CC BY
16
© Семенюк Л. М., Яроцький М. 6., *ТЛхачов В. К., *Добровольська Л. М. УДК 612.017/018:[618.3+618.1-007.17]:618.2/7-06-084
Семенюк Л. М., Яроцький М. €., *Л'хачов В. К., *Добровольська Л. М.
ЗМ1НИ ГОРМОНАЛЬНО-1МУНОЛОГННОТ РЕГУЛЯЦ1Т ЯК ПРЕДИКТОР
НЕВИНОШУВАННЯ ВАГ1ТНОСТ1 У Ж1НОК З ППЕРАНДРОГЕШбЮ
Центр ендокринноГ хiрургГГ, трансплантацмендокринних органiв i тканин МОЗ УкраГни, вiддiл репродуктивноГ медицини i хiрургГГ (м. КиГв) *ВДНЗУ «УкраГнська медична стоматологiчна академiя» (м. Полтава)
vladimir.lihachev@gmail.com
Робота е фрагментом НДР «Прогнозування, про-ф1лактика, л1кування та реаб1лггац1я доброяк1сних захворювань матки та додатюв у ж1нок р1зного вку з ендокринною патолог1ею», № державно! реестрацИ 0113Ы002703.
Вступ. В останн1 роки увагу вчених привертають 1мунн1 аспекти звичного не виношування ваптност1, яке в 40-50% випадк1в проявляеться патолопчними зм1нами на р1зних р1внях 1мунно! системи. Для нормального переб1гу ваг1тност1 надзвичайно важливим е 1мунолопчна толерантн1сть материнського орга-н1зму до антиген1в плоду, зумовлена як активними, так I пасивними мехаызмами [1]. Порушення проце-с1в формування тако! толерантност1 призводить до патолопчних стан1в, як1 характеризуються активац1-ею ктмтинно! та гуморально! ланок 1мунно! системи з розвитком кл1н1чних прояв1в в1дторгнення пл1дного яйця р1зного ступеня виразност1 [1,3]. Причому ор-ган1зм ваптно! повинен п1дтримувати стан 1муноло-г1чного балансу м1ж повноц1нною 1мунокомпетент-н1стю по в1дношенню до чужерщних м1кроорган1зм1в та 1мунотолерантн1стю до плода, що розвиваеться. Досл1дження останн1х роюв значно зм1нили нашу уяву про мехаызми та час формування ускладнень гестац1йного процесу [4,5]. На сьогодн порушення механ1зм1в 1мунорегуляци в ранн1 терм1ни ваг1тност1 розглядаеться в якост1 вщправно! точки майбутн1х репродуктивних втрат.
Особливо! уваги заслуговуе в цьому аспект! звичне невиношування ваптност у жшок з адрена-ловим генезом пперандрогени, адже при ц1й патолог!! ранн1 втрати ваг1тност1 сягають 30%, а кл1н1чним маркером вважаеться вагггнють, що не розвиваеться [2,6].
Мета дослщження: вивчення дисбалансу ста-тевих гормон1в I порушень системного та м1сцевого 1мун1тету у пац1енток 1з звичним невиношуванням ваптност на тл1 г1перандроген1! для прогнозування розвитку наступно! ваг1тност1.
Об'ект I методи досл1дження. У пац1енток 1з звичним невиношуванням ваг1тност1 на тл1 пперан-дроген1! були вивчен1 показники гормоыв репро-дукц1! та вмюту популяц1й I субпопуляц1й л1мфоцит1в периферично! кров1 у 65 пац1енток, з них: у 45 па-ц1енток з наднирниковою г1перандроген1ею (НГА) та раными репродуктивними втратами в анамнез!
(основна група) та у 20 жшок з нормальною генеративно! функц1ею (контрольна група). Обстежен-ня проводилося на прегравщарному етап1 та в 1-му триместр! ваг1тност1. Локальний клмтинний 1мун1тет вивчався в бюптатах ендоцерв1ксу у 15 здорових не-ваг1тних ж1нок I 25 ваптних основно! групи з явища-ми ютмко-цервкально! недостатност1 з письмового дозволу пац1енток.
Результати досл1джень та 'Гх обговорення. По результатах анал1зу гормонограм у жшок з НГА чггко виявлялася тенденц1я до зниження синтезу прогестерону щодо мед1ани контрольно! групи, хоча його концентрац1я залишалася в межах нижньо! меж1 ре-ферентних значень. Р1вень естрад1олу не вщр1знявся в1д середн1х значень норми для жшок репродуктивного в1ку. Найбтьш демонстративно зниження р1вня прогестерону проявлялося при пщвищены в кров1 ж1нок основно! групи 17-г1дроксипрогестерона (17-ОНП), дег1дроеп1андростерона I тестостерона (по вс1х парах гормон1в р<0,05). Виявлений феномен вщносно! недостатност1 прогестерону слщ розгля-дати як б1ох1м1чний маркер неповноцшност1 люте!-ново! фази циклу в умовах надлишку андроген1в або 17-ОНП, що призводить до вторинного гальмування функци гранульозних кл1тин яечниюв.
Субпопуляц1йний анал1з л1мфоцит1в периферично! кров1 пац1енток основно! групи (табл. 1) показав, що до настання ваптност1 у них достов1рно
Таблиця 1.
Кл^инний iмунiтет у обстежених жiнок до вагiтностi
Показник,% Основна група Контрольна група
0й3 59,1 ± 2,8 63,2 ± 1,34
0й4 36,4 ± 2,9** 51,3 ± 2,62
0й8 24,5 ± 3,1 25,8 ± 1,57
0 04/008 1,5 2,0
0016 29,1 ± 3,0** 13,6 ± 0,74
0019 14,5 ± 1,7** 7,9 ± 0,68
0025 5,9 ± 1,4** 1,8 ± 0,45
0095 12,7 ± 1,68* 5,9 ± 1,33
Н1_А-0Р 17,9 ± 1,2** 11,2 ± 0,75 *
Примггка: * - Р < 0,02; ** - Р < 0,001
знижуеться ктькють Т-хелперiв (CD4). Це, при вщ-сутност рiзницi мiж показниками CD8, призвело до зниження iMyHoperyr^TopHora Ыдексу. Одночасно у жiнок основно! групи зростають показники нату-ральних кiлерiв (CD16), маркера активацiI штерлей-кша-2 (CD25), кiлькоcтi дендритних клiтин (HLA-DR) та кгмтин, готових до апоптозу (CD95). Такий комплекс iмyнологiчних зcyвiв може cвiдчити про наяв-нicть хронiчного запального процесу в органiзмi та/ або про недостатнють лютешово! фази менструального циклу [2]. Виявлене зростання ктькост В-кгмтин (CD19), вiрогiдно, зумовлено попередньою тривалою гормонотерапieю, що призвела до збть-шення вмicтy аyтоантитiл до гормоыв. Наявнicть у таких жiнок недостатност лютешово! фази сприяе неготовноcтi ендометрт до iмплантацiI зародка.
У пащенток основно! групи в I тримес^ вапт-ноcтi мало мicце подальше зниження iмyнорегyля-торного iндекcy (табл. 2). При цьому рiвень CD8 був менший, нiж у контрольна грyпi, що можна роз-цшити як порушення Т-cyпреciI, що притаманно ф^ зiологiчнiй вагiтноcтi. Збiльшyетьcя рiвень натураль-них кiлерiв (CD16), що пщтверджуе факт системних порушень регуляторно! фyнкцiI iмyнноI системи при невиношуванн вагiтноcтi. Посилення ранньо! ак-тиваци лiмфоцитiв в оcновнiй грyпi (CD25) свщчить про збiльшення готовноcтi клггин до апоптозу, на що вказуе доcтовiрне пiдвищення CD95 порiвняно iз групою контролю. За даними ряду авторiв [1,6], при низькому вмют прогестерону у зв'язку зi зменшен-ням вироблення прогестерон-iндyкyючого блокую-чого фактора, подавляться розвиток трофобласту, що може призвести до його неповноцЫно! швазм.
Отже, при ваптност у жшок групи ризику по не-виношуванню вагiтноcтi знижуеться Т-супресорний iмyнiтет, активуються натyральнi кiлери, якi здаты, пройшовши через плаценту, чинити агреЫю проти плоду. Збiльшення функцюнально! активной лiм-фоцитiв можна використати для прогнозування роз-витку вагiтноcтi в I триместрк
З метою вироблення прогностичних критерив проведено аналiз iмyнологiчних параметрiв в осно-внiй i контрольнiй групах в динамiцi поза i протягом вагiтноcтi. При аналiзi iмyнорегyляторних субпопу-
Таблиця 2.
Кл!тинний !мун!тет у обстежених жiнок в I триместрi BariTHOCTi
Показник, % Основна група Контрольна група
CD3 62,5 ±4,1 60,7 ± 2,3
CD4 35,2 ± 1,9* 40,6 ± 2,5
CD8 25,4 ± 1,8**** 34,0 ± 1,2
CD4/CD8 1,4 1,2
CD16 26,0 ±3,9*** 11,6 ± 0,55
CD19 17,1 ± 3,1*** 8,3 ± 0,43
CD25 10,8 ± 2,4** 6,7 ± 0,6
CD95 10,2 ± 1,0**** 4,1 ± 0,35
HLA-DR 17,5 ± 2,1**** 8,2±0,7
Примггка: * - P < 0,05; ** - P < 0,02; *** - P < 0,01; **** - P < 0,001
ляцiй вщзначено тенденцiю до зниження вмicтy CD4, CD8 у па^енток основно! групи поза i пiд час вапт-ноcтi, тобто, в оcновнiй груп вiдзначено зниження iмyноcyпреci! Т-клiтинного типу. 1мунорегуляторний iндекc у контрольнiй груп знизився в порiвняннi з показником поза ваптнютю i склав 1,2. В основый грyпi iммyнорегyляторной шдекс практично не зм^ нився i склав 1,4, що, ймовiрно, обумовлено зни-женням Т-супресп.
Кiлькicть натуральних кiлерiв з настанням ва-птност в контрольнiй грyпi доcтовiрно знижуеться (P<0,05) у порiвняннi з показниками поза гестац^ ею. В основый грyпi також мае мicце зниження рiвня натуральних кiлерiв з настанням вагггност^ однак у порiвняннi з аналопчним показником контрольно! групи, рiвень натуральних кiлерiв вище. Крiм того, в основый грyпi cпоcтерiгалоcя пщвищення рiвня активованих клiтин (CD25). Враховуючи загальнi ме-ханiзми регyляцi! активной клiтин, можна припус-тити, що зниження функци i можлива загибель цито-трофобласта обумовлена високою цитотоксичною активнicтю натуральних кiллерiв, що е одним з пато-генетичних ланок невиношування вагiтноcтi. Звер-тае на себе увагу тенденцiя до збтьшення кiлькоcтi CD19 лiмфоцитiв з настанням ваптносД що, ймо-вiрно, говорить про актива^ю аyтоcенcибiлiзацi! i також зумовлюе несприятливий результат ваптнос-тк У контрольнiй грyпi при настанн вагiтноcтi вщзна-чаеться деяке зниження ктькост клiтин, що харак-теризують готовнють клiтин до апоптозу (CD95), тодi як в оcновнiй груп показник готовноcтi клiтин до апоптозу в I тримеcтрi залишаеться практично на попередньому рiвнi. Вiдcyтнicть змЫ у процеci апоптозу при настанн вагiтноcтi е несприятливою ознакою у зв'язку з тим, що елiмiнацiя активованих клоыв клiтин е захисним мехаызмом, оcкiльки акти-вованi кгмтини можуть бути потенцiйно небезпечнi для плоду.
Ктькють В^мфоци^в (CD19) у пацiенток основно! групи в порiвняннi з контрольною групою, до ваптност доcтовiрно збiльшyетьcя, а з настанням ваптност проcлiдковyетьcя чiтка тенденцiя до по-дальшого зростання цього показника.
Стабтьно високий рiвень дендритних клiтин у жЫок основно! групи до та пщ час вагiтноcтi вщо-бражае активну iмyннy вiдповiдь на чужерщы анти-гени, якими в даному випадку можуть бути ембрюн та хорюн.
Враховуючи, що материнська iмyнна вiдповiдь вiдбyваетьcя не тiльки на системному, а й на локальному рiвнi, а взаемини мiж ма^р'ю i ембрiоном у велиюй мiрi залежать вiд вихiдного стану мюцевого iмyнiтетy, нами вивчено стан iмyнiтетy в ендоцервiкci у обстежених жЫок (табл. 3).
Як видно з таблиц! 3, в показниках мюцевого iмy-ытету у па^енток основно! групи мае мicце зниження зртих Т-лiмфоцитiв (CD3), зменшення ктькост Т-хелперiв, що cвiдчить про наявнють iмyноcyпреci! Т-клiтинного типу i в локальному iмyнiтетi. Збтьшу-еться вщсоток натуральних кiлерiв, що узгоджуеть-ся з даними iнших авторiв [1]. Можна припустити, що саме збтьшення ктькост натуральних кiлерiв в
мiсцi контакту оргаызму MaTepi та плода призводить до зaгибeлi цитотофобласта.
Виходячи i3 peзультaтiв проведеного доогмджен-ня, можна запропонувати наступи пpогностичнi iMy-нолопчы ознаки ризику невиношування наступно! ваптност у жiнок з гiпepaндpогeнieю:
• зниження iмуноpeгулятоpного iндeксу (CD4/ CD8);
• збтышення piвня натуральних кiлepiв (CD16);
• зростання кiлыкостi активованих клiтин (CD25; CD95);
Таблиця 3. Мюцевий клiтинний iMyHiTeT в ендоцервiксi у обстежених жiнок
Показник,% Основна група Контрольна група
CD3+ 20,6 ± 3,1*** 38,3±3,9
CD4+ 16,9 ± 2,8 19,2 ± 2,1
CD8+ 17,4 ± 3,0* 22,3 ± 3,6
CD16 + 18,1 ± 2,6**** 9,6 ± 2,3
CD19 + 10,5 ± 2,0**** 5,2± 1,3
Примака: * - P<0,05; ** - P<0,02; *** - P<0,01; **** - P<0,001
• високий р1вень Н1_А-0Я.
Висновки
1. Порушення в 1мунн1й систем! на фон1 гормонального пперандрогенного дисбалансу призво-дять до зм1ни напрямку 1мунолог1чно! вщповщ1 на ваг1тн1сть.
2. Виявлення та усунення цих причин дозволять в1дбутись усп1шн1й 1мплантаци ембр1она I п1двищити ймов1рн1сть виношування ваптност1.
3. Зм1ни 1мунно! вщповщ1 на ваг1тн1сть у ж1нок з п-перандроген1ею можуть слугувати прогностичними ознаками ризику невиношування наступно! вапт-ност1 такими ж1нками.
4. Консервативна корекц1я г1перандрогенно! дисфункц1! на прегравщарному етап1, в1рог1дно, сприятиме нормал1зац1! основних параметр1в гормонально-1мунолог1чних механ1зм1в I вщновленню здатност1 орган1зму матер1 до забезпечення повно-ц1нно! 1мплантац1! та нормального розвитку вагггнос-т1 на !! ранн1х етапах.
Перспективи подальших досл1джень. Проведен! досл1дження вказують на необх1дн1сть подальших досл1джень для удосконалення метод1в д1агностики, прогнозування, лкування, профтакти-ки ускладнень вагггност1, пов'язаних з пперандро-ген1ею.
Л1тература
1. Газиева И. А. Иммунопатогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности и ранних репродуктив-
ных потерь: автореф. дисс. канд. мед. наук. / И. А. Газиева. - Екатеринбург, 2014. - С. 1-26.
2. Дубосарская З. М. Теория и практика эндокринной гинекологии - Днепропетровск: ЛИРА, 2010. - 459 с.
3. Манухин И. Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян // -
М., 2006 - С.24-41,87-95, 153-166, 191-233.
4. Манухина Е. И. Состояние аутоиммунитета у пациенток с гиперандрогенией / Е. И. Манухина, М. А. Геворкян, Е. М. Кузнецо-
ва // Проблемы репродукции. - 2011, №6 - С. 26-29.
5. Морфофункцюналыш змши в плацент на rai домшування андрогешв / Л. М. Семенюк, В. К. Лiхaчов, Л. М. Доброволысыка //
Журнал Вюник проблем бюлогп i медицини. - 2014.- Випуск 3, том 2(111). - С. 237-241.
6. Escobar-Morreale H. F A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women
presenting with hyperandrogenic symptoms and signs / H. F. Escobar-Morreale, R. Sanchon & J. L. San Millan //J Clin Endocrinol Metab - 2008 93 527-533.
УДК 612.017/018:[618.3+618.1-007.17]:618.2/7-06-084
ЗМ1НИ ГОРМОНАЛЬНО-1МУНОЛОГ1ЧНОТ РЕГУЛ Я ЦП ЯК ПРЕДИКТОР НЕВИНОШУВАННЯ ВАГ1Т-НОСТ1 У Ж1НОК З Г1ПЕРАНДРОГЕН16Ю
Семенюк Л. М., Яроцький М. €., Л1хачов В. К., Добровольська Л. М.
Резюме: Для нормального переб1гу ваптност окр1м гормонального забезпечення надзвичайно важли-вим е 1мунолопчна толерантнють материнського оргаызму до антигеыв плоду. Науковий I практичний штер-ес представляе вивчення в динам1ц1 окремих параметр1в системного 1мун1тету та !х вкладу в становлення гестац1йного процесу, а також розробка ранн1х метод1в прогнозування та проф1лактики ранн1х втрат вапт-ност1 на тл1 пперандрогени, спрямованих на безпечне завершення вагггност1.
Ключов1 слова: невиношування ваг1тност1, пперандрогеыя, 1мун1тет, толерантн1сть, репродуктивн1 втрати.
УДК 612.017/018:[618.3+618.1-007.17]:618.2/7-06-084
ИЗМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ КАК ПРЕДИКТОР НЕ ВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ
Семенюк Л. Н., Яроцкий Н. Е., Лихачов В. К., Добровольськая Л. Н.
Резюме: Для нормального течения беременности кроме гормонального обеспечения чрезвычайно важна иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода. Научный и практический интерес представляет изучение в динамике отдельных параметров системного иммунитета и их вклада в становление гестационного процесса, а также разработка ранних методов прогнозирования и профилактики ранних потерь беременности на фоне гиперандрогении, направленных на безопасное завершение беременности.
Ключевые слова: не вынашивание беременности, гиперандрогения, иммунитет, толерантность, репродуктивные потери.
UDC 612.017/018:[618.3+618. /-007.17]:618.2/7-06-18
CHANGES IN HORMONAL AND IMMUNOLOGICAL REGULATION AS A PREDICTOR OF MISCARRIAGE IN WOMEN WITH HYPERANDROGENISM
Semenyuk L. M., Yarotsky M. E., Likhachov V. K., Dobrovolska L. M.
Abtract. The organism of pregnant woman must maintain a state of immunological balance between full immune competency against alien microorganisms and immunologic tolerance to the developing foetus. Disorder of tolerance formation processes leads to pathological conditions characterized by activation of cellular and humoral links of the immune system with the development of clinical manifestations of ovum rejection of varying severity that is considered as the starting point of reproductive losses.
Therefore, the aim of the research was to study the imbalance of sex hormones and disorders of systemic and local immunity in patients with recurrent miscarriage on the background of hyperandrogenism (HA) to predict the development of the next pregnancy. The indicators of reproductive hormones and content of populations and subpopulations of peripheral blood lymphocytes were studied in 45 patients with adrenal hyperandrogenism (AHA) and early reproductive losses in the anamnesis (the main group) and 20 women with normal reproductive function (control group); local cellular immunity in endocervical bioptates of 15 healthy non-pregnant women and 25 pregnant women of the main group was studied.
A tendency of synthesis progesterone decrease toward the median of the control group was observed in women with adrenal hyperandrogenism (AHA); this phenomenon of progesterone relative deficiency should be considered as a biochemical marker of the luteal phase inferiority of the cycle in conditions of androgen excess, that leads to the secondary function inhibition of the ovaries granular cells. Estradiol level did not differ from the mean normal values for women of reproductive age.
Subpopulation analysis of peripheral blood lymphocytes in patients of the main group stated that the number of T-helpers (CD4) before the pregnancy is significantly decreased, the number of natural killer cells (CD16), the activation marker interleukin-2 (CD25), the number of dendrite cells (HLA-DR) and cells that are ready to apoptosis (CD95) are increasing. The presence of luteal phase insufficiency in women leads to the unavailability of the endometrium to embryo implantation.
In women of risk group with miscarriage, T-supressor immunity decreases, natural killer cells, which are capable to commit aggression against the fetus, while passing through placenta are activated upon the occurrence of pregnancy. The increase of functional activity of lymphocytes can be used to predict the development of pregnancy in the first trimester.
Considering the general mechanisms of cell activity regulation, it can be assumed that the decrease in function and possible loss of cytotrophoblast are caused by the high cytotoxic activity of natural killers, which is one of the pathogenetic links of pregnancy miscarriage. The tendency towards the increase of the number CD19 lymphocytes during the pregnancy, which probably stated the activation of autosensibilization and also predetermines an unfavorable outcome of pregnancy is noteworthy.
The following predictive immunological risk markers of miscarriage of the next pregnancy in women with hyperandrogenism can be proposed: reduction of immunoregulatory index (CD4/CD8); increased level of natural killer cells (CD16); the increase in the number of activated cells (CD25; CD95); high level of HLA-DR
Conservative correction of hyperandrogenism dysfunction on preconception stage will facilitate normalization of the main parameters of hormonal and immunological mechanisms and restore mother's organism ability to ensure full implantation and normal development of pregnancy on early stages.
Keywords: miscarriage of pregnancy, hyperandrogenism, immunity, tolerance, reproductive losses.
Рецензент - проф. Громова А. М.
Стаття над!йшла 05.10.2015 р.
