеток крови были оценены уровни выработки следующих цитоки-нов — интерлейкина - 2, интер лейкина -12, интерферона, играющих большую роль в защите организма от вирусных и бактериальных инфекций. При этом прямой корреляции между введением р-каротина и продукцией указанных цитокинов выявлено не было. Однако известно, что действие р-каротина на усиление активности КК-клеток обусловлено тем, что он снижает выработку простагландина Е2, который в свою очередь является супрессором КК-клеток. Доказано также, что р-каротин существенно увеличивает липополисахаридиндуциро-ванную продукцию фактора некроза опухоли, что может свидетельствовать об усилении активности КК-клеток. Такие цитотоксические лимфокины, как фактор некроза опухоли, могут проникать в клетки-мишени, не используя рецептор-опосредованные механизмы, и участвовать в деградации ДНК. Другим механизмом усиления функции КК-клеток может быть активация клеточного лизиса, которая осуществляется через выброс ионо-форов Са2+ или посредством привлечения проте-инкиназы С, что приводит к апоптозу [9, 10].
Поскольку клеточно-опосредованный иммунный ответ инициируется антиген-презенти-рующими клетками, было исследовано влияние Р-каротина на функционирование основных из них — моноцитов. Необходимым условием для работы этих клеток является экспрессия МНС II (основной комплекс гистосовместимости II) молекул, которые присутствуют на большинстве мо-
ноцитов. Антигены, попадая в организм человека, взаимодействуют с моноцитами и дендритными клетками. В результате доминирующий эпитоп антигена экспрессируется совместно с молекулами MHC II на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Поскольку сила иммунного ответа индивидуальна и, как было показано C. Janeway и со-авт. [11], пропорциональна проценту МНС II позитивных моноцитов и плотности этих молекул на клеточной поверхности, логично предположить, что p-каротин может усиливать иммунный ответ, увеличивая экспрессию указанных молекул на поверхности клеток. Также адгезия клеток важна для развития первичного иммунного ответа и, как было показано, взаимодействие пар молекул анти-ген—ICAM-1 (intracellular adhesive molecule-1) на лейкоцитах является необходимым условием для стимуляции иммунного ответа.
В двойном слепом исследовании у взрослых, получавших 15 мг p-каротина в сутки в течение 26 дней, было изучено его действие на экспрессию молекул МНС II и на некоторые адгезивные молекулы. В результате обнаружено значительное увеличение уровня p-каротина в плазме и процента моноцитов, экспрессирующих молекулы МНС II, HLA-DR и адгезивные молекулы ICAM-1 и LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen-3). Эти результаты позволяют предположить, что добавление в пищу p-каротина усиливает клеточно-опосредованный иммунный ответ за достаточно короткий период [12].
Иной механизм иммуномодуляции предположительно состоит в том, что в чувствительных к оксидативному стрессу клетках иммунной системы наблюдается уменьшение экспрессии поверхностных рецепторов. Продукция реактивных форм кислорода фагоцитами также может повреждать собственные клетки, если они не защищены анти-оксидантами. Поэтому, проявляя выраженные антиоксидантные свойства, p-каротин может усиливать интеграцию мембранных компонентов и увеличивать экспрессию поверхностных молекул. Кроме того, изменение в продукции эйкозаноидов может влиять на экспрессию поверхностных мембранных молекул. Один из важнейших эйкозаноидов, синтезируемых моноцитами и макрофагами, простагландин Е2 обладает ярко выраженными им-муносупрессивными функциями: ингибирует экспрессию МНС II. Поскольку p-каротин подавляет генерацию продуктов арахидоновой кислоты, он, таким образом, может усиливать иммунный ответ, ингибируя выработку простагландина Е2.
Р-Каротин не растворяется в воде, а его масляные растворы имеют очень низкую концентрацию (не более 0,1%). Поэтому усвоение p-каротина из таблетированных препаратов и масляных раство-
ров существенно зависит от содержания жиров в диете и состояния системы пищеварения.
Среди представленных на отечественном рынке антиоксидантных комплексов наиболее эффективным средством, позволяющим восполнить запасы р-каротина в организме, давно и заслуженно считается препарат веторон и его вариант — ве-торон-Е. Отличительной особенностью данных препаратов серии Веторон является то, что они представляют собой водную микроэмульсию р-ка-ротина (концентрация 2%), витаминов Е и С. Во-дорастворимость обеспечивает высокую степень усвоения активных веществ, а синергизм антиок-сидантных компонентов — эффективность защиты клеточных структур от действия активных форм кислорода [13]. Рекомендации по применению ве-торона в составе комплексной терапии, реабилитации и профилактики были отработаны в результате специальных исследований в офтальмологии, дерматологии и иммунологии [8, 14, 15].
Несмотря на то, что веторон не относится к лекарственным препаратам, тем не менее с данным комплексом проводились разноплановые клинические испытания, которые убедительно доказали его эффективность. Исследования веторона осуществлялись в ведущих медицинских научных центрах: Научном Центре здоровья детей РАМН, Центральном НИИ туберкулеза, Онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина и др. [16, 17]. За десять лет испытаний и активного использования препарата в лечении, профилактике и реабилитации взрослых и детей не отмечено каких-либо фактов побочного действия, негативных взаимодействий с лекарственными средствами и передозировок.
В частности, в проведенном на кафедре педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования открытом клиническом исследовании переносимости и безопасности препарата веторон при его применении у 134 детей в возрасте от 1 года до 7 лет в организованных коллективах токсических или каких-либо других неблагоприятных эффектов отмечено не было [18].
В особом внимании нуждаются часто болеющие дети. Для данной категории детей важное значение приобретает повышение неспецифической сопротивляемости организма, так называемая неспецифическая профилактика. Она включает в себя комплекс мероприятий, трудоемка, но является более щадящей и безопасной для организма ребенка и, в конечном счете, более эффективна. К основным компонентам неспецифической профилактики у часто болеющих детей относятся нормализация режима дня; закаливающие процедуры; полноценное, богатое белками и витаминами питание; назначение витаминно-минеральных средств, адап-тогенов, иммуномодуляторов и антиоксидантов.
При выборе данных профилактических средств следует отдавать предпочтение безопасным, имеющим низкий риск развития аллергических и других побочных эффектов [13, 19].
Для эффективной неспецифической профилактики частых респираторных вирусных заболеваний детям рекомендуется назначать P-каротин в течение 1—2 мес в дозах, в 2—3 раза превышающих суточную потребность, а затем переходить на дозы, близкие к физиологическим. Курсы профилактического приема целесообразно периодически повторять. Даже при длительном приеме P-каротина не наблюдается каких-либо побочных эффектов. Препараты р-каротина показаны и при комплексном лечении различных острых заболеваний у часто болеющих детей с целью уменьшения синдрома интоксикации, повышения эффективности основной терапии, снижения риска осложнений и побочного действия лекарств [18].
Использование р-каротина у часто болеющих детей наряду с дозозависимым клиническим эффектом приводит к иммуномодулирующе-му действию, которое проявляется, по данным В.А. Плаксина [13], снижением уровня Т-лимфо-цитов и сывороточного иммуноглобулина А при
ЛИТЕРАТУРА
1. Тутельян В.А. Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудаше-ва В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. М: Колос 2002; 424.
2. Утешев Д.Б. Изучение влияния P-каротина на некоторые звенья иммунного воспаления в эксперименте: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Купавна 1999; 46.
3. The State of the World's Children. Focus on Nutrition. UNICEF, 1998. www.unicef.org/sowc98/mainmenu.htm
4. Stewart M.L., McDonald J.T., Levy A.S. et al. Vitamins/ mineral supplement use: a telephone survey of adults in the United States. J Am Diet Assoc 1985; 85: 1585—1590.
5. Underwood B.A. Vitamin A in human nutrition: public heals considerations. In: M.B. Sporn, A.B. Roberts, D.S. Goodman (eds.). The retinoids: biology, chemistry, and medicine, 2nd ed. New York: Raven Press1994; 211—227.
6. Абдулкеримова Х.З. Обеспеченность витаминами и P-каротином детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и пути ее корекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2000; 24.
7. Stephensen C.B. Vitamin A, infection, and immune function. Ann Rev Nutr 2001; 21: 167—192.
8. Погабало А.В. Иммунотропная активность природного карнитин-токоферолового комплекса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2000; 25.
9. Santos M.S., Gaziano J.M., Leka L.S. Beta-carotene-induced enhancement of natural killer cell activity in elderly men: an investigation of the role of cytokines. Am J Clin Nutr 1998; 68: 1: 164—170.
10. Vujanovic N.L., Nagashima S., Herberman R.B., Whiteside T.L. Nonsecretory apoptotic killing by human NK cells. J Immunol 1996; 157: 1117—1126.
11. Janeway C.A., Bottomly K, Babich J. et al. Quantitative variation in Ia antigen expression plays a central role in immune regulation. Immunology Today 1984; 5: 99—104.
12. Доценко В.А., Литвинова Е.В., Зубцов Ю.Н. Диетиче-
стимуляции функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической крови.
Сочетанное применение p-каротина и аскорбиновой кислоты позволяет в 2 раза снизить потребность в антигистаминных препаратах у детей, страдающих атопическим дерматитом. При этом предупреждается повышение уровня в крови аллергенспецифического и общего иммуноглобулина Е, снижается аллерген-специфическая назальная, кожная реактивность, наблюдается оптимизация процессов перекисного окисления липидов [14]. В диссертационной работе Н.В. Веркович [20], наряду с достижением на фоне приема веторона у детей раннего возраста баланса в клеточном звене иммунитета, даже при тяжелых формах атопического дерматита отмечалась тенденция к уменьшению средней продолжительности рецидивов, а при повторных курсах веторона — достоверное снижение индекса SCORAD.
Таким образом, применение веторона как водорастворимой формы p-каротина показано при различных заболеваниях. Препарат оказывает ан-тиоксидантное, противоаллергическое и иммуностимулирующее действие, не вызывая при этом каких-либо токсических или иных побочных реакций.
ское питание. Справочник. Ст-Петербург: Нева; М: Олма-Пресс 2002; 47—48.
13. Плаксин В.А. Влияние синтетического Р-каротина на клинико-иммунологические параметры часто болеющих детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Архангельск 1998; 24.
14. Данилычева И.В. Сравнительная клинико-иимуно-логическая характеристика специфической иммунотерапии поллинозов водно-солевыми аллергенами из пыльцы тимофеевки в сочетании с Р-каротином и аскорбиновой кислотой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1997; 23.
15. Нелюбин В.В., Халитов Р.И., Лебедева И.П. и др. Влияние водорастворимого Р-каротина (веторона) на иммунный статус детей из экологически неблагоприятных регионов. Минздравмедпром РФ, Санаторно-курортное объединение ФНПР, НПП «Аква-МДТ», М, АО «ДиЛуч», Анапа 1998; 17.
16. ДурновЛ.А., Байкова В.Н., Горожанская Э.Г. и др. Новые методы коррекции клинико-метаболических нарушений у детей с онкопатологией при помощи препарата веторон. В кн.: Веторон. Применение в клинической и профилактической медицине. М 2000; 34—35.
17. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. и др. Им-мунореабилитация часто и длительно болеющих детей. Ковров: БЭСТ-В 1996; 7.
18. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Обы-ночная Е.Г. Дефицит витаминов и микроэлементов у детей: современные подходы к коррекции. Руководство для врача-педиатра. М: Медпрактика 2004; 328.
19. Демин В.Ф., Ключников С.О., Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Лекции по педиатрии. Болезни органов дыхания. М: РГМУ 2005; 5: 421.
20. Веркович Н.В. Иммунал и веторон в комплексной терапии детей первых трех лет жизни, больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2000; 22.
Поступила 22.09.08
