CC BY
41
162 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 17, № 4. 2019
УДК 616.379-006.04
В.М. АТАМАНОВ, Т.П. ДЕМИЧЕВА, Л.В. ХАЗАНОВА
Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера МЗ РФ, г. Пермь
Злокачественная инсулинома: от частного к общему
Контактная информация:
Атаманов Вадим Михайлович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии Адрес: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26, тел. (342) 239-32-83, e-mail: [email protected]
Авторы представляют собственные клинические наблюдения двоих больных со злокачественной инсулиномой. Диагностика этой нейроэндокринной опухоли затруднялась различными невро-психическими клиническими «масками». Проводилась терапия судорожных состояний, психопатологических состояний, которая не сопровождалась купированием выявленных нарушений. Только введение 40% глюкозы в/в в большом объеме приводило к улучшению состояния. При обследовании пациентов обнаружено значительное повышение уровня инсулина и С-пептида в крови, а также опухолевидное образование хвоста поджелудочной железы с прорастанием в окружающие ткани. В первом наблюдении проводилась только симптоматическая терапия аналогами соматостатина и введением глюкозы в/в (либо потреблением больными сладкой пищи в большом объеме). Во втором случае дополнительно к этому проведена циторедуктивная дистальная резекция хвоста поджелудочной железы. Гипогликемические состояния и комы часто возникали у обоих больных. По-видимому, это можно объяснить большим объемом секреции инсулина не только основной опухолью, но и метастазами.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, злокачественная инсулинома, клинические «маски», гормональная активность, циторедуктивная дистальная резекция поджелудочной железы.
(Для цитирования: Атаманов В.М., Демичева Т.П., Хазанова Л.В. Злокачественная инсулинома: от частного к общему. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 162-165) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-162-165
V.M. ATAMANOV, T.P. DEMICHEVA, L.V. KHAZANOVA
Perm State Medical University named after Acad. E.A. Vagner, Perm
Malignant insulinoma: from the private to the general
Contact details:
Atamanov V.M. - PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Endocrinology and Clinical Pharmacology Address: 26 Petropavlovskaya Str., Perm, Russian Federation, 614000, tel. (342) 239-32-83, e-mail: [email protected]
The authors present their clinical observations of two patients with malignant insulinoma. Diagnosis of this neuroendocrine tumor was hampered by various neuropsychiatric clinical «masks». Treatment of convulsive and psychopathological states was conducted, but the revealed disorders were not relieved. Only intravenous introduction of a large volume of 40% glucose improved the condition. Patients had a significant increase of insulin and C-peptide level in blood and a tumor-like formation in the pancreatic tail with invasion into the surrounding tissues. In the first case, only symptomatic therapy with somatostatin analogues and intravenous glucose was administered (or the patients consumed a large amount of sweet food). In the second case, in addition to this, cytoreductive distal resection of the pancreatic tail was performed. Hypoglycemic states and coma often occurred in both patients. This may be explained by a large amount of insulin secretion by not only the main tumor, but also metastases.
Key words: neuroendocrine tumors, malignant insulinoma, clinical «masks», hormonal activity, cytoreductive distal pancreatic resection.
(For citation: Atamanov V.M., Demicheva T.P., Khazanova L.V. Malignant insulinoma: from the specific to the general. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 162-165)
Гипогликемический синдром проявляется активацией симпатической нервной системы и психотической симптоматикой. Уровень гликемии при этом ниже 2,2 ммоль/л. Среди редких причин гипоглике-мий удается выявить и нейроэндокринные опухоли
(НЭО), такие как доброкачественные и злокачественные инсулиномы. Инсулинома формируется из бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Опухоли, как правило, гиперваскулярные, одиночные и небольшие, 90% имеют размеры ме-
Том 17, № 4. 2019
PRACTICAL МЕРЮЫЕ ^ 163
нее 2 см [1-5]. Опухоль продуцирует аномальное количество инсулина, действие которого приводит к рецидивирующим гипогликемиям.
Инсулиномы составляют 60-75% гормонально-активных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и встречаются с частотой от 1 до 3 случаев на 1 млн населения в год [4, 5]. Почти все инсулиномы расположены в поджелудочной железе, хотя были описаны случаи эктопического расположения в двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке, легких и шейке матки [6, 7]. В отличие от других нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, большинство инсулином являются опухолями низкой степени злокачественности. Спорадические инсулиномы (не связанные с синдромом МЭН-1) в 85-90% имеют доброкачественное течение [8, 9].
По разным данным [10, 11], 5-10% инсулином являются злокачественными и имеют такие же клинические симптомы, что и доброкачественные, которые, как правило, одиночные и крупные, в среднем 6 см в диаметре. Средняя выживаемость пациентов с выявленной злокачественной инсули-номой — 4 года [10, 12].
Обоснование диагноза инсулиномы базируется на характерной для нее триаде Уиппла [13, 14]:
1. Голодание или физическая нагрузка способствует возникновению симптомов гипогликемии, вплоть до потери сознания.
2. Во время приступа уровень глюкозы крови снижается до 2,2 ммоль/л и меньше.
3. Пероральный прием сахаросодержащих продуктов, либо внутривенное введение глюкозы быстро купирует приступ.
Наблюдение 1. Пациент Л., 62 года, доставлен в эндокринологическое отделение КМСЧ №1 г. Перми в 2015 году с жалобами на повторяющиеся тонико-кло-нические судороги длительностью до 2-3 минут, после судорог — явления дезориентации. Подобная симптоматика появляется с периодичностью 1-4 раза в неделю. Считает себя больным в течение последнего года, когда у него впервые появились судорожные припадки. По месту жительства диагностирована эпилепсия, но прием карбамазепина без эффекта. Во время госпитализации неоднократно у больного наблюдались тяжелые приступы судорог с дезориентацией, сознание спутанное, кричит, отбивается от персонала, гликемия 0.9-1,2 ммоль/л. После введения 60-80 мл 40% глюкозы в/в состояние улучшалось, купировалась тахикардия, постепенно снижалось АД до нормы. В отделении больному Л. медработники были вынуждены ежедневно вводить до 250 мл 10% глюкозы в/в 2 раза в день. На этом фоне гликемия — 1,4-10,4 ммоль/л. Дробное питание каждые 2-3 часа.
Данные исследований: глюкозакрови — 2,4 ммоль/л (3,3-6,2 ммоль/л). Уровень инсулина — 72,4 мкМЕ/мл (6,0-27,0 мкМЕ/мл). При УЗИ брюшной полости выявлено очаговое образование в поджелудочной железе 26 мм, образования в печени 9-26 мм. На КТ с контрастированием найдены гиперваскулярные образования хвоста поджелудочной железы (6,4х3,4 см), забрюшинного пространства (4,3х3,4 см, кпереди от почечной вены), множественные — в печени, диаметром 1,0-3,0 см.
В хирургическом отделении проведена диагностическая лапароскопия, биопсия левой доли печени. Заключение морфолога: нейроэндокринный рак (НЭР) с выраженным образованием сосудов, не исключается ме-тастазирование.
Состояние расценено, как нейроэндокринный рак поджелудочной железы, IV стадии (ПанНЭР). На проведенном консилиуме предложено симптоматическое лечение, химиотерапия, аналоги соматостатина (АСС), т.к. хирургическое лечение сопряжено с высоким риском летальности. Пациенту рекомендовано частое употребление
сладкой пищи, при необходимости введение 40% глюкозы. Смерть пациента наступила через 10 месяцев от манифестации заболевания.
Заключительный диагноз: нейроэндокринный рак поджелудочной железы: злокачественная инсулинома с региональными и отдаленными метастазами (ПанНЭР, G3; Т4,1\11,И1, IV стадия).
Наблюдение 2. Пациентка К., 56 лет. Поступила в отделение эндокринологии ГБУЗ пКкБ в 2016 году. Доставлена транспортом санавиации на постоянном введении 20% глюкозы, отключение от инфузионной системы приводило к потере сознания. Контакт затруднен, гликемия в пределах 0,9-2,2 ммоль/л. После болюсного введения 60 мл 40% глюкозы у пациентки удалось собрать анамнез. Жалобы: на выраженную слабость, головокружение, тошноту, многократно повторяющиеся в течение суток эпизоды потери сознания.
Сахарный диабет 2 типа у больной выявлен 30 лет назад. Углеводный обмен компенсировала перораль-ными сахароснижающими препаратами. В сентябре 2015 года — первый эпизод потери сознания при гликемии 1,1 ммоль/л. Но был продолжен прием сахароснижа-ющих препаратов. Пациентка самостоятельно отменила их через полгода. К этому времени уже 4 раза были эпизоды потери сознания. Последние 4 месяца потери сознания у больной появлялись 1-4 раза в сутки даже на фоне приема сладкой пищи.
Результаты лабораторных исследований крови: С-пептид — 5280,0 пмоль/л (160-1100 пмоль/л), инсулин — 1439,0 пмоль/л (17,8-173,0 пмоль/л). Гликеми-ческий профиль на фоне постоянной инфузии 20% глюкозы (500 мл/сутки): 1,4-9,4 ммоль/л, контроль каждые 2 часа. При уровне глюкозы ниже 2,5 ммоль/л — болюс-ное введение 20 мл 40% глюкозы. Также вводился Ок-треотид по 100 мкг 3 раза в сутки подкожно.
На КТ грудной и брюшной полости: в теле и хвосте поджелудочной железы определяется опухолевое образование неправильной формы, состоящее из нескольких узлов, выступает за контур железы, умеренно накапливает контраст, несколько меньше, чем паренхима поджелудочной железы. Примерные размеры 45х22х28 мм, контуры несколько размыты. Образование обрастает селезеночную вену и селезеночную артерию от устья, определяется по левой боковой и верхней стенке чревного ствола.
Предварительный диагноз: Злокачественное новообразование поджелудочной железы, гормонально-активное: инсулинома.
Переведена в хирургическое отделение. Проведено оперативное лечение. При ревизии органов брюшной полости: желчный пузырь увеличен, в сращениях, содержит конкременты. В дистальном отделе поджелудочной железы пальпируется деревянистой плотности опухоль с инвазией в корень мезоколон слева. В процесс вовлечены селезеночные сосуды, левая желудочная артерия и вена, визуализированы увеличенные лимфоузлы по ходу левых желудочных сосудов и аорты. Ввиду выраженного ожирения удалить опухоль единым блоком не представляется возможным. Выполнена спленэктомия. Опухоль выделена из забрюшинного пространства, проведен тоннель левее перешейка поджелудочной железы, железа пересечена. Дистальный фрагмент железы вместе с опухолью отделен от нижних брыжеечных сосудов. Выполнена циторедуктивная дистальная резекция поджелудочной железы. Выполнена холецистэктомия. Гистологическое исследование. Поджелудочная железа — опухоль поджелудочной железы состоит из анаплазированных клеток, формирующих фиброзные структуры. В фиброзной строме встречаются очаги обызвествления. Опухоль врастает в капсулу и сосуды. Желчный пузырь — стенка желчного пузыря фиброзирована с полнокровными сосудами, во всех слоях лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Селезенка — строение селезенки сохранено, фолликулы четкие, пульпа полнокровная, фиброз капсулы и центральных артерий. Заключение: Злокачественная опухоль из эндокринных клеток поджелудочной железы. Хронический калькулезный холецистит.
164 ^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 17, № 4. 2019
Заключительный диагноз: нейроэндокринныйрак поджелудочной железы: злокачественная инсулинома с региональными и отдаленными метастазами (ПанНЭР, ¿3, Т4,1\11,И1, IV стадия).
В послеоперационном периоде, в реанимации сохранялась ежедневная рвота желчью, выраженная энцефалопатия, гиперинсулинемия: С-пептид — 1999,0 пмоль/л (160-1100 пмоль/л), инсулин — 418,60 пмоль/л (17,80-173,00 пмоль/л). Продолжено введение 20% глюкозы (500 мл/сутки), а также — АСС. Выписана под наблюдение онколога, эндокринолога по месту жительства, рекомендована симптоматическая терапия: дробное питание небольшими порциями сложных углеводов 5-6 раз в день, также введение сандостатина (октреотида) короткого действия по 0,1 мл п/к 1-2 раза в день. Смерть пациентки через 1,5 года от манифестации заболевания.
Обсуждение
Клинические проявления инсулином разнообразны и неспецифичны. Органические гипогликемии могут скрываться за неврологическими масками: эпилептические припадки, вегетативные пароксизмы — панические атаки, транзиторные ишемические атаки, гиперсомнические расстройства. Наблюдаются также психотические состояния (расстройства поведения, эйфория, агрессия, галлюцинации, психомоторное возбуждение) [4, 5, 7]. Схожесть симптомов с неврологическими заболеваниями, а также редкая встречаемость значительно затрудняют диагностику инсулином. Ошибочные диагнозы устанавливаются у 3/4 больных инсулиномами [4, 6, 7]. Чаще среди ошибочных диагнозов встречались: эпилепсия (34%), опухоль головного мозга (15%), вегетососудистая дистония (11%), диэнцефальный синдром (9%), а также психозы и неврастения (3%) [8, 9, 14]. В первом наблюдении пациенту был установлен ошибочный диагноз эпилепсия и в течение 8 месяцев он без эффекта принимал Карбомазепин. Во втором случае, несмотря на то, что пациентка и ее лечащий врач понимали, что потеря сознания в ее случае связана именно с рецидивирующими гипогликемиями, прием пероральных сахаросни-жающих препаратов стал логичным объяснением и замаскировал органическую их природу.
Средняя продолжительность заболевания от появления первых симптомов до постановки диагноза составляет 3-4 года, а в некоторых случаях достигает 10 лет. В первый год заболевания ин-сулиномы диагностируют менее чем в 10% случаев [5, 13]. В обоих приведенных нами случаях диагноз был поставлен менее чем через год от начала клинических проявлений гиперинсулинемии (11 месяцев в первом случае и 4 месяца во втором), что связано со скоростью нарастания клиники (в течение нескольких месяцев) из-за злокачественной природы опухоли. К моменту постановки диагноза в первом случае уже имелись метастазы, во втором случае — прорастание опухоли в окружающие ткани. По-видимому, при избытке инсулина включаются механизмы защиты, активируется гликогенез, липогенез, что проявляется увеличением массы тела. Аналогичная ситуация возникает при длительной передозировке инсулина при лечении сахарного диабета: увеличение веса, формирование синдрома Сомоджи. Учитывая относительную автономию при функционировании опухоли, вероятно, рассчитывать на трансформацию химической структуры синтезирующегося инсулина или инсулиноподобного вещества не приходится. Можно предполагать, как одну из защитных реакций, включение механизмов конформации
инсулиновых рецепторов тканей. Такой механизм описан при сахарном диабете 2-го типа, но этот механизм развивается длительным эволюционным путем, и, по-видимому, не успевает сформироваться при быстром и в большом объеме выброса инсулина в системный кровоток при инсулиноме. При исчерпании механизмов защиты и адаптации ярко манифестирует клиника инсулиномы. В этиологии и патогенезе злокачественных нейроэндо-кринных опухолей обнаруживают соматические мутации в онкогенах и антионкогенах (делеции участков хромосом, метилирование регуляторных областей генома, аномалии экспрессии генов) [15, 16]. Авторы указывают, что носительство гер-минальной мутации (мутации в половых клетках) является единственным известным фактором, увеличивающим риск нейроэндокринного новообразования [16]. Роль внешних факторов (курение, алкоголь, профвредности) в происхождении ней-роэндокринных опухолей (НЭО) отрицается [1, 2]. Генетические нарушения при панкреатических нейроэндокринных раках значительно отличаются от панкреатических нейроэндокринных опухолей и представляют, в основном, мутациями генов, вовлеченных в клеточный цикл, таких как: ТР53, ЯВ1 bCD-KN2A [1, 2, 4].
Инсулинома относится к нейроэндокринным опухолям, то есть опухоль из бета-клеток островков Лангерганса, секретирующая избыточное количество инсулина. В наших случаях опухоль плотная, значительного размера, из анаплазированных клеток, принадлежность которых трудно идентифицировать, располагалась в хвосте поджелудочной железы с распространением на соседние органы. Наиболее вероятно, что опухоль развилась из бета-клеток поджелудочной железы [8, 10, 17].
«Золотым стандартом» в диагностике инсулином является тест с 72-часовым голоданием. В обоих случаях пациенты попали в поле зрения эндокринологов, когда без постоянного инфузионного введения глюкозы симптомы гипогликемии наступали очень быстро, поэтому проведение теста не понадобилось. Ожирение может быть маской инсулиномы [22]. Хирургическое удаление опухоли поджелудочной железы, предпринятое во втором случае, не принесло желаемого результата, так как синтез инсулина продолжался в оставшихся метастазах.
После хирургического лечения инсулином, а оно является единственным радикальным, выздоровление наступает в 75-98% случаев [17-19]. При панкреатической карциноме оптимальны радикальные операции: удаление основного очага и выявленных метастазов, и большие опухоли не являются противопоказанием к ее проведению. Перед операцией должны быть назначены аналоги соматостатина для предупреждения криза. При лечении ПанНЭР — инсулиномы, в 3; Т4^1,М1 используют комбинированную терапию химиотера-певтическими и таргетными препаратами (темозо-ламид с эверолимусом) [20, 21].
В первом случае от проведения операции отказались, так как имелись множественные метастазы, и риск хирургического вмешательства превышал пользу. Во втором случае операция была проведена, однако эпизоды гипогликемии у пациентки не были ликвидированы. Оба пациента выписаны под наблюдение по месту жительства с рекомендацией проведения симптоматической терапии. Смерть пациентов наступила через 10 и 18 месяцев от момента постановки диагноза.
Том 17, № 4. 2019
PRACTICAL MEDICINE ^ 165
Таким образом, при оценке клинико-лаборатор-ных проявлений инсулиномы, необходимо помнить об особенностях регуляции углеводного обмена в норме и при патологии.
Выводы
1. У обоих пациентов диагностика заболевания затруднялась наличием неврологической либо психопатологической «маски», при этом использование противоэпилептического препарата не купировало судорожный синдром.
2. Циторедуктивная операция, реализованная у второй пациентки, не привела к устойчивому купированию судорожного синдрома, так как инсулин в большом количестве продолжал секретироваться метастазами.
3. Для стабилизации состояния пациентов перед операцией, кроме введения гипертонического раствора глюкозы, считаем целесообразным использовать, как и после операции, аналоги соматостатина.
Атаманов В.М.
http://orcid.org/0000-0003-3912-3895
ЛИТЕРАТУРА
1. Маргошия Т.Ш. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: этиология, патогенез, диагностика, современные подходы к лечению // Вопросы онкологии. — 2018. — Т. 64, №4. — С. 830-839.
2. Гафтон И.Г., Семиглазов В.В., Мацко Д.Е., и др. Нейроэн-докринные опухоли желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2016. — Т. 27, №2. — С. 17-32.
3. Bergsland E.K., Woltering E.A., Rindi G. et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas. In: American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8 end. Staging Manual. — Chicago: Springer, 2017. — P. 407-419.
4. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., и др. Гипогли-кемический синдром (инсулинома): Патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 2). // Проблемы эндокринологии. — 2017. — 63 (4). — С. 245-256.
5. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., и др. Гипогли-кемический синдром (инсулинома): топическая, патоморфологи-ческая и генетическая диагностика, лечение. Обзор литературы (часть 2) // Проблемы эндокринологии. — 2017. — 63 (5). — С. 346-355.
6. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Батороев Ю.К., Дворничен-ко В.В. Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли подже-
лудочной железы (инсулинома, гастринома) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2015. — №6. — С. 53-58.
7. Кривко А.А., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и соавт. Современные технологии в диагностике и лечении инсулиномы // Проблемы эндокринологии. — 2013. — №5. — С. 36-41.
8. Zhao Y.P., Zhan H.X., Zhang T.P. et al. Surgical management of patients with insulinomas: result of 292 cases in a single institution // J. Surg. Oncology. — 2011. — Vol. 103. — P. 169-174.
9. Andronesi D., Andronesi A., Tonea A., Andrei S. Insulinoma of the pancreas: analysis of a clinical series of 30 cases // Chirurgia (Bucur). — 2009. — Nov-Dec. — 104 (6). — Р. 675-85.
10. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Егоров А.В., и др. Злокачественная инсулинома // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 85, №5. — С. 10-14.
11. de Herder W.W., Niederle B., Scoazeс J.Y., Pauwels S. Well-Differentiated Pancreatic Tumor / Carcinoma: Insulinoma // ENETS Guidelines. — 2007. — Р. 6-20.
12. Vanderveen K., Grant C. Insulinoma // Cancer Treat Res. — 2010. — Vol. 153. — P. 235-252.
13. Котов С.В., Рудакова И.Г., Белова Ю.А. Диагностика и лечение пароксизмальных псевдоэпилептических состояний в работе врача общей практики // Альманах клинической медицины. — 2004. — №7. — С. 315-327.
14. Хацимова Л.С., Каронова Т.Л., Цой У.А., и др. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная тактика // Проблемы эндокринологии. — 2017. — 63 (4). — С. 212-218.
15. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуно-эндокринологии. — М.: ЗАО «Шико», 2014. — 752 с.
16. Toumpanakis C.G., Caplin M.E. Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuro-endocrine tumors // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — P. 729-732.
17. Кригер А.Г., Кочатков А.В., Лебедева А.Н., и др. Инсулинома: современное состояние проблемы // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2010. — №1. — С. 66-70.
18. Baba Y., Miyazono N., Nakajo M., et al. Localization of insulinomas: Comparison of conventional arterial stimulation with venous sampling (ASVS) and superselective ASVS // Acta Radiol. — 2000. — Vol. 41. — P. 172-177.
19. Frilling A., Modlin I.M., Kidd M. et al. Recommendation for management of patients with neuroendocrine liver metastases // Lancet Oncol. — 2014. — Vol. 15 (1). — P. 8-21.AL10
20. Deprez P.H., Claessens A., Borbath I., et al. Successful endoscopic ultrasound-guided ethanol ablation of a sporadic insulinoma // Acta Gastroenterol. Belg. — 2008. — Vol. 71 (3). — P. 333-7.
21. Moertel C.G., Lefkopoulo M., Lipsitz S., et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 326 (8). — P. 519-23.
22. Малолеткина Е.С., Гурова О.Ю., Фадеев В.В., др. Случай ин-сулиномы, выявленной у пациента после бариатрической операции по поводу морбидного ожирения // Ожирение и метаболизм. — 2019. — Т. 16, №1. — С. 74-80.
