CC BY
53
Раздел: обзоры
Значение альфа-адреноблокаторов при проведении лучевой терапии больным раком предстательной железы
Гриценко С.Е., Кижаев Е.В.
Российская медицинской академии непрерывного профессионального образования. Кафедра радиотерапии и радиологии Контактная информация:
ФГБОУ ДПО Российская медицинской академии непрерывного профессионального
образования Минздрава России. Кафедра радиотерапии и радиологии
С.Е. Гриценко - доцент кафедры радиотерапии и радиологии,
Кижаев Е.В. - заведующий кафедрой радиотерапии и радиологии, профессор.
Гриценко Сергей Ефимович - ответственный за переписку
125284 г. Москва 2-й Боткинский проезд дом 7 к.1
8-(910)-404-00-35, 8-(495)-945-28-22
se gritsenko@mail.ru
Кижаев Евгений Васильевич
125284 г. Москва 2-й Боткинский проезд дом 7 к.1
8-(916)-603 -48-99,
Аннотация
Представлены результаты анализа литературных данных по динамике изменений симптомов нижних мочевых путей (СНМП) пациентов, получивших различные виды лучевого лечения и альфа-адреноблокаторы в различные сроки. Всего было проанализировано 8 исследований, в которых применялись альфа1-адреноблокаторы для лечения СНМП у 1994 пациентов, получивших лучевую терапию по поводу рака предстательной железы. СНМП имеют место у пациентов, которым проводили дистанционную лучевую терапию или брахитерапию и являются результатом острого и хронического радиационного повреждения эпителиальных и стромальных элементов мочевого пузыря и уретры. Оценка СНМП проводилась с помощью шкалы оценки остроты лучевых повреждений RTOG, описания поздних лучевых повреждений по шкале SOMA-LENT, общих терминологических критериев неблагоприятных исходов CTCAE, а также шкалы IPSS. Данные исследований подтверждают, что СНМП после проведения лучевой терапии эффективно снижаются при приеме альфа-адреноблокаторов. Клинические исследования позволяют рекомендовать применение альфа-адреноблокаторов на самых ранних сроках возникновения СНМП, а также как метод профилактики СНМП, обусловленных эффектами лучевой терапии.
Ключевые слова: альфа-адреноблокаторы, лучевая терапия, рак предстательной железы, СНМП.
The role of alpha-adrenoblockers in the management of patients treated with radiotherapy for prostatic cancer
S.E. Gritsenko- M.D., Ph.D., Associate professor, Radiotherapy and radiology division, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
E.V. Kizhaev- M.D., Ph.D., Professor, Director, Radiotherapy and radiology division, Russian
Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
Summary
The article presents an analysis of dynamic pattern in LUTS patients treated with various types of radiation therapy (RT) and alpha-adrenoblockers at different periods of time. In total, eight studies and 1994 patients were analyzed; all patients received treatment for LUTS secondary to RT for prostate cancer. LUTS occurred in patients who underwent external beam RT or brachytherapy followed by acute or chronic radiation injury of epithelial and stromal elements of the bladder and urethra. LUTS evaluation was performed using the scale of assessing the severity of RTOG radiation injury, description of late radiation injury with the scale of SOMA-LENT, common terminology criteria for adverse outcomes CTCAE and IPSS scale. The studies support the hypothesis that LUTS occurrence after radiation therapy is effectively cured by alpha-adrenoblockers. Thus, clinical studies allow us to recommend alpha-adrenoblockers at the earliest period of LUTS occurrence and also as a method of preventing LUTS secondary to RT. Key Words: alpha-adrenoblockers, prostate cancer, radiotherapy, lower urinary tract symptoms (LUTS)
Введение
Заболеваемость раком предстательной железы в настоящее время имеет тенденцию к выходу на лидирующее место в структуре онкологической и онкоурологической заболеваемости мужского населения России (2 место после рака трахеи, легких и бронхов) [1]. Лечение рака предстательной железы включает в себя все методы онкологического воздействия: хирургический, лучевой, гормональный, химиотерапевтический. Как правило, выбор метода определяется распространенностью опухолевого процесса, соматическим статусом больного. При лечении локализованного рака предстательной железы применяется оперативное лечение (радикальная простатэктомия) и лучевая терапия. Методы лучевой терапии, такие как дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия и сочетанная лучевая терапия, позволяют достигать высоких результатов лечения, сопоставимые с оперативным лечением [53].
У больных раком предстательной железы еще до начала лечения в большинстве случаев уже имеются симптомы нижних мочевых путей (СНМП), связанные с обструктивной и ирритативной симптоматикой за счет основного заболевания.
Проведение лучевой терапии, в большинстве случаев, усиливает эти явления особенно при эскалации дозы облучения. В результате радиационного воздействия в нижних отделах мочевых путей возникают повреждения периферических нейронов, явления интерстициального фиброза мочевого пузыря и уменьшение эластичности мышечных волокон детрузора, клинически проявляющееся СНМП и ухудшением качества жизни пациентов.
Многочисленные зарубежные исследования подтверждают применение альфа-адреноблокаторов в качестве инструмента, уменьшающего СНМП, обусловленные эффектами лучевой терапии. Заслуживает особого внимания исследование, в котором приведен анализ результатов лечения альфа-блокаторами в зависимости от видов лучевой терапии, сравнение альфа-блокаторов с другими препаратами [12]. К сожалению, в России исследований по применению альфа-блокаторов в лучевой терапии не проводилось.
Целью настоящего исследования является поиск инструментов, повышающих качество лечения при проведении лучевой терапии у больных раком предстательной железы. Задачей данного исследования стал анализ литературных данных по динамике изменений СНМП в зависимости от различных видов лучевого лечения и сроков назначения альфа-блокаторов.
Механизмы лучевого повреждения нижних мочевых путей
Выраженность изменений в ткани мочевого пузыря, подвергшегося лучевой терапии, обычно связано с дозой облучения. Клинические и видимые изменения, как правило, зависят от суммарной очаговой дозы и проявляются утолщением стенки мочевого пузыря и изменением слизистой, и могут определяться уже при суммарной очаговой дозе (СОД) 45 Гр [42,45]. Гистологические исследования поврежденной в результате лучевой терапии ткани мочевого пузыря выявляют расширение, многоядерность, вакуолизацию и пролиферацию клеток уретелиального эпителия. Пролиферация эпителия мочевого пузыря связана с кровоизлиянием, отложением фибрина, фиброзными сосудистыми изменениями и многоядерностью стромальных клеток [10]. Фиброзные поражения, в свою очередь, ухудшают оксигенацию тканей и реваскуляризацию. Другие потенциальные изменения включают интерстициальную геморрагию, сквамозную метаплазию и периневральное воспаление [43].
Молекулярные механизмы, вызывающие повреждение нормальных тканей в результате лучевой терапии, включают индукцию каскада цитокинов, отвечающих за отложение коллагена и изменение сосудов [5]. В результате этих и других сопутствующих эффектов потенциально тяжелые формы позднего повреждения мочевого пузыря, вызванные лучевой терапией, приводят к возникновению хронического цистита, сопровождающегося изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря с образованием микроцистиса [13,25,26,39]. Лучевое повреждение стенки мочевого пузыря приводит к возникновению эндартериита и повреждению эндотелия. В самых тяжелых случаях могут возникнуть
угрожающие жизни геморрагические циститы [39]. Тяжелые лучевые повреждения могут вызывать стриктуру уретры, некроз тканей и появление свища [45].
СНМП у пациентов, получающих лучевую терапию по поводу рака предстательной железы
СНМП у пациентов, получавших лучевую терапию по поводу рака предстательной железы, в основном вызваны сочетанием миогенной и нейрогенной дисфункции, явлениями отека тканей и усилением инфравезикальной обструкции. Физиологически удержание и опорожнение мочевого пузыря являются функцией комплексного взаимодействия центральной, парасимпатической, симпатической и соматической нервной деятельности. Повреждение периферических нервных структур может вызвать СНМП [4,15]. Дисбаланс между парасимпатическим и симпатическим тонусом может производить функциональную денервацию, что приводит к гиперактивности детрузора и симптомам, проявляющимися увеличением частоты мочеиспускания и удержания мочи [4].
Проявления СНМП можно разделить на 3 основные категории: симптомы наполнения, симптомы опорожнения и симптоматику после мочеиспускания (чувство неполного опорожнения, капание). Симптомы наполнения характеризуются ноктурией, дневной поллакиурией, императивностью и ургентным недержанием мочи и соответствуют вопросам 2,4,7 шкалы ХРББ [3,51]. К симптомам опорожнения относятся, слабая струя мочи, задержка мочи, прерывистая струя, терминальный дриблинг и натуживание при мочеиспускании. По шкале ХРББ им соответствуют вопросы 1,3,5,6 [3].
Профиль СНМП у пациентов с раком предстательной железы варьируется также в
зависимости от типа облучения предстательной железы. У 20% пациентов, получивших
брахитерапию как монотерапию или в сочетании с дистанционной лучевой терапией,
возникает задержка мочи, требующая катетеризации в течение 3-330 дней (медиана 55 дней)
[40]. По данным Zelefsky с коллегами, сравнивающих 5-летние результаты лечения
пациентов 3D конформной лучевой терапией (3DКЛТ) и низкодозной брахитерапией
(НДБТ), 31% пациентов, получивших НДБТ, имеют стойкую СНМП, (> 4 эпизодов
6
ноктурии, частоту мочеиспускания от 1 до 2 часов, стойкую умеренную дизурию, длившуюся более 1 года). Пациенты, получившие НДБТ, испытывали симптомы в течение около 23 месяцев, в то время как пациенты, подвергнутые 3DКЛТ, имели более короткий период СНМП продолжительностью (4-6 недель) [46]. Оценка СНМП у пациентов, получавших лучевую терапию
Инструменты, разработанные для характеристики степени тяжести СНМП, включают следующие шкалы: шкалу оценки острых лучевых повреждений Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), представленную в таблице 1 [54]; описание поздних лучевых повреждений по шкале SOMA-LENT, разработанной RTOG совместно с European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [29,52]; общие терминологические критерии неблагоприятных исходов (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), отображающие классы неблагоприятных исходов с клиническим описанием тяжести для каждого из них согласно общетоксической Версии 4.0 [50], представленные в таблице 2; шкалу IPSS [48] Американской урологической Ассоциации (AUA).
Таблица 1. Шкала оценки острых лучевых повреждений (RTOG)*
Степень Проявление
Степень 1 Частота мочеиспусканий или никтурия в два раза чаще, чем до проведения лечения (лучевой терапии), появление дизурии, императива, не требующих медикаментозной терапии.
Степень 2 Частота мочеиспускания или никтурия реже, чем один раз в час. Дизурия, императив и спазм мочевого пузыря, требующие местной анестезии.
Степень 3 Частота мочеиспускания с императивом и никтурией, происходящие менее одного раза в час; дизурия, тазовая боль или спазм мочевого пузыря, требующие частого, регулярного приема наркотических анальгетиков. Обильная гематурия с или без отхождения сгустков.
Степень 4 Гематурия, требующая переливания крови, острая задержка мочеиспускания, не связанная с отхождением сгустка, изъязвления или некроз.
* Ссылка № 54.
Таблица 2. Общие терминологические критерии неблагоприятных исходов (CTCAE)*
Класс Клиническое описание тяжести исхода
Класс 1 Мягкий Бессимптомный или протекающий с мягкой симптоматикой; клинически и диагностически не требующий вмешательства.
Класс 2 Умеренный Показано минимальное или локальное неинвазивное вмешательство; без ограничений повседневной деятельности (ADL).
Класс 3 Тяжелый С медицинской точки зрения значительный, но не требующий срочной госпитализации. Связан с ограничением самообслуживания.
Класс 4 Опасный Опасные для жизни последствия. Показано срочное вмешательство.
Класс 5 Смерть Смерть, связанная с неблагоприятным исходом.
* Ссылка № 50.
Лечение СНМП у пациентов, получавших лучевую терапию
Лечение СНМП, связанных с лучевой терапией, включает спазмолитики, анальгетики (нестероидные противовоспалительные препараты НПВС) и антагонисты альфа -адренорецепторов [14,27,47].
Антагонисты альфа-1-адренорецепторов уменьшают тонус гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и применяются для лечения СНМП при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) [6,9]. Альфа - адренергические рецепторы классифицируются как альфа-1 или альфа-2. Альфа1-адренергические рецепторы подразделяются на альфа альфа 1В, и альфа Ш. Распределение и локализации этих подтипов рецепторов различаются. Например, подтип рецептора 1А преобладает в гладкой мускулатуре основания мочевого пузыря и простатическом отделе уретры [19].
Исследования на животных показали, что активация Ш-рецептора может играть определенную роль в проявлении ирритативных симптомов и гиперактивности детрузора, связанных с инфравезикальной обструкцией [17]. Таким образом, альфа-блокаторы рецепторов подтипов альфа 1А и альфа Ш могут быть эффективным в лечении пациентов с СНМП, вызванных лучевой терапией. Кроме того альфа - адренергические рецепторы также присутствуют в сосудистой гладкой мускулатуре [19,41]. К сожалению, неселективность первого поколения антагонистов альфа-адренергических рецепторов была причиной неблагоприятных побочных сердечно-сосудистых эффектов. Первым селективным антагонистом альфа-1 -адренергических рецепторов, блокировавшим все подтипы альфа-1 -адренергических рецепторов, используемым для лечения ДГПЖ, был празозин. Его применение было связано с высокой степенью побочных эффектов и увеличением сердечнососудистых рисков [1]. В дальнейшем антигипертензивные препараты теразозин и
8
доксазозин были одобрены для лечения СНМП, связанных с ДГПЖ. Хотя оба препарата значительно улучшают симптомы мочеиспускания [21,22], они имеют сосудорасширяющие свойства, что является причиной значительного снижения артериального давления [49].
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании альфа-адреноблокаторов являются предметом особого внимания у пожилых пациентов, которые часто принимают несколько лекарства и находятся в группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [7,18,52].
Тамсулозин - является селективным альфа-адреноблокатором для альфа-1А и альфа-Ш рецепторов [19,21,41]. Клинические исследования в США и Европе показали побочные кардиоваскулярные эффекты тамсулозина, сопоставимые с группой плацебо [2,10,23,33,34]. Также была выявлена клинически значимая очень низкая частота ортостатической гипотензии (1,3%) среди пациентов, получавших тамсулозин до 6 лет в открытом исследовании (п=1993) [35]. Cравнение эффективности и безопасности тамсулозина и теразозина показало преимущество тамсулозина по степени выраженности побочных эффектов [36].
Результаты исследований применения альфа1-адреноблокаторов для лечения СНМП у пациентов, получивших лучевую терапию по поводу рака предстательной железы
На сегодняшний день известно о 8 исследованиях, проведенных для оценки применения альфа1 -адреноблокаторов для лечения СНМП у пациентов, получивших лучевую терапию по поводу рака предстательной железы (Таблица 3). Таблица 3. Альфа1-адреноблокаторы в лечении и/или профилактике СНМП, вызванных лучевой терапией
Колич ество больн ых Вид лучевой терапии Альфа -блокатор Инструмент оценки Выводы Ссы лка
743 3БКЛТ Пациенты, с симптомами RTOG grade 2 (n=275)и леченные как теразозином СНМП (т. е, ургентность, частота, ноктурия) Лечение альфа - блокаторами привело к значительному разрешению СНМП у 79/119 (66%) пациентов (Р < 0.001) по сравнению с пациентами, леченными только НПВС 11/71 [47]
(п=119), так и (16%).
НПВС (п=71)
26 3БКЛТ Пациенты с СНМП (т. е, СНМП, в конечном счете, [38]
острым измененная контролируется у 77% пациентов; у
лучевым частота половины пациентов, изначально
уретритом, мочеиспуска ответивших на дозировку 0,4 мг.
леченные ния, симптоматика прогрессировала, и
тамсулозином ноктурия, потребовалось назначение
сила потока, 0,8 мг/день для получения стойкого
наличие или облегчения.
отсутствие
преходящей
ургентности,
дизурия,
гематурия,
подтекание
мочи)
170 Брахите Тамсулозин IPSS 1Р88 балл в пределах 1 пункта [31]
рапия с (п=156), предшествующего значения в
или без доксазозин Продолжите период с медианой 6 недель и
ДЛТ (п=10), льность средним значением 13,3 недель.
теразозин терапии В период от 26 и 50 недель, 85%
(п=4) альфа - и 56% пациентов, соответственно,
блокаторами продолжили прием альфа -
блокаторов.
Необходимо У 88,2% катетер был удален в 1
сть сутки, только 1 пациенту
нахождения требовалось нахождение катетера >
катетера 5 дней.
234 Брахите Профилактик RTOG Профилактическое лечение альфа - [32]
рапия а (п=133) или блокаторами уменьшает
лечение симптоматику (Р=0,015).
(п=101). Согласно IPSS оценке,
Назначение профилактическое использование
тамсулозина IPSS альфа - блокаторов после
(п=158), брахитерапии позволяет достичь
доксазозина статуса, соответствующего
(п=10), таковому до брахитерапии через 1
теразозина месяц.
(п =28), не
идентифицир
овано
(п=38)
118 Брахите Профилактич IPSS Значительное снижение показателей [16]
рапия еское 1Р88 при приеме тамсулозина через
назначение Снижение 5 недель.
тамсулозина частоты Тенденция к снижению частоты
(п=58) возникновен возникновения задержки мочи.
или плацебо ия задержки
(п=60) мочи
на 60 дней
212 Брахите Профилактичес IPSS Значительное снижение показателей [44]
рапия кое назначение 1Р88 при приеме силодозина по
нафтопидила сравнению с нафтопидилом через
(п=70), Количество 1месяц.
тамсулозина остаточной Преимущество силодозина по
(n=71), силодозина (n=70) на 1 год мочи (PVR) сравнению с тамсулозином по PVR через 6 месяцев.
320 Брахите рапия Профилактич еское назначение тамсулозина 0,2 мг/сут IPSS QOL Значительное ухудшение значений в течение 3 мес. после брахитерапии, нормализация в интервале до 12 месяцев. Применение неоадъювантной гормональной терапии значительно улучшает как симптомы опорожнения, так и удержания. [37]
171 Протон ная терапия Назначение альфа- блокаторов IPSS Общие терминологи ческие критерии неблагоприя тных событий (CTCAE) При IPSS 15-25 снижение медианы показателей с 18 до 10 в течение 60 месяцев. При IPSS менее 15 баллов медиана не изменилась; 5 транзиторных осложнений 3 степени; отсутствие осложнений 4 и 5 степени. [20]
Анализ выполнен с использованием данных лечения 1994 пациентов, которым проводили брахитерапию и/или ДЛТ, протонную терапию на фоне приема различных селективных и неселективных альфа-адреноблокаторов.
В исследовании 2е1еГвку с соавторами проведена оценка эффективности альфа1-адреноблокаторов у пациентов с локализованным раком предстательной железы при появлении СНМП во время лечения 3DКЛТ [47]. За 8-летний период 743 пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы (стадии Т1с-Т3) были пролечены с использованием 3DКЛТ, 1,8 Гр / фракция до 81,0 Гр [2]. У 275 (37%) пациентов с СНМП имела место 2 степень по ЯТОО. Теразозин применяли 119 пациентам со 2 степенью СНМП. Часть пациентов получили НПВС (п=71) или другие лекарства, в частности, антимускариновые препараты или пиридиум (п=31). У 20 % пациентов с СНМП не отмечено уменьшение симптомов. Лечение теразозином значительно улучшило СНМП у 79 из 119 (66%) пациентов, и умеренно улучшило — у 26 (22%). Только 14 больных (12%) имели минимальный ответ или его отсутствие на лечение теразозином. Однако всего 11 из 71 (16%) пациентов, леченных НПВП, получили значительное облегчение симптомов: 20 (28%) имели умеренное улучшение, 40 (56%) имели минимальный ответ или не имели ответа совсем.
Разница в симптоматическом улучшении между пациентами, получавшими теразозин и леченными НПВС (66% против 16%), была статистически значимой (P < 0,001). Примерно у половины больных, получавших такие лекарства, как оксибутинин или урологические анальгетики, не было никакой реакции. Отмечен значительный ответ на терапию теразозином у больных, которые не получали неоадъювантной андрогеновой блокады (Р = 0,04) и среди лиц моложе 65 лет (P = 0,02). Исследователи пришли к выводу, что терапия альфа1-адреноблокаторами является эффективной в снижении остроты СНМП у пациентов, получающих лучевую терапию локализованного рака простаты, и что НПВП были менее эффективны, чем от них ожидали [29].
Результаты лечения уретрита, вызванного лучевой терапией у пациентов с раком простаты, были изучены в 3-месячном экспериментальном исследовании [38]. 26 пациентов с симптомами острого лучевого уретрита получали тамсулозин. Дозы облучения варьировали от 10 Гр до 60 Гр. Эффективность оценивали по тяжести СНМП (частота, никтурия, сила потока) и по наличию или отсутствию соответствующей симптоматики (нерешительность, ургентность, дизурия, гематурия, подтекание). 62% пациентов, принимавших тамсулозин в дозе 0,4 мг / сут., ответили клинически значительным уменьшением СНМП. Другим больным (23%) потребовалось 0,8 мг / сут. для достижения прочного контроля симптомов. В конечном итоге 77% пациентов с СНМП, вызванной лучевой терапией, ответили на терапию [38].
В исследовании Merrick с соавторами [31] оценена эффективность профилактической и длительной блокады альфа-адренергических рецепторов у 170 больных с СНМП при локализованном раке предстательной железы с клинической стадией Т1с-Т3а, получивших брахитерапию за 2 летний период. Пациентам не производилась предварительно ТУР (трансуретральная резекция ). Брахитерапию 103Pd, активностью 147,86 мКи получили 79 пациентов, брахитерапию 125I, активностью 45,90 мКи - 91 пациент. 97 больных из 170 (57%) получили дистанционную лучевую терапию (ДЛТ). Все пациенты принимали альфа1-адреноблокаторы (тамсулозин, n=156, доксазозин, n=10, теразозин, n=4) перед
имплантацией. Терапия продолжалась минимум 3 месяца или до возвращения IPSS испытуемых до исходных уровней. Уретральный катетер был удален у 150 из 170 (88,2%) пациентов в 1 сутки. Только одному пациенту пришлось держать катетер более чем 5 дней. Два пациента (1,2%) потребовали выполнения ТУР из-за длительной обструктивной и ирритативной симптоматики. Показатели IPSS пациентов достигли пика через 2 недели после брахитерапии, а затем вернулись к исходному уровню с медианой в 6 недель. Возвращение IPSS к исходному уровню, на фоне приема альфа1-адреноблокаторов было более быстрым, чем сообщалось в литературе. Ни у одного пациента не возникло недержания мочи или стриктуры уретры.
Кроме применения для уменьшения симптоматики СНМП, альфа1-адреноблокаторы
могут быть использованы для профилактики СНМП, вызванных лучевой терапией [31,38,47].
Факторы, связанные с профилактикой СНМП альфа1-адреноблокаторами после
брахитерапии с 103Pd или I-125, были оценены в 2-летнем исследовании Merrick с
соавторами [32]. В исследование вошли 234 пациента с клинической стадией T1b-T2b.
Минимальные дозы по периферии при проведении брахитерапии с 103Pd и I-125 были 90 Гр
и 145 Гр соответственно. Группа пациентов с высоким риском (индекс по шкале Глисона от
7 до 9 и / или уровень ПСА от 10 до 20 нг / мл) получили либо 20 Гр, либо 44 Гр ДЛТ до
брахитерапии. Преимплантационная терапия состояла из альфа1-адреноблокатора (142
пациента). Степень выраженности симптоматики была оценена по шкале RTOG, динамика
уменьшения СНМП оценивалась IPSS. Лечение было продолжено до возвращения IPSS к
исходному уровню. Из 234 пациентов 92 либо не получили терапию альфа1-
адреноблокаторами, либо получили ее в ответ на развитие симптомов острой обструкции.
Большинство пациентов (158 из 196) получили тамсулозин, 10 - доксазозин и 28 - теразозин
в срок в среднем 6 - 9 месяцев. Уровень баллов IPSS достигал своего пика через 1 месяц
после имплантации во всех группах больных. Множество пациентов, получавших
профилактическое лечение, вернулось к исходному уровню показателей в среднем через 4
месяца с медианой в 3 месяца после имплантации. IPSS оценки у пациентов, которые не
13
получали профилактическое лечение альфа1-адреноблокаторами, вернулись к исходному уровню в среднем через 10 месяцев с медианой в 6 месяцев. По завершении исследования, 102 из 125 (81,2%) пациентов, получавших профилактику альфа1-адреноблокаторами, остались медикаментозно зависимыми. Этот факт отмечен у 140 больных из 179 (78,2%), принимавших альфа1-адреноблокаторы. Профилактическое применение альфа1-адреноблокаторов не меняет число пациентов, нуждающихся в катетеризации на 3 дня после брахитерапии или постимплантационной ТУР предстательной железы. Пик среднего значения по шкале RTOG был отмечен через 1 месяц для профилактической и терапевтической групп. Второй пик наблюдался в 12 и 18 месяцев соответственно. Таким образом, применение альфа1-адреноблокаторов сократило лечение на 6 месяцев. Исследователи пришли к выводу, что применение с профилактической целью альфа1-адреноблокаторов хотя бы за месяц до брахитерапии по поводу рака простаты, приводит к значительному уменьшению урологических проблем, по сравнению с лечением пациентов во время развития симптомов [32].
Эти наблюдения созвучны с результатами проспективного двойного слепого
рандомизированного исследованиия, проведенного в клинике Кливленда [16]. Пациентам
проводили брахитерапию I-125 (в группу были отобраны пациенты, ранее не принимавшие
тамсулозин или любой другой альфа1-адреноблокатор); участники получили либо
тамсулозин (0,8 мг, внутрь один раз в день), либо плацебо за 4 дня до брахитерапии и
продолжали в течение 60 дней. Результаты лечения были оценены 118 из 126 пациентов (58 -
в группе тамзулосина и 60 - в группе плацебо). Все пациенты прошли низкодозную
брахитерапию (НДБТ); минимальная периферическая доза была 144 Гр. Пациенты были
выписаны домой в день проведения брахитерапии без мочевого катетера. В обеих группах
лечения у пациентов была определена стадия по T, градация по шкале Глисона,
использовалась терапия андрогенами и проведена оценка по IPSS. Задержка мочи была у
17% (10 пациентов) в группе плацебо и у 10% (шесть пациентов) в группе тамсулозина (Р =
0,3). Задержка мочи наблюдалась в течение 2 недель после брахитерапии. Средний бал IPSS
14
значительно отличался в пользу тамсулозина с 5-ой недели после брахитерапии (Р = 0,03).
Сравнение профилактического назначения нафтопедила с альфа1 -адреноблокаторами тамсулозином и силодозином у пациентов с СНМП, перенесших брахитерапию I-125 по поводу рака предстательной железы, проведено Tsumura с соавторами [44]. В исследование были включены 212 пациентов, перенесших брахитерапию I-125 по поводу рака предстательной железы и рандомизированных на 3 группы. Лечение началось на следующий день после брахитерапии и продолжалось 1 год. Оценку проводили по IPSS, количеству остаточной мочи в 1, 3, 6 и 12 месяцы. Через 1 месяц все препараты продемонстрировали снижение IPSS, однако эффект был более выраженным при приеме силодозина по сравнению с нафтопидилом. Через 6 месяцев силодозин показал преимущество перед тамсулозином по количеству остаточной мочи.
Клиническая оценка снижения СНМП у пациентов с раком предстательной железы, перенесших брахитерапию, дана в работе Okaneya с соавторами [37]. В исследование были включены 320 пациентов, у которых до брахитерапии I-125 не имелось ДГПЖ и которые не получали альфа1 -адреноблокаторы. Всем пациентам профилактически назначался тамсулозин 0,2 мг/сутки в течение 6 месяцев после брахитерапии. Авторы констатировали значительное ухудшение значений измеряемых показателей в течение 3 мес. после брахитерапии и нормализацию значений к 1 году после проведения брахитерапии. Большее время потребовалось для нормализации симптомов наполнения, чем симптомов опорожнения. Применение неоадъювантной гормональной терапии позволило значительно улучшить как симптомы опорожнения, так и удержания.
Анализ двух проспективных исследований по оценке пятилетних результатов после протонной терапии выполнен Henderson с соавторами [20]. В исследование были включены пациенты с раком предстательной железы низкого и промежуточного риска (n=171). Оценка проведена по IPSS и СТАСАЕ. Альфа-блокаторы применяли в терапевтических дозах. Не наблюдалось осложнений 4 и 5 степени по СТАСАЕ. Лучший результат был достигнут у пациентов с баллами IPSS 15-25.
Помимо альфа1-адреноблокаторов, у больных, перенесших лучевую терапию, используются и другие инструменты для снижения СНМП. Описаны различные методики ДЛТ и применение амифостина в качестве способа предотвращение СНМП, связанных с лучевой терапией. Так, в опубликованном ASTRO (American Society for Radiation Oncology) обзоре, на основе фактических данных 3DКЛТ локализованного рака предстательной железы, был сделан вывод о сокращении остроты СНМП с использованием 3DКЛТ по сравнению с традиционной конвенциальной ЛТ, хотя снижения поздней мочеполовой токсичности при этом не наблюдалось [30]. Использование IMRT (intensity-modulated radiotherapy) может способствовать сведению к минимуму желудочно-кишечной токсичности, хотя влияние этого метода на выраженность СНМП является недостаточно изученной [8]. Имеется ограниченное число исследований, описывающих роль амифостина в предотвращении осложнений ЛТ рака простаты [24,28]. В одном рандомизированном исследовании, которое включало 40 пациентов с раком простаты, использование амифостина во время ЛТ было связано со значительным снижением риска степени острой токсичности мочевого пузыря [28]. Заключение
СНМП имеют место у пациентов, которым проводили ДЛТ или брахитерапию, и являются результатом острого и/или хронического радиационного повреждения эпителиальных и стромальных элементов мочевого пузыря и уретры. Факторы, связанные с развитием и тяжестью радиационно-индуцированных СНМП, зависят от СОД и объема облучения. Клинические исследования позволяют рекомендовать применения альфа 1 -адреноблокаторов на самых ранних сроках возникновения СНМП, а также как метод профилактики СНМП, обусловленных эффектами лучевой терапии.
Список литературы
1. Каприн А., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России
в 2014 году (заболеваемость и смертность) МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена». 2016.
2. Abrams P., Schulman C.C., Vaage S. Tamsulosin, a selective _1c-adrenoceptor antagonist: a
randomized, controlled trial in patients with benign prostatic 'obstruction' (symptomatic BPH). The European Tamsulosin Study Group. Br J Urol. 1995. V. 76. N. 3. P. 325-336.
3. Abrams P., Cardozo L., FallM., et al. The Standardisation of Terminology of Lower Urinary
Tract Function: Report from the Standardisaition Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002. V. 21. N. 2. P. 167-178.
4. Andersson K.E., HedlundP. Pharmacologic perspective on the physiology of the lower urinary tract. Urology. 2002. V. 60. N. 5. Suppl. 1. P. 13-21.
5. Anscher M.S., Chen L., Rabbani Z,. et al. Recent progress in defining mechanisms and potential targets for prevention of normal tissue injury after radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 62. N. 1. P. 255-259.
6. Akduman B., CrawfordE.D. Terazosin, doxazosin, and prazosin: current clinical experience. Urology. 2001. V. 58. V.6. Suppl. 1. P. 49 - 54.
7. Boyle P., Napalkov P. The epidemiology of benign prostatic hyperplasia and observations on concomitant hypertension. Scand J Urol Nephrol Suppl. 1995. V. 168. P. 7-12.
8. BrizelD.M., Wasserman T.H., Henke M., et al. Phase III randomized trial of amifostine as a radioprotector in head and neck cancer. J Clin Oncol. 2000. V. 18. N. 19. P. 3339 -3345.
9. Caine M., Pfau A., Perlberg S. The use of alpha-adrenergic blockers in benign prostatic obstruction. Br J Urol. 1976. V. 48. N. 4. P. 255-263.
10. Chapple C.R., Baert L., ThindP., et al. Tamsulosin 0.4 mg once daily: tolerability in older and younger patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). The European Tamsulosin Study Group. Eur Urol. 1997. V. 32. N. 4. P. 462-470.
11. Cooper K.L., McKiernan J.M., Kaplan S.A. Alpha-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drugs. 1999. V. 57. N. 1. P. 9-17.
12. CrawfordE.D., Kavanagh B.D. The role of alpha-blockers in the management of lower urinary tract symptoms in prostate cancer patients treated with radiation therapy. Am J Clin Oncol. 2006. V. 29. N. 5. P. 517-523.
13. O'Donoghue J. Relevance of external beam dose-response relationships to kidney toxicity associated with radionuclide therapy. Cancer Biother Radiopharm. 2004. V. 19. N. 3.
P. 378 -387.
14. Djavan B. Lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia:fast control of the patient's quality of life. Urology. 2003. V. 62. N. 3. Suppl. 1. P. 6 -14.
15. De Groat W.C. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology. 1997. V. 50. N 6A Suppl. P. 36-52.
16. ElshaikhM.A., Ulchaker J.C., Reddy C.A., et al. Prophylactic tamsulosin (Flomax) in patients undergoing prostate 125I brachytherapy for prostate carcinoma: final report of a double-blind placebo-controlled randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 62. N. 1. P. 164 -169.
17. Hampel C., Dolber P.C., Smith M.P., et al. Modulation of bladder alpha1-adrenergic receptor subtype expression by bladder outlet obstruction. J Urol. 2002. V. 167. N. 3. P. 1513-1521.
18. Harris M.I., FlegalK.M., Cowie C.C., et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care. 1998. V. 21. N. 4. P. 518 -524.
19. Hatano A., Takahashi H., TamakiM,. et al. Pharmacological evidence of distinct alpha 1-adrenoceptor subtypes mediating the contraction of human prostatic urethra and peripheral artery. Br J Pharmacol. 1994. V. 113. N. 3. P. 723-728.
20. Henderson R.H., Hoppe B.S., Marcus R.B., et al. Urinary functional outcomes and toxicity five years after proton therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: results of two prospective trials. Acta Oncol. 2013. V. 52. N. 3. P. 463-469.
21. Janknegt R.A., Chapple C.R. Efficacy and safety of the alpha-1 blocker doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Analysis of 5 studies. Doxazosin Study Groups. Eur Urol. 1993. V. 24. N. 3. P. 319 - 326.
22. Lepor H., Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experience. Br J Urol. 1992. V. 70. Suppl. 1. P. 2-9.
23. Lepor H. Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator Group. Urology. 1998. V. 51. N. 6.P. 892-900.
24. Linares L.A., Echols D. Amifostine and external beam radiation therapy and/or high-dose rate brachytherapy in the treatment of localized prostate carcinoma: preliminary results of a phase II trial. Semin Oncol. 2003. V. 30. N 6. Suppl. 18. P. 58-62.
25. Lopez-Beltran A., Luque R.J., Mazzucchelli R., et al. Changes produced in the urothelium by traditional and newer therapeutic procedures for bladder cancer. J Clin Pathol. 2002. V. 55. N. 9. P. 641- 647.
26. Maartense S., Hermans J., Leer JW. Radiation therapy in localized prostate cancer: long-term results and late toxicity. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2000. V. 12. N. 4. P. 222-228.
27. McDonaldH., HuxM., Brisson M., et al. An economic evaluation of doxazosin, finasteride and combination therapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Can J Urol. 2004. V. 11. N. 4. P. 2327-2340.
28. Menard C., Camphausen K., Muanza T., et al. Clinical trial of endorectal amifostine for radioprotection in patients with prostate cancer: rationale and early results. Semin Oncol. 2003. V. 30. N 6. Suppl. 18. P. 63- 67.
29. MornexF., Pavy J.J., Denekamp J., BollaM. Scoring system of late effects of radiation on normal tissue: the SOMA-LENT scale. Cancer Radiother. 1997. V. 1. N. 6. P. 622- 668.
30. Morris D.E., Emami B., Mauch P.M., et al. Evidence-based review of threedimensional conformal radiotherapy for localized prostate cancer: an ASTRO outcomes initiative. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 62. N. 1. P. 3-19.
31. Merrick G.S., Butler W.M., Lief J.H., et al. Temporal resolution of urinary morbidity following prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. V. 47. N. 1. P. 121128.
32. Merrick G.S., Butler W.M., Wallner K.E., et al. Prophylactic versus therapeutic alpha-blockers after permanent prostate brachytherapy. Urology. 2002. V. 60. N. 4. P. 650-655.
33. Narayan P., Tewari A. A Second phase III multicenter placebo controlled study of 2 dosages of modified release tamsulosin in patients with symptoms of benign prostatic hyperplasia. United States 93-01 Study Group. J Urol. 1998. V. 160. P. N. 5. P. 1701-1706.
34. Narayan P., Bruskewitz R. A Comparisonof two phase III multicenter, placebocontrolled studies of tamsulosin in BPH. Adv Ther. 2000. V. 17. N. 6. P. 287-300.
35. Narayan P., Evans C.P., Moon T. Long-term safety and effiacy of tamsulosin for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2003. V. 170. N. 2. P. 498 -502.
36. Narayan P., O'Leary M., Davidai G. Early efficacy of tamsulosin vs terazosin in the treatment of men with benign prostatic hyperplasia: a randomized, open-label trial. J Appl Res. 2005. V. 5. N. 2. P. 237-245.
37. Okaneya T., Nishizawa S., Iijima K., et al. Clinical evaluation of lower urinary tract symptoms following seed implant for prostate cancer. 2012. V. 58. N. 4. P. 185-191.
38. Prosnitz R.G., Schneider L., Manola J., et al. Tamsulosin palliates radiation-induced urethritis in patients with prostate cancer: results of a pilot study. Int J Radiate Oncol Biol Phys. 1999. V. 45. N. 3. P. 563-566.
39. Russo P. Urologic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol. 2000. V. 27. N. 3. P. 284298.
40. Sarosdy M.F. Urinary and rectal complications of contemporary permanent transperineal brachytherapy for prostate carcinoma with or without external beam radiation therapy. Cancer. 2004. V. 101. N. 4. V. 754 -760.
41. Schwinn D.A., Michelott G.A. alpha 1-adrenergic receptors in the lower urinary tract and vascular bed: potential role for the alpha 1d subtype in filling symptoms and effects of ageing on vascular expression. BJU Int. 2000. V. 85. Suppl. 2. P. 6 -11.
42. .Sugimura K., Carrington B.M., Quivey J.M., et al. Postirradiation changes in the pelvis: assessment with MR imaging. Radiology. 1990. V. 175. N. 3. P. 805-813.
43. Suresh U.R., Smith V.J., Lupton E. W., et al. Radiation disease of the urinary tract: histological features of 18 cases. J Clin Pathol. 1993. V. 46. N. 3. P. 228 -231.
44. Tsumura H., Satoh T., Ishiyama H., et al. Comparison of prophylactic naftopidil, tamsulosin, and silodosin for 125I brachytherapy-induced lower urinary tract symptoms in patients with prostate cancer: randomized controlled trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 81. N. 4. P. 385-392.
45. Yablon C.M., Banner M.P., Ramchandani P., et al. Complications of prostate cancer treatment: spectrum of imaging findings. Radiographics. 2004. V. 24. Suppl 1. P. 181-194.
46. Zelefsky M.J., Wallner K.E., Ling C.C., et al. Comparison of the 5-year outcome and morbidity of three-dimensional conformal radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125 implantation for early-stage prostatic cancer. J Clin Oncol. 1999. V. 17. N. 2. P. 517-522.
47. Zelefsky M.J., Ginor R.X., Fuks Z., et al. Efficacy of selective alpha-1blocker therapy in the treatment of acute urinary symptoms during radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 45. N. 3. P. 567-570.
48. McVary K. T., Roehrborn C.G., Avins A.L., et al. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2011. V. 185. N. 5. P. 1793-1803.
49. Westfall T.C. Sympathomimetic Drugs and Adrenergic Receptor Antagonists Encyclopedia of nevroscience. 2009. Published by Elsevier Ltd V. P. 685-695. DOI: 10.1016/B978-008045046-9.01156-6.
50. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health National Cancer Institute. 2009. (v4.03: June 14, 2010).
51. EAU Guidelines on European Association of Urology 2016 Management of Non-Neurogenic Male Lower UrinaryTract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) S. Gravas (Chair), T. Bach, A. Bachmann, M. Drake, M. Gacci, C. Gratzke, S. Madersbacher, C. Mamoulakis, K.A.O. Tikkinen Guidelines Associates: M. Karavitakis, S. Malde, V. Sakkalis, R. Umbach http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Management-of-non-neurogenic-male-LUTS-2016.pdf.
52. RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Schema. https://www.rtog.ors/researchassociates/adverseeventreporting/rtogeortclateradiationmorbidi tyscoringschema.aspx.
53. National Comprehensive Cancer Network Treatment Guidelines for Patients_ETO. Accessed. October 31, 2005.
54. RTOG/EORTC Radiation Toxicity Grading. Available at: https://en.wikibooks.org/wiki/Radiation Oncology/Toxicity grading/RTOG
