CC BY
13
Зилт у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Предварительные результаты открытого, рандомизированного, сравнительного исследования ЗЕВC
Ю.И. Гринштейн1, Е.А. Савченко2, И.В. Филоненко1, И.Ю. Гринштейн1, А.А. Савченко3
1ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого;
2Краевая клиническая больница; 3Сибирский федеральный университет. Красноярск, Россия
Zyllt in coronary atherosclerosis patients after coronary artery bypass graft surgery. Preliminary results of an open, randomized, comparative ZEUS Study
Y. I. Grinstein1, E.A. Savchenko2, I.V. Filonenko1, I.Yu. Grinstein1, A.A. Savchenko3
1V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical Academy; 2Regional Clinical Hospital; 3Siberian Federal University. Krasnoyarsk, Russia
Цель. Изучить влияние клопидогрела (Зилта) в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) на со-судисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз; определить частоту лабораторной резистентности к этим препаратам и 3-месячный прогноз у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) после аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Материал и методы. У 94 мужчин с ИБС в возрасте 45—72 лет и исходно повышенной индуцированной агрегацией тромбоцитов с АДФ 5mM (иАТадФ) и адреналином (иАТадр) 10 мкг/мл была выполнена рандомизация для терапии Зилтом (n=44) в дозе 75 мг/сут. или АСК (n=50) в дозе 75—100 мг/сут. У всех больных до АКШ, на 12—14 сутки и через 3 месяца после АКШ определяли показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Пациенты, не реагировавшие на 2-недельную терапию одним из препаратов, были отнесены к группе резистентных к антиагреганту. В течение 3-месячного наблюдения оценивали частоту нежелательных коронарных событий, отслеживали осложнения лекарственной терапии.
Результаты. Отмечена положительная динамика сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза на терапии Зилтом или АСК: уровень фибриногена на Зилте достоверно ниже такового на терапии АСК; на 12—14 сутки и спустя 3 месяца после АКШ у 100 % больных Зилт достоверно снизил интенсивность иАТадФ; лабораторная резистентность отсутствует. Нестабильная стенокардия, острый ИМ и смертельные исходы не наблюдались. На терапии АСК у 24 % (n=12) пациентов иАТадФ через 12—14 дней и 3 месяца оставалась высокой (резистентные к АСК), а у 76 % (n=38) понизилась в 3 раза (чувствительные к АСК). Большие или малые кровотечения, аллергические реакции на терапии Зилтом и АСК отсутствовали.
Заключение. При лечении Зилтом не было случаев лабораторной резистентности к препарату после АКШ; прогноз в отношении сердечно-сосудистых событий более благоприятный.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, аортокоронарное шунтирование, Зилт, ацетилсалициловая кислота, резистентность к антиагрегантам.
Aim. To compare clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA) on vasculo-platelet and coagulation hemostasis; to assess the prevalence of laboratory resistance to these agents; and to study 3-month prognosis in coronary heart disease (CHD) patients after coronary artery bypass graft (CABG) surgery.
Material and methods. In total, 94 CHD patients, 45-72-year-old males with initially elevated platelet aggregation with ADPH 5mM (PAADPH) and adrenalin 10 mcg/ml (PAAdr), were randomized into two treatment groups, receiving clopidogrel (75 mg/d; n=44) or ASA (75-100 mg/d; n=50). In all participants, parameters of vasculo-platelet and coagulation hemostasis were measured before CABG, 12-14 days and 3 months after CABG. The patients not responding to two-week monotherapy were regarded as resistant. During three-month follow-up
©Коллектив авторов, 2008 e-mail: grinst@online.ru Тел.: 8-902-990-46-64
period, the incidence of adverse coronary events and pharmacotherapy complications were assessed.
Results. Positive dynamics of vasculo-platelet and coagulation hemostasis was observed during clopidogrel or ASA treatment: fibrinogen level was significantly lower in clopidogrel group that in ASA group; 12-14 days and З months after CABG, induced PAADPH intensity was significantly reduced in 100% of the patients receiving clopidogrel; no laboratory resistance was observed. No cases of unstable angina, acute myocardial infarction, or death were registered. In those receiving ASA, induced PAADPH was elevated in 24% (n=12) 12-14 days and З months after CABG (ASA-resistant subjects), and in 76% (п=З8) in reduced by three times (ASA-sensitive subjects). Major or minor hemorrhages, allergic reactions to clopidogrel or ASA were not registered.
Conclusion. In patients after CABG, no cases of laboratory resistance to Clopidogrel (“Zyllt”, KRKA) were registered; moreover, cardiovascular prognosis was better in clopidogrel group.
Key words: Coronary heart disease, coronary artery bypass graft surgery, Clopidogrel, acetylsalicylic acid, anti-aggregant resistance.
Антиагреганты являются ключевой группой лекарственных препаратов, рекомендуемых для профилактики неблагоприятных сосудистых событий у пациентов с коронарной патологией атеросклеротического генеза, в т.ч. после коронарной реваскуляризации. Чаще больным с ишемической болезнью сердца (ИБС) после аортокоронарного шунтирования (АКШ) назначают ацетилсалициловую кислоту (АСК) [1]. Прием АСК в дозе 75— 650 мг/сут. в течение 48 часов от проведения АКШ снижал риск развития инфаркта миокарда (ИМ) на 48 %, инсульта на 50 %. При назначении препарата через 48 часов от начала проведения операции, послеоперационная смертность снижалась недостоверно [2]. В последние годы появляется все больше информации о наличии у больных резистентности к АСК, обсуждаются способы оптимальной диагностики аспиринорезистентности, вероятные механизмы развития. Согласно литературным данным резистентность к АСК встречается в 5—45 % случаев [3—6]. В исследованиях, изучающих агрегацию тромбоцитов при помощи световой агрегометрии (в качестве агониста используется арахидоновая кислота), резистентность к АСК составила 6 % [95 % доверительный интервал (ДИ) 0 %-12 %]. В работах, основанных на применении функциональных анализаторов, средняя распространенность резистентности к АСК оказалась существенно выше — 26 % [95 % ДИ 21 %-31 %] [7].
Пациенты с лабораторной резистентностью к АСК относятся к группе риска по развитию нежелательных коронарных событий, особенно это касается больных после реваскуляризации.
В связи с этим все большую актуальность приобретают исследования по изучению эффективности и безопасности тиенопиридинов у больных ИБС после АКШ.
Целью настоящего исследования стало изучение влияния клопидогрела (Зилт, КРКА, Словения) по сравнению с АСК на сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз, а также установление частоты лабораторной резистентности к этим препаратам, и 3-месячного прогноза у больных ИБС после АКШ — открытое, рандомизированное,
сравнительное исследование ЗЕВС (Зилт у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после АКШ).
Материал и методы
Под наблюдением находились 134 пациента с ИБС мужского пола в возрасте 45—72 лет — основная группа (ОГ). Систолическая дисфункция — фракция выброса (ФВ) <45 % диагностирована у 15 пациентов.
Критериями включения в исследование служили стабильная стенокардия П-ІУ функциональных классов по классификации Канадской ассоциации кардиологов, предстоящая операция АКШ, мужской пол, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: острый ИМ (ОИМ), нестабильная стенокардия (НС), почечная недостаточность (креатинин плазмы>160 ммоль/л), печеночная недостаточность, аллергия на тиенопири-дины или АСК, необходимость применения прямых и непрямых антикоагулянтов. Группа контроля (ГК) состояла из 32 доноров. Перед включением в исследование до АКШ у пациентов изучали гемостаз на фоне отмены АСК и тиенопиридинов в течение 7—10 дней. У 94 пациентов с исходно повышенной по сравнению с контролем агрегацией тромбоцитов (АТ) с аденозин-дифосфатом (АДФ) 5тМ и адреналином (Адр) 10 мкг/мл была выполнена рандомизация для терапии Зилтом в дозе 75 мг/сут. (п=44) или АСК в дозе 75—100 мг/сут. (п=50). У всех больных до АКШ, а также на 12—14 сутки и через
3 месяца после АКШ определяли показатели гемостаза.
Изучали параметры сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: подсчет числа тромбоцитов; спонтанная и индуцированная АТ (сАТ и иАТ) на агрегометре “Биола” (индукторы: АДФ 5тМ, Адр 10 мкг/мл); концентрация фактора Виллебранда (ФВ) [8,9]. Пациенты, не реагировавшие согласно агрегатометрии на 2-недельную терапию одним из препаратов (АСК или клопидогрел), были отнесены к группе резистентных к антиагреганту.
О состоянии коагуляционного гемостаза судили по показателям активированного частичного тром-бопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового отношения (ПО), результаты которых выражали в виде нормализованного отношения (н.отн.); концентрации фибриногена (г/л); уровню растворимых фибринмоно-мерных комплексов (РФМК, мг/%) [7,8].
В процессе 3-месячного наблюдения за пациентами оценивали частоту нежелательных коронарных событий: появление стенокардии, ИМ или коронарная смерть. Отслеживались также осложнения лекарственной тера-
Таблица 1
Сравнение показателей плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС до АКШ и терапии
антиагрегантами (Ме, С25-С75)
Показатели
Ж (п=З2) 1
До терапии ACK (n =З0) 2
До терапии Зилтом (n=44) З
Ме Ме Ме
Tромбоциты, 109/л 214,00 180,00—270,00 20З,00 187,00—255,50 222,З0 19З,00—2З7,00
сAT, усл.ед. 1,З0 1,1З—1,4З 1,60 1,20—2,20 1,67 1,21—2,4З
р1<0,001 р1<0,001,
^AT^o, % 47,0 41,З—64,З 49,0 40,0—69,0 З0,З 42,0—61,З
^ATa^, % 44,З 26,0—З7,0 ЗЗ,0 42,З—68,0 ЗЗ,0 41,З—62,9
ФВ, % 100,0 81,0—116,0 12З,0 106,0—166,0 127,0 102,З— 1З0,З
р1<0,01 р1<0,01
Фибриноген, г/л 2,20 2,00—2,70 З,10 2,90—4,00 З,10 2,70—З,60
р1<0,001 р1<0,001
рфме:, мг% З,З0 З,00—6,00 12,00 8,З0—17,00 1З,00 11,00—21,00
р1<0,001 р1<0,001, р2<0,0З
AЧTВ, н.о. 1,10 1,00—1,11 1,00 1,00—1,10 1,0З 0,98—1,16
ПО, н.о. 1,00 0,97—1,00 1,00 1,00—1,10 1,00 1,00—1,10
р1<0,0З, р2<0,0З
Примечание: р1 — статистически достоверные различия с показателями TK; р2 — между ACK и Зилтом.
пии: малые и большие кровотечения, аллергические реакции.
При статистической обработке материала описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Ме) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25 и С75). Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Различия между исследуемыми параметрами гемостаза у больных ИБС до и после операции АКШ определяли по U критерию Вилкоксона. Статистический анализ осуществляли в пакете прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoft Inc., 2004).
Результаты
В группе пациентов, до АКШ рандомизированной для терапии Зилтом, достоверно повышен по сравнению с ГК уровень сАТ, ФВ, фибриногена и РФМК, а также ПО (таблица 1). Аналогичные изменения до АКШ наблюдаются у пациентов, рандомизированных для терапии АСК. Исходные показатели гемостаза в сравниваемых группах до начала терапии Зилтом и АСК практически идентичны. После операции АКШ через 12—14 дней лечения Зилтом и АСК в обеих группах отмечено снижение интенсивности АТ с АДФ (АТадФ) и Адр (АТадр) (таблица 2). Уровень понижения иАТадФ и иА-Тадр более выражен на терапии Зилтом, чем АСК (р<0,05). ФВ имеет тенденцию к увеличению в обеих группах по сравнению с исходным уровнем и ГК, однако на терапии Зилтом он достоверно ниже, чем при лечении АСК. Из показателей коагуляционного гемостаза обращает внимание повышение уровня фибриногена, РФМК, ПО и понижение АЧТВ
в обеих группах по сравнению с исходным уровнем и ГК. Количественный уровень фибриногена на двухнедельной терапии Зилтом достоверно ниже такового на терапии АСК.
Через 3 месяца лечения Зилтом показатели иАТдцф остаются достоверно пониженными по сравнению с исходным уровнем и ГК, но вместе с тем более высокими при сравнении с 2-недельной терапией данным препаратом (таблица 3). ФВ при Зилте приближается к норме, а при АСК достигает таковой. Отмечается положительная динамика восстановления коагуляционных показателей: фибриноген, РФМК и ПО приближаются к норме.
При более детальном персонифицированном анализе установлено, что на 12—14 сутки применения Зилта у 100 % больных достигнуто понижение интенсивности иАТадФ (рисунок 1). Лабораторной резистентности к Зилту не установлено. В то же время на терапии АСК к 12—14 дню не у всех пациентов понижалась иАТадФ, а у ряда пациентов АТ оставалась высокой и даже превышала таковую до назначения АСК (рисунок 2). Очевидно, что пациенты с ИБС на терапии АСК в зависимости от влияния препарата на иАТадФ разделились на две группы, а именно резистентных и чувствительных к АСК. У 12 (24 %) пациентов иАТадФ на терапии АСК через 12—14 дней и 3 месяца оставалась высокой, а у 38 (76 %) понизилась в 3 раза (рисунок 3).
Спустя 3 месяца после АКШ у 24 % пациентов продолжает сохраняться резистентность к АСК, а на терапии Зилтом иАТддФ достоверно понижается, и случаев резистентности к препа-
Таблица 2
Cpавнение показателей плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных ИБC после АЕШ через
2 недели лечения ACK или Зилтом (Ме, C25-C75)
Показатели Ж (п=З2) 1 ACK (п=З0) 2 Зилт (п=44) З
Ме Ме C25-C75 Ме C25-C75
Tpомбоциты, 109/л 214,00 180,00—270,00 З08,00 249,00—З6З,З0 З0З,00 240,00—З41,00
сАГ, усл.ед. 1,З0 1,1З—1,4З 1,З0 1,10—1,40 1,З0 1,10—1,60
р1<0,001, р2<0,0З
иАГадф, % 47,0 41,З—64,З 24,З 18,0—40,0 11,1 6^—19,0
р1<0,001 р1<0,01, р2<0,001
иА^, % 44,З 26,0—З7,0 21,0 8,0—З4,0 З2,0 19,0—46,0
р1<0,0З р1<0,0З, р2<0,0З
ФВ, % 100,0 81,0—116,0 176,0 1З2,0—19З,0 142,0 126,0—Ш,0
р1<0,001 р1<0,001, р2<0,01
Фибриноген, г/л 2,20 2,00—2,70 4,40 4,00—З,70 4,00 З,4З—4,ЗЗ
р1<0,001 р1<0,001, р2<0,001
рфме:, мг% З,З0 З,00—6,00 2З,00 22,00—27,00 2З,З0 18,З0—26,00
р1<0,001 р1<0,001, р2<0,0З
АГО, н.о. 1,10 1,00—1,11 1,00 0,94—1,10 1,00 0,96—1,10
р1<0,0З р1<0,0З
ПО, н.о. 1,00 0,97—1,00 1,10 1,00—1,20 1,1З 1,00—1,18
р1<0,001 р1<0,001
Примечание: р1 — статистически достоверные различия с показателями TK; р2 — между ACK и Зилтом.
пациенты
— до лечения--------через 10-14 —через 3 месяца
дней лечения лечения
Рис.1 АГадФ до и на фоне терапии Зилтом (п=44). рату у пациентов не установлено. Особо следует отметить отсутствие коронарных событий (Н^ ОИМ) и смертельных исходов на терапии Зилтом за период наблюдения. В то время как при лечении ACK у 1 пациента на втором месяце наблюдения развился ОИМ, обусловленный окклюзией арте-рио-венозного шунта, подтвержденный шунтог-рафией. У этого пациента в течение трех месяцев наблюдения регистрировалась лабораторная резистенность к ACK.
Больших или малых кровотечений, аллергических реакций на терапии Зилтом в дозе 7З мг/сут. или ACK в дозе ТЗ—100 мг/сут. не было.
Обсуждение
Исследование показало, чтов ОГ до АЕШ на фоне отмены антиагрегантов (“отмывочный период”) отмечаются изменения в сосудисто-тромбоцитар-ном и коагуляционном звеньях гемостаза, прояв-
ляющиеся умеренным эндотелиозом и активацией внутрисосудистого свертывания. У подавляющего большинства больных выявлены высокие АТадФ и АТадр. Эти изменения гемостаза могут способствовать серьезному тромбогенному риску особенно в послеоперационном периоде.
Спустя 2 недели на терапии Зилтом у 100 % пациентов было достигнуто достоверное уменьшение интенсивности иАТддФ, причем у некоторых пациентов интенсивность АТ уменьшается в 5—6 раз. Несмотря на сохраняющиеся изменения в коагуляционном и сосудистом звеньях гемостаза, обусловленных искусственным кровообращением и операционным стрессом, уменьшение интенсивности иАТддФ на терапии Зилтом снижает тромбогенный риск, а значит, предотвращает развитие ранних послеоперационных тромбозов артериове-нозных шунтов и артериальных кондуитов.
У 24 % пациентов, лечившихся АСК на 1214 сутки после АКШ была диагностирована лабораторная резистентность к препарату, которая сохранялась в течение 3 месяцев наблюдения, что позволило отнести этих пациентов к группе тромбогенного риска. Не исключено, что гипоксия, свойственная ИБС и хронической сердечной недостаточности способствует нарушению функционального состояния тромбоцитов и развитию резистентности к АСК. Это в первую очередь касается больных, имеющих генетические предпосылки для формирования резистентности к АСК, такие как полиморфизм гликопротеинов мембраны, коллагеновых рецепторов, ФВ или единичных
Таблица 3 Сравнение показателей плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС после операции АКШ на фоне 3-месячного лечения АСК или Зилтом (Ме, С25-С75)
Показатели Ж (п=З2) 1 ACK (п=16 ) 2 Зилт (п=19) З
Ме Ме Ме C25-C75
Tpомбоциты, 109/л 214,00 180,00—270,00 2З6,00 206,00—261,00 220,00 82,00—ЗЗ0,00
сАХ усл.ед. 1,З0 1,1З—1,4З 1,60 1,4З—1,80 1,76 1,47—1,90
р1<0,01 р1<0,001
иА-Хадц, % 47,0 41,З—64,З 22,0 1З,З—42,0 ^,0 9,1—З6,0
р1<0,01 р1<0,001
aATA,p, % 44^ 26,0—З7,0 18,0 12,З—44,З З9,З 20,0—З6,0
ФВ, % 100,0 81,0—116,0 110,0 80,0—147,0 1З7,0 114,0—142,0
P1<0,01
Фибриноген, г/л 2,20 2,00—2,70 З,4З 2,70—З,80 З,З0 2,70—4,40
р1<0,001 р1<0,001
pomk, мг% З,З0 З,00—6,00 11,З0 7,00—1З,00 12,00 8,00—14,00
р1<0,001 р1<0,001
AЧTВ, н.о. 1,10 1,00—1,11 1,0З 0,99—1,10 1,00 0,96—1,10
ПО, н.о. 1,00 0,97—1,00 1,00 0,9З—1,00 1,00 1,00—1,1З
р1<0,0З
Примечание: pj — статистически достоверные различия с показателями TK; р2 — между ACK и Зилтом.
нуклеотидных полиморфизмов [10]. Например, полиморфизм PLA2 гликопротеина IIIa (b-субъединицы) в нескольких исследованиях был связан с повышенным риском тромботических осложнений, в частности, раннего тромбоза стента и ИМ, а также с недостаточным ответом на антитромбоцитарную терапию. Эта связь была особенно заметна у пациентов с повышенным уровнем фибриногена, что подчеркивает связь полиморфизма гена с микроокружением [11—13]. В популяции пациентов с ИБС как до, так и после АКШ уровень фибриногена был повышен по сравнению с ГК. Также обсуждаются иные возможные механизмы резистентности к АСК, среди них обусловленные биодоступностью (низкая приверженность лечению, неадекватная доза, плохая абсорбция в кишечнике, взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами) или функциональным состоянием тромбоцитов [10,14].
Безусловно, что АСК не самый сильный анти-тромботический агент, т. к. уменьшает риск сердечно-сосудистых событий не более чем на 20 %, а при остром коронарном синдроме возможно на 40—50 % [15,16].
Использование клопидогрела — большое достижение антитромбоцитарной терапии. В известном исследовании CAPRIE (Clopidigrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) Клопидогрел сравнивали с 325 мг/сут. АСК у пациентов с атеросклеротическим заболеванием [17]. На терапии клопидогрелем по сравнению с АСК было отмечено
пациенты
—долечения; — через 10-14 — черезЗ месяца
дней лечения лечения
Рис.2 А^ди, до и на фоне терапии ACK (п=З0).
снижение на 8,7 % относительного риска смерти, ишемического инсульта или ИМ. Это особенно ценная информация с учетом того, что в качестве контроля использовалась ACK, которая сама имеет выраженный эффект по сравнению с плацебо. Преимущества клопидогрела над ACK особенно выражены в группе больных повышенного риска, в частности, с реваскуляризацией в анамнезе. У пациентов в исследовании CAPRIE с ишемическими осложнениями в анамнезе до события, по поводу которого они включались, также установлена особо выраженная польза от клопидогрела по сравнению с ACK [18]. Дополнительным достоинством клопидогрела, согласно результатам настоящего исследования, является отсутствие лабораторной резистентности к препарату у пациентов после АЕШ.
Р, <0,01
долечения ч-з 10-14 суток лечения ч-з 3 мес лечения
■ контроль (п=32);
■ пациенты на терапии АСК (п=50); пациенты на терапии Зилтом (п=44),
■ пациенты резистентные к терапии АСК (п =12); пациенты чувствительные к терапии АСК (п=38)
Примечание: р1 — статистически достоверные различия с
показателями контроля; р2 — между АСК и Зилтом
Рис. 3 ДинамикаАТддф у больных ИБС после АКШ на терапии Зилтом и АСК.
Большое значение придается клиническим исходам при приеме АСК и клопидогрела. Изучали распространенность аспиринорезистен-тности у пациентов со стабильной ИБС, влияние аспиринорезистентности на клинические исходы при проспективном наблюдении и значение клопидогрела в предупреждении крупных кардиоваскулярных событий у аспиринорезистентных больных [19].
Функцию тромбоцитов определяли у 234 пациентов со стабильной ИБС методом PFA-100 с использованием картриджей коллаген и/или Адр; коллаген и/или АДФ. Средняя длительность наблюдения составила 20,6±6,9 месяцев. Первичные конечные точки — ИМ, НС, инсульт и сердечная смерть. Аспиринорезистентность обнаружена у 22,2 % (п=52). За период наблюдения крупные кардиоваскулярные события зарегистрированы у 8 пациентов (15,0 %) с аспири-норезистентностью и у 20 (11,0 %) среди чувствительных к АСК больных (р=0,269). Особо следует отметить, что частота кардиоваскулярных событий возрастала у аспиринорезистентных пациентов после отмены клопидогрела. У 11 больных развились серьезные кардиоваскулярные события после отмены клопидогрела (р<0,001). Риск неблагоприятных кардиоваскулярных исходов у аспиринорезистентных и аспириночувствительных пациентов (по результатам PFA-100) оказался сопоставимым. По мере наблюдения распространенность аспиринорезистентности возрастала. Позитивная роль клопидогрела в этом исследовании сомнений не вызывает [19].
Было убедительно показано, что 27,4 % резистентных к АСК больных стабильной ИБС имели повышенный риск неблагоприятных сердечнососудистых исходов — 15,6 % vs 5,3 %; относительный риск 3,12; 95 % ДИ 1,65—5,91 (р<0,001). Независимыми предикторами крупных неблагоприятных клинических исходов были аспирино-резистентность, сахарный диабет, предшествующий ИМ и сниженный уровень гемоглобина [20]. При оценке значения аспиринорезистентности в развитии крупных, неблагоприятных коронарных событий на протяжении 1 года у пациентов с ОИМ, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Исследование показало, что аспиринорезистентность после ЧКВ является независимым и значимым предиктором неблагоприятных коронарных исходов у пациентов с ОИМ после ЧКВ [21].
Заключение
Очевидно, что более слабая антиагрегантная активность АСК, наличие у части пациентов к ней резистентности и связь таковой с неблагоприятными коронарными событиями все более побуждают использовать клопидогрел, а также комбинации клопидогрела с АСК, особенно при наличии критериев высокого риска. Пациенты с ИБС, зачастую осложненной ХСН, безусловно, относятся к группе высокого риска по неблагоприятным коронарным событиям и требуют особого внимания в отношении антитромбоцитар-ной терапии. Этот риск многократно усиливается при наличии резистентности к АСК. Даже при непродолжительном 3-месячном, проспективном наблюдении у пациента с резистентностью к АСК развился ИМ на фоне окклюзии артерио-венозного шунта. Терапия клопидогрелом в дозе 75 мг/сут. должна шире применяться у пациентов после АКШ, особенно при наличии лабораторной резистентности к АСК.
Достойна более пристального изучения комбинированная терапия клопидогрелом и АСК у пациентов после АКШ. В этом отношении Зилт продемонстрировал очень обнадеживающие результаты в виде отсутствия лабораторной резистентности к препарату и неблагоприятных коронарных событий при проспективном 3месячном наблюдении за больными ИБС после АКШ. Необходимо продолжить исследования по изучению кардиоваскулярных исходов при длительном применении клопидогрела у пациентов с ИБС после АКШ.
Литература
1. Antiplatelet Trialist’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of anplatelet therapy — II: maintenance of vascular graft or arterial patency by anplatelet therapy. Br Med J 1994; 308: 159-68.
2. Mangano DT. Acetylsalicylic acid and mortality from coronary bypass. N Engl J Med 2002; 347: 1309-17.
3. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, et al. A prospective, blinded determination of the natural history of acetylsalicylic acid resistance among stable patients with cardiovascular disease. JACC 2003; 41: 961-5.
4. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT, et al. Superiority of clopidogrel versus acetylsalicylic acid in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001; 103: 363-8.
5. Chen W-H, Lee PY, Ng W, et al. Prevalence, profile, and predictors of acetylsalicylic acid resistance measured by the Ultegra rapid platelet function assay-ASA in patients with coronary artery disease. JACC 2005; 45: 382A.
6. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Acetylsalicylic acid and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006; 27: 647-54.
7. Snoep JD, Hovens MMC, Eikenboom JCJ, et al. Prevalence of Persistent Platelet Reactivity Despite Use of Acetylsalicylic acid: A Systematic Review. Am Heart J 2007; 154(2): 221-31.
8. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Москва 2001; 285 с.
9. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. С-Пб “Форма Т” 2006; 208 с.
10. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, et al. Acetylsalicylic acid Resistance: Position Paper of the Working Group on Acetylsalicylic acid Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1-3.
11. Ridker PM, Hennekens CH, Schmitz C, et al. PIA1/
A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis. Lancet 1997; 349: 385-8.
12. Szczeklik A, Undas A, Sanak M, et al. Relationship between bleeding time, acetylsalicylic acid and the PIAI/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa. Br J Haematol 2000; 110: 965-7.
13. Undas A, Brummel K, Musial J, et al. PI (A2) polymorphism of b (3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of acetylsalicylic acid at the site of microvascular injury. Circulation 2001; 104: 2666-72.
14. Dalen JE. Acetylsalicylic acid Resistance: Is it Real? Is it Clinically Significant? Am J Med 2007; 120(1): 1-4.
15. Patrono AO, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet active-drugs: the relationships among dose, effectiveness and side effects. Chest 2001; 119: 39S-63.
16. Fitzgerald DJ, Maree A. Acetylsalicylic acid and Clopidogrel Resistance. Hematology 2007; 2007(1): 114-20.
17. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus acetylsalicylic acid in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.
18. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature reviews/Drug discovery 2003; 2: 15-28.
19. Pamukcu B, Oflaz H, Onur I, et al. Clinical relevance of acetylsalicylic acid resistance in patients with stable coronary artery disease: a prospective follow-up study (PROSPECTAR). Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18(2): 187-92.
20. ChenWH, Cheng X, Lee PY, et al. Acetylsalicylic acid resistance and adverse clinical events in patients with coronary artery disease. Am J Med 2007; 120(7): 631-5.
21. Marcucci R, Paniccia R, Antonucci E, et al. Usefulness of acetylsalicylic acid resistance after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction in predicting one-year major adverse coronary events. Am J Cardiol 2006; 98(9): 1156-9.
Поступила 27/06-2008
