CC BY
47
УДК 616.8-007.17:616-056.7 DOI 10.24412/2220-7880-2022-1-107-110
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА - КОНОВАЛОВА У РЕБЕНКА: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
1Пономарева Г.Л.,2Власова А.М.
'ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610000, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: ponomarevagl@yandex.ru
2КОГБУЗ «Кировская областная детская клиническая больница», Киров, Россия (610050, г. Киров, ул. Менделеева, 16)
Болезнь Вильсона - Коновалова - наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, вызванное мутациями гена ATP7B. При мутациях указанного гена происходит нарушение транспорта меди, что приводит к ее накоплению в клетках печени и нейроглии головного мозга. Накопление меди наблюдается в период от первого до пятого десятилетия жизни и приводит к выраженной патологии печеночной и нервной систем, что значительно ухудшает качество жизни больного, а в ряде случаев приводит к летальному исходу. Ранняя диагностика и адекватное лечение значительно влияют на прогноз заболевания.
Ключевые слова: дети, болезнь Вильсона - Коновалова, головной мозг, накопление меди и железа.
A MALIGNANT COURSE OF WILSON DISEASE IN A CHILD: A CASE REPORT
1Ponomareva G.L., 2Vlasova A.M.
'Kirov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Kirov, Russia (610000, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: ponomarevagl@yandex.ru
2Kirov Regional Children's Clinical Hospital, Kirov, Russia (610050, Kirov, Mendeleyev St., 16)
Wilson disease is a rare, inherited autosomal recessive disorder in which defective biliary excretion of copper leads to its accumulation in the tissues, particularly in the liver and the brain. It can lead to significant liver and brain dysfunction as well as mental health problems. Wilson disease is due to mutations in the gene coding for a copper transporter (ATP7B). This disease mainly affects children, adolescents and young adults. It significantly worsens the patient's quality of life. Moreover, patients have a high mortality rate from this condition if it is not effectively treated. Early diagnosis and appropriate treatment can delay the disease progression.
Keywords: children, Wilson - Konovalov disease, brain, copper and iron accumulation.
Болезнь Вильсона - Коновалова (син. гепатоце-ребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, БВК) - тяжелое наследственное заболевание с прогрессирующим типом течения. Тип наследования -аутосомно-рецессивный. Особи с одной мутацией не имеют клинических симптомов заболевания, но могут передать ее половине своего потомства. Вероятность рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей составляет 25% [1,4]. Болезнь Вильсона - Коновалова относится к редким заболеваниям. Распространенность ее составляет 1-9 случаев на 100 000 населения (в среднем 1 на 25 000), ежегодная частота выявления новых случаев - от 1 на 30 000 до 1 на 100 000 населения. Носителем дефектного гена, по оценкам, является каждый 90 - 100-й человек (1%). В настоящее время нет информации о распространенности БВК в Российской Федерации [2, 3]. В основе этого заболевания лежит нарушение выведения меди из организма, из-за чего медь накапливается в тканях внутренних органов (прежде всего в печени) и в головном мозге (особенно в базальных ганглиях). Хроническая интоксикация организма медью является основным звеном в патогенезе заболевания [1]. Накопление меди в печени приводит к некрозу гепатоцитов, воспалению, фиброзу, разрастанию желчных протоков и циррозу; в головном мозге - к некрозу нейронов с образованием полостей (кист) [5, 6]. Клинические проявления поражения ЦНС у пациентов с БВК в 85% случаев на-
ступают на втором-третьем десятилетиях жизни. [7] Основными тестами, используемыми для диагностики заболевания, являются показатели метаболизма меди: церулоплазмин в сыворотке крови, общая и свободная медь в сыворотке крови, суточная экскреция меди с мочой, содержание меди в ткани печени. Для выявления характерных структурных изменений в центральной нервной системе целесообразно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) [8, 9, 10]. Основными методами лечения БВК является применение медьэлиминирующих препаратов, соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе и, при необходимости, проведение трансплантации печени. Без лечения гепатолентикулярная дегенерация имеет неуклонно прогрессирующее течение с неизбежным летальным исходом через 2-15 лет после появления симптомов заболевания [1, 2, 8, 10].
Болезнь Вильсона - Коновалова относится к редким наследственным заболеваниям, поэтому клинический интерес представляет случай стремительного развития дрожательно-ригидной формы БВК у ребенка 11 лет, который находился на лечении в психоневрологическом отделении КОГБУЗ КОДКБ г. Кирова.
Клиническое наблюдение
Больной Д., 11 лет, поступил с жалобами на слабость, повышенное слюноотделение, наруше-
Вятский медицинский вестник, № 1(73), 2022
ние походки, невнятную речь. С осени 2019 года посещает секцию бокса. С весны 2020 г. появились периодические жалобы на то, что «сводит» руки, на снижение памяти. Из анамнеза, при разговоре с родителями, выяснено, что в начале августа 2020 г. на тренировке по боксу получил удары по голове, после чего жаловался на головную боль в течение двух дней. Сознания не терял, за медицинской помощью не обращался. Головная боль купировалась самостоятельно. Через 2 недели после тренировки вечером внезапно появилось выражение гримасы на лице (рот растянут в улыбке), навязчивый смех, затем повышенное слюноотделение, нарушение походки - пришлепывал правой ногой. За медицинской помощью также не обратился. 21.08.2020, учитывая нарастание симптомов, ребенок консультирован в ЦТОиНХ г. Кирова, проконсультирован нейрохирургом с целью исключения черепно-мозговой травмы. При исключении ОЧМТ педиатром направлен на госпитализацию в психоневрологическое отделение КОДКБ по экстренным показаниям.
В анамнезе жизни - ребенок от 2-й нормально протекавшей беременности, 2-х срочных родов. Вес при рождении 3450,0 г, рост 54 см. Развивался по возрасту. Наследственность, со слов матери, не отягощена.
При первичном осмотре патологии со стороны внутренних органов не выявлено. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Кожные покровы физиологической окраски.
В неврологическом статусе: в месте и времени ориентирован. Речевая активность сохранена, но речь невнятная. Глоточный и небный рефлексы сохране-
ны. Положение языка - по средней линии. Выраженное нарушение осанки - разностояние плеч (справа плечо и лопатка ниже). Мышечный тонус в реках высокий D>S, в ногах высокий D>S. Гипотрофия правой ягодичной мышцы. Сухожильные рефлексы высокие, D>S с верхних и нижних конечностей. Расширение зон рефлексов с рук и ног, больше справа. Клонусы стоп. Непостоянный рефлекс Бабинского с двух сторон. Походка гемипаретическая справа с ротацией правой стопы. Гиперкинезов на момент осмотра не выявлено. Первичный неврологический диагноз: поражение центральной нервной системы неуточнен-ное. Исключить нейродегенеративное заболевание. Получал антибактериальную терапию, дексаметазон, цитофлавин. В биохимическом анализе крови при поступлении - незначительное повышение аспарта-таминотрансферазы до 51,4 Ед/л (при норме 3-51). В ликворе антител к NMDA рецепторам не обнаружено. В течение трех дней симптоматика усилилась -стал менее активным, усилилась дизартрия, появился тремор кистей, вновь «сводит ноги», что расценено как дистонические атаки. После консультации генетика исследована экскреция меди с мочой - 3,99 мкмоль/сут. (норма 0,16-0,94 мкмоль/сут.), церулоплазмин в крови - 43 мг/л (норма 200-540 мг/л), наросли изменения АСТ, АЛТ, КФК. На МРТ головного мозга от 24.08.2020 тотально в скорлупе, хвостатом ядре обоих полушарий головного мозга симметрично выявляется гиперинтенсивный на Т2 и FLAIR, слабо интенсивный на Т1 сигнал, с невыраженным ограничением диффузии по DWI и ADC, без признаков кровоизлияний, абнормальной венозной сети, отложений кальция или тяжелых металлов на SWAN (рис. 1).
Рис. 1. МРТ больного Д. от 24.08.2020.
МРТ органов брюшной полости: в правой и левой анатомических половинах печени отмечены множественные линейные участки повышенного сигнала с образованием иррегулярного сетчатого рисунка паренхимы. Также отмечены слабо выраженное утолщение и отек ткани по ходу основных перипортальных трактов в области ворот Глиссона. Данные изменения имеют место при формирующемся циррозе печени. По результатам исследований при консилиуме выставлен диагноз:
Основной: гепатоцеребральная дистрофия - болезнь Вильсона - Коновалова, дрожательно-ригидная
форма (с-м паркинсонизма, нарушение когнитивных функций). Осложнения основного диагноза: органическое поражение ЦНС. Смешанный тетрапарез. Гиперкинетический синдром. Дистонические атаки. Фиброз печени. Сопутствующий диагноз: артериальная гипертензия вторичная. Ангиопатия сетчатки обоих глаз. Хронический гастродуоденит.
02.09.2020 проведена телеконсультация с неврологами и гастроэнтерологами СПбГПУ. Рекомендована терапия пеницилламином 250 мг/сут. При дистонических атаках вводился клоназепам. Кроме этого, получал цинктерал, витамины груп-
пы В, урсодезоксихолевую кислоту, инфузионную терапию.
Несмотря на лечение, отмечается прогресси-рование неврологической симптоматики: регресс речевой активности, снизилась двигательная активность - перестал ходить и самостоятельно садиться, участились и удлинились дистонические атаки, появились задержки стула и недержание мочи. С 04.09.2020 периодически отмечаются подъемы температуры тела, которые снижаются самостоятельно. С учетом отрицательной динамики и рекомендаций Федерального МУ проведен плазмаферез.
15.09.2020 госпитализирован в психоневрологическое отделение ФГБОУ высшего образования «Санкт-Петербургский ГПМУ» Минздрава России, где находился по 15.11.2020. При поступлении состояние тяжелое. Речи нет. Понимание речи по косвенным признакам сохранено. Мышечный тонус повышен в мышцах разгибателей левых конечностей, грубее в руках, в правых - изменен по экстрапирамидному типу. Патологические стопные знаки справа. Сухожильные рефлексы высокие, выше слева. Координаторные пробы не выполняет. Не сидит, не стоит, не ходит. Дистонические атаки.
В связи с тяжестью состояния, выраженным болевым синдромом находился в ОРИТ с 18.09.2020 по 01.10.2020. 24.09.2020 выполнена установка тра-хеостомы и гастростомы. 25.09.2020 консультирован врачом-генетиком: выявлено носительство патологической мутации в гене АТР7В. Церулоплазмин 11,4 мг/дл (норма 20-60 мг/дл), экскреция меди с мочой 970 мкг/сут (РД 3-50 мкг/сут.). Получал се-дативную, противосудорожную (сибазон, фентанил, дексдор), антигиперкинетическую (баклосан, клона-зепам), антибактериальную, симптоматическую и хе-латную терапию (с увеличением дозы купренила до 500 мг/сут.), наком.
16.11.2021 вновь поступил в психоневрологическое отделение КОКДБ г. Кирова для продолжения лечения. При осмотре состояние тяжелое. Дыхание через трахеостому. Питание через гастростому. Вынужденное положение тела (приведение и экстензор-ное положение пальцев рук, больше слева, контрактуры голеностопных суставов). Общение посредством глаз. Лицо гипомимично. Активные движения резко ограничены: сгибает в локтевом суставе правую руку, сгибает и приподнимает ноги. Мышечный тонус дис-тоничный, с тенденцией к повышению. Мышечная сила грубо снижена. Сухожильные рефлексы оживлены, больше слева. Периодические дистонические атаки в виде открывания рта, усиления приведения и пронации правой руки, повышения мышечного тонуса в разгибателях левой руки. Для дальнейшего лечения 23.11.2020 переведен под наблюдение врача паллиативной медицины. В лечении рекомендовано: продолжить клоназепам, купренил 250 мг 2 раза в сутки длительно, баклофен 25 мг 3 раза в сутки длительно, цинктерал 124 мг 2 раза в сутки длительно, пиридоксин 50 мг в/м 1 раз в сутки длительно, симптоматическая терапия. Рекомендовано оформление инвалидности с детства. Лечение получал в соответствии с рекомендациями.
При осмотре в мае 2021 года - дистонических атак нет, снят с трахеостомы. Гастростома сохранена, но начал глотать сам протертую пищу. В неврологическом статусе сохраняется высокий мышечный тонус, грубый вывих в области левого локтевого сус-
тава, эквино-вальгусная деформация стоп. Садится самостоятельно. Понимание речи в полном объеме. Моторная афазия.
Данный клинический случай представляет огромный интерес для специалистов разного профиля ввиду быстрого злокачественного течения болезни Вильсона - Коновалова у ребенка 11 лет. Педиатрам необходимо помнить, что при наличии специфического лечения при данной патологии, назначенного вовремя и адекватно, возможна положительная неврологическая динамика заболевания. Болезнь Вильсона является прогрессирующим заболеванием, и при отсутствии своевременной терапии больные умирают от осложнений цирроза печени и/или реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При хелирующей терапии и трансплантации печени увеличивается продолжительность жизни и выживаемость пациентов с болезнью Вильсона - Коновалова [8, 10].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Асанов А.Ю., Соколов А.А., Волгина С.Я., Горячева Л.Г., Густов А.В., Иванова-Смоленская И.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона - Коновалова (гепа-толентикулярная дегенерация). Москва, 2015. - С. 5-71. [Asanov A.Yu., Sokolov A.A., Volgina S.Ya., Goryacheva L.G., Gustov A.V., Ivanova-Smolenskaya I.A. et al Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu bolezni Vil'sona - Konovalova (gepatolentikulyarnaya degeneratsiya). Moscow, - 2015. - P. 5-71. (In Russ.)]
2. Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Shneider B.L.Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2016; 63 (1): 82-7.
3. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Потапов А.С., Полякова С.И., Цымбалова Е.Г., Четкина Т.С. и др. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Вильсона. - Москва, 2015. - C. 3-21. [Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Potapov A.S., Polyakova S.I., Tsymbalova E.G., Chetkina T.S. et al. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po okazaniyu meditsinskoi pomoshchi detyam s bolezn'yu Vil'sona. Moscow, 2015. - P. 3-21. (In Russ.)]
4. European Association for Study of Liver; EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. // J. Hepatol. -2012; 56: 671-85.
5. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф., Лапин С.В., Павлова Т.А., Новиков С.А., Алексеева Т.М., Эмануэль В.Л., Панина Е.Б. Клинико-лабораторная и моле-кулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона - Коновалова // Российский неврологический журнал. - 2019. -№ 3. - С. 10-18. [ Gerner E.A., Nazarov V.D., Fedorova T.F., Lapin S.V., Pavlova T.A., Novikov S.A., Alekseeva T.M., Emanuel V.L., Panina E.B. Clinical laboratory and molecular genetic diagnosis of Wilson-Konovalov disease // Rossiiskii nevrologicheskiizhurnal. - 2019; (3): 10-18. (In Russ.)] https:// doi.org/10.30629/2658-7947-2019-24-3-10-18.
6. Мищенко Т.С., Волошин-Гапонов И.К. Современные аспекты болезни Вильсона // Международный неврологичес-
кий журнал. - 2015. - №> 2. - С. 20-23. [Mishchenko T.S.,Voloshin-Gaponov I.K. Current aspects Wilson's disease. Mezhdunarodnyi nevrologicheskii zhurnal. - 2015; 2: 20-23. (In Russ.)]
7. Сурков А.Н. Особенности диагностики болезни Вильсона у ребенка 7 лет // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2012. - Т. 4. - № 2. - С. 51-53. [Surkov A.N. Features of the diagnosis of Wilson's disease in a 7-year-old child. // Voprosy diagnostiki vpediatrii. - 2012; 4 (2): 51-53. (In Russ.)]
8. Czlonkowska A., Litwin T., Ferenci P., Lutsenko S., Medici V. et al. Wilson disease. // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2018: 21-24.
9. Hermann W. Classification and differential disgnosis of Wilson's disease. // Ann. Transl. Med. - 2019; 7 (Suppl 2): S63.
10. Durand F., Bernuau J., Giostra E. et al. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine // Gut. - 2001; 48: 49-52.
Формат 60х841/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная. Усл. п. л. 13,95. Тираж 150 экз. Заказ 0337.
Подписано в печать 9.03.2022. Дата выхода в свет СМИ: 21.03.2022. Свободная цена.
@
Отпечатано в ООО «Кировская областная типография». 610004, г. Киров, ул. Ленина, 2в. www.printkirov.ru
