CC BY
46
DOI: 10.15690/onco.v6i1/1995
Л.А. Мартынов1, Н.В. Матинян1, 2, Е.И. Белоусова1, И.А. Летягин1, Т.Л. Ушакова1, 3, В.Г. Поляков1, 3
1
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина,
Москва, Российская Федерация
2
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
Москва, Российская Федерация
3
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования,
Москва, Российская Федерация
Жизнеугрожающие осложнения при селективной интраартериальной химиотерапии у детей с ретинобластомой: ретроспективное когортное исследование
Ретинобластома — наиболее распространенная внутриглазная злокачественная опухоль у детей. Отмечаются существенные успехи в области локального лечения, в частности за счет развития медо-тики селективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ). Существенной особенностью СИАХТ является возникновение в момент катетеризации глазной артерии кардиореспираторных нарушений — остановки дыхания (бронхоспазм, альвеолоспазм) и остановки кровообращения (брадикардия, асистолия) при отсутствии или задержке интенсивного лечения. В статье представлен опыт проведения анестезиологического обеспечения СИАХТ, описывается клиническая картина кардиореспираторных нарушений, дается подробный алгоритм их профилактики и лечения. Цель исследования — разработка оптимальной методики анестезии при СИАХТ, повышение безопасности и эффективности анестезиологического обеспечения у детей с ретинобластомой. Методы. В ретроспективное исследование включены пациенты с ретинобластомой (n=203), которым в 2013-2018 гг. проводились сеансы СИАХТ (n=517) в условиях общей анестезии. Результаты. При анализе гемодинамических параметров у пациентов, которым СИАХТ проводилась в первый раз (211 процедур), в 186 (88%) случаях отмечалось гладкое течение анестезии, отклонения артериального давления и частоты сердечных сокращений не превышали 20% от исходных показателей. В 25 (12%) случаях у пациентов, которым СИАХТ проводилась в первый раз, спустя 10-20 с после катетеризации микрокатетером глазной артерии возникал бронхоспазм со снижением дыхательного объема до 30% от исходного. При анализе гемодинамических параметров у пациентов, которым СИАХТ проводилась повторно, т.е. 2-й, 3-й сеансы и т.д. (306 процедур), в 177 (58%) случаях проявлялась клиническая картина тригеминопульмонарного рефлекса различной степени выраженности. Заключение. Выраженные кардиореспираторные осложнения часто наблюдаются во время СИАХТ у детей с ретинобластомой. Эти реакции возникают преимущественно во время второй или последующих процедур. Все пациенты с ретинобластомой, которым проводится СИАХТ, должны считаться подверженными высокому риску.
Ключевые слова: детская онкология, ретинобластома, селективная интраартериальная химиотерапия, тригеминокардиальный рефлекс, окулопульмонарный рефлекс, детская анестезиология. (Для цитирования: Мартынов Л.А., Матинян Н.В., Белоусова Е.И., Летягин И.А., Ушакова Т.Л., Поляков В.Г. Жизнеугрожающие осложнения при селективной интраартериальной химиотерапии у детей с ретинобластомой (ретроспективное когортное исследование). Онкопедиатрия. 2019;6(1):25-33. Doi: 10.15690/onco.v6i1/1995)
25
ОБОСНОВАНИЕ
Ретинобластома (РБ) — наиболее распространенная внутриглазная злокачественная опухоль у детей. В последнее десятилетие наблюдается увеличение распространенности РБ в популяции, составляя 1:10 000-20 000 новорожденных [1]. Цели лечения состоят в сохранении как жизни, так и зрения при минимизации системных осложнений
и косметического дефекта (лучевая терапия) [1]. В настоящий момент существует множество вариантов лечения, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки [1, 2]. Введение в клиническую практику комбинированных методов лечения позволило увеличить выживаемость детей с РБ до 95% [2]. Отмечаются существенные успехи в области органосохранного лечения, в частности за счет
развития методики селективной интраартериаль-ной терапии (СИАХТ) [2]. Включение СИАХТ в протоколы лечения РБ позволило существенно снизить частоту и выраженность системных побочных эффектов и одновременно увеличить эффективность химиотерапевтических препаратов [1, 2].
Анестезиологическое обеспечение у детей с РБ на всех этапах диагностики и лечения имеет существенные особенности, которые определяются следующими обстоятельствами:
• возраст пациентов (95% пациентов — дети от 3 мес до 2 лет);
• кровоснабжение и иннервация органа зрения и орбиты, наличие в области операции триггер-ных зон рефлексов, отвечающих за запуск жиз-неугрожающих гемодинамических и дыхательных нарушений;
• частота проведения масочных ингаляционных анестезий (при диагностических манипуляциях)
и эндотрахеальных наркозов (сеансы СИАХТ, органоуносящие операции);
• высокая частота развития послеоперационной тошноты и рвоты;
• особенности психологии и развития детей с патологией органа зрения [3].
При работе с пациентами с РБ от анестезиолога требуются владение всем арсеналом современных методик проведения анестезии (включая регионарную анестезию), а при развитии жизнеуг-рожающих осложнений — умение оперативно реагировать и купировать их путем адекватной интенсивной терапии [4]. Существенной особенностью проведения сеансов СИАХТ является возникновение в момент катетеризации глазной артерии (а. ор^а1тюа) при всех повторных процедурах (2-я, 3-я и далее) такого жизнеугрожающего осложнения, как тригеминопульмонарный рефлекс, приводящего к остановке дыхания (бронхоспазм, альвеолоспазм),
26
1 12 1 1 Leonid A. Martynov , Nune V. Matinyan ' , Ekaterina I. Belousova , Ivan A. Letyagin ,
13 13
Tatyana L. Ushakova ' , Vladimir G. Polyakov '
1
Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russian Federation
2
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
3
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow, Russian Federation
Life-Threatening Complications During Superselective Ophthalmic Arterial Chemotherapy for Retinoblastoma: Retrospective Cohort Study
Background. Retinoblastoma is the most common intraocular malignant tumor in children. Substantial advances have been made in field of local treatment, in particular, through the development of selective intraarterial chemotherapy (SIAC). Life-threatening cardio-respiratory disorders were reported during the course of SIAC at the moment of a.ophthalmica catheterization. Objective. Our aim was to improve the safety and effectiveness of anesthetic management in children with retinoblastoma. Methods. The retrospective study included patients (n=203) who underwent SIAC (517) under general anesthesia in 2013-2018. Results. Hemodynamic parameters in patients who underwent SIAC procedure for the first time (211) were analyzed, in 186 (88%) cases, smooth anesthesia was observed, the deviations of blood pressure and heart rate did not exceed 20% of the baseline values. In 25 (12%) cases, patients who underwent the first SIAC procedure developed bronchospasm with a decrease in respiratory volume of up to 30% from the initial values 10-20 seconds after catheterization of a.ophthalmica with microcatheter. When analyzing hemodynamic parameters in patients who underwent repeated SIAC procedures (2nd, 3rd sessions, etc.) (306), in 177 (58%) cases, a clinical picture of the trigemino-pulmonary reflex of varying severity manifested. Conclusion. Severe cardio-respiratory complications are often observed during SIAC in children with retinoblastoma. These reactions occur predominantly during the second or subsequent procedures and can be potentially life-threatening. All patients with retinoblastoma who undergo SIAC should be considered at high risk.
Key words: pediatric oncology, retinoblastoma, superselective ophthalmic arterial chemotherapy, trigemino-cardiac reflex, oculo-respiratory reflex, pediatric anesthesiology. (For citation: Martynov Leonid A., Matinyan Nune V., Belousova Ekaterina I., Letyagin Ivan A., Ushakova Tatiana L., Polyakov Vladimir G. Life-Threatening Complications During Superselective Ophthalmic Arterial Chemotherapy for Retinoblastoma: Retrospective Cohort Study. Onkopediatria. 2019;6(l):25-33.Doi: 10.15690/onco.v6il/1995)
а при отсутствии или задержке интенсивного лечения — к остановке кровообращения (брадикардия, асистолия) [4, 5]. Наличие таких осложнений существенно сужает границы высокоэффективного органо-сохраняющего лечения.
Данное исследование посвящено особенностям анестезиологического обеспечения у детей при сеансах СИАХТ.
Цель исследования — разработка оптимальной методики анестезии при СИАХТ у детей с РБ, повышение безопасности и эффективности анестезиологического обеспечения у детей с РБ.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
В ретроспективное когортное исследование включены пациенты с РБ (n=203), которым проводились сеансы СИАХТ (n=517) в условиях общей анестезии. Возраст пациентов составил от 2 мес до 5 лет (медиана возраста — 15,4 мес).
Критерии соответствия
В исследования включены пациенты с РБ, которым было показано проведение локального лечения в объеме СИАХТ.
Критерии невключения: пациенты с острыми респираторными заболеваниями, патологиями сердечно-сосудистой системы, неврологическими болезнями.
Критерии исключения: из исследования исключали пациентов, у которых возникали технические сложности при попытках катетеризации глазной артерии микрокатетером, что привело к невозможности проведения СИАХТ (n=2).
Условия проведения
Исследование проводили на базе НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва).
Продолжительность исследования — период 2013-2018 гг.
Описание медицинского вмешательства Предоперационная подготовка
Предоперационная подготовка включала следующие мероприятия:
1) физикальный осмотр; оценку данных лабораторных и инструментальных методов обследования: электрокардиография (ЭКГ), рентгенологическое исследование органов грудной клетки; лабораторно — инфекции, группа крови, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, расширенная коагу-лограмма;
2) оценку данных анамнеза (возраст, вес, рост, число проведенных сеансов СИАХТ и их течение) с учетом того, что повторный сеанс (второй и т.д.) предопределяет высокий риск развития осложнений;
3) дополнительные исследования: эхокардиогра-фия с целью оценки сократительной способности миокарда и выявления возрастных особенностей (открытое овальное окно и др.); магнитно-резонансная томография головного мозга, в т.ч. с целью исключения аномалий и/или вариантов анатомии сосудов головного мозга;
4) консультации профильных специалистов (кардиолога, невролога) с учетом возраста пациентов и характера планируемого вмешательства;
5) беседу с родителями перед операцией (разъясняются особенности проведения анестезии и риски возникновения осложнений; оформляется информированное согласие как на проведение вмешательства, так и использование анестезиологического обеспечения);
6) установку центрального венозного катетера (ЦВК) за день до вмешательства в условиях ингаляционной анестезии севофлураном (производится рентген-контроль с целью определения правильности стояния ЦВК — в проекции верхней полой вены, а также с целью исключения наличия газа и/или жидкости в плевральной полости).
При сеансах СИАХТ у детей проводится общая
эндотрахеальная ингаляционная анестезия.
Порядок действий непосредственно перед сеансом СИАХТ
1. Беседа с родителями в предоперационной: проверяется соблюдение «голодной паузы» (ребенок натощак); наличие подписанного информированного согласия.
2. Проверка предустановленного ЦВК. Начало индукции ингаляционным анестетиком сево-флураном до 8 об%, 02 6 л/мин.
3. Мониторинг: ЭКГ (провода отведений ЭКГ не должны быть в проекции головы/шеи), сатурация венозной крови (SpO2), артериальное давление (АД).
4. До интубации внутривенно вводились препараты: дексаметазон в дозе 0,15 мг/кг (но не более 4 мг); атропин в дозе 0,01 мг/кг в целях профилактики брадикардии и снижения секреции желез слизистой оболочки верхних дыхательных путей; ондансетрон в возрастной дозировке с целью профилактики послеоперационной тошноты и рвоты.
5. Подготовка эндотрахеальной трубки (ЭТТ; выбирается по весу/возрасту), проверка манжеты ЭТТ на герметичность.
6. Миорелаксация перед ларингоскопией и интубацией достигается внутривенным введением рокурония в дозе 0,6 мг/кг.
7. Всем пациентам перед интубацией вводили опиоид фентанил в дозе 2 мкг/кг.
8. Прямая последовательная ларингоскопия, интубация трахеи.
9. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) проводилась в режиме Pressure Control, дыхатель-
27
ный объем из расчета 7-8 мл/кг. Учитывая то, что гиперкапния является независимым фактором риска возникновения тригемино-пульмонарного рефлекса при СИАХТ, необходимо придерживаться стратегии умеренной гипервентиляции — ЕЮ02 32-35 мм рт. ст. Поддержание седации осуществлялось севофлураном с минимальной альвеолярной концентрацией 1 МАК.
10. Подготовка раствора адреналина: адреналин 0,1% 0,5 мл + р-р N80 0,9% до 40,0 мл; присоединяется магистраль к порту ЦВК. Магистраль с адреналином должна быть промыта, также желательно поддерживать ее следовой инфу-зией со скоростью 0,01-0,02 мкг/кг в минуту (гемодинамически незначимо).
11. После пункции и катетеризации хирургом бедренной артерии начинается гепаринопро-филактика, которая проводится следующим образом: раствор гепарина из расчета 60 ЕД/ кг делят на две равные дозы: первая часть (30 ЕД/кг) вводится микроструйно в ЦВК, вторая (30 ЕД/кг) — разводится в 20,0 мл раствора N80 0,9% и используется для «промывки» микрокатетера со скоростью 10-20 мл/ч.
12. За 2-3 мин до катетеризации а. орМЬа\т\са необходимо изменить параметры ИВЛ с целью создания умеренной гипервентиляции: фракция вдыхаемого кислорода FiO2 устанавливается на 100%, повышается давление на вдохе (Ртвр) на 2-3 ед.
13. При катетеризации а. орМа\т1са: в момент первого дыхательного движения со снижением объема/комплаенса легких (например, начальный объем вдоха 101 мл, через 15 с после введения микрокатетера в устье а. орМЬа\т\са с каждым дыхательным движением последовательно снижается до цифр 80 мл, 70 мл, 50 мл, 30 мл) необходимо одномоментно выполнить следующие действия:
• ввести 0,5 мкг/кг (по данным ряда исследований — до 1 мкг/кг) адреналина болюсом с перфузора и начать хронометраж;
• повысить давление на вдохе (Ртвр) таким образом, чтобы дыхательный объем был не менее 50% от исходного (обычно до 22-24 см водн.ст.), повысить частоту дыхания в 1,3-1,5 раза;
• постоянно контролировать: АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), сатурацию венозной крови №02), дыхательный объем, форму плетизмограммы;
• положительная динамика будет проявляться постепенным увеличением дыхательного объема, нормализацией плетизмограммы (возвращение выраженной пульсовой волны), стабильным АД, SpO2 не менее 90%. При положительной динамике — постепенно возвращать параметры вентиляции к исходным;
• в отсутствии положительной динамики производится повторный болюс адреналина. Если используется однопросветный ЦВК, необходимо следить, чтобы общая с адреналином линия промывалась инфузионным раствором с достаточной скоростью. 14. При снижении уровня среднего АД (АДср) ниже перфузионного (ниже 60 мм рт.ст.) после разрешения бронхоспазма необходимо осуществлять поддержку гемодинамики инфузией раствора адреналина, придерживаясь целевых показаний АДср 60-65 мм рт.ст. Всем пациентам проводился стандартный интра-операционный мониторинг в объеме электрокардиографии, пульсоксиметрии, капнографии, а также параметров ЧСС, температуры тела. Гемодинамика оценивалась путем контроля АД и ЧСС во время операции на этапах начала, хирургического доступа и конца операции. Патологическим считалось отклонение АДср на ±20 мм рт.ст. с учетом исходного АДср и возрастной нормы пациента.
Степень выраженности проявлений тригеминопульмонарного рефлекса оценивали следующим образом:
• слабая — возникновение выраженного бронхоспазма после катетеризации a. ophthalmica, введение адреналина в дозе 0,5 мкг/кг однократно, разрешение бронхоспазма в течение 2-3 мин, сатурация венозной крови не снижается ниже 90%;
• умеренная — возникновение выраженного бронхоспазма после катетеризации a. ophthal-mica, необходимость двухкратного введения адреналина в дозе 0,5 мкг/кг и/или кратковременный (до 20 с) эпизод снижения сатурациии венозной крови ниже 90%;
• выраженная — возникновение выраженного бронхоспазма после катетеризации a. ophthalmica, необходимость двух- или трехкратного введения адреналина 0,5 мкг/кг и/или эпизод снижения сатурациии венозной крови ниже 90% более 20 с и/или снижение АД более чем на 20% от исходного, необходимость в проведении поддержки гемодинамики (инфузия раствора адреналина).
Исходы исследования
Основной исход исследования: оценка данных проведенных анестезий при СИАХТ, частоты и степени тяжести кардиореспираторных осложнений.
Этическая экспертиза
Не проводилась.
Статистический анализ
Статистический анализ данных проведен с использованием программы STATISTICA v. 12 (StatSoft Inc., США).
28
Данные представлены в виде медианы и частотных характеристик — абсолютное число (процентное выражение).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты исследования
При анализе данных использовали следующие источники: медицинские карты, протоколы анестезии, анестезиологические карты.
Основные результаты исследования
Время операции — от 1 до 2,8 ч (медиана — 1 ч 38 мин). При анализе гемодинамических параметров у пациентов, которым процедура СИАХТ проводилась в первый раз (п=211), в 186 (88%) случаях отмечалось гладкое течение анестезии, отклонения АД и ЧСС не превышали 20% от исходных показателей. В 25 (12%) случаях у пациентов, которым процедура СИАХ проводилась в первый раз, спустя 10-20 с после катетеризации микрокатетером а. орМЬа\т\са возникал бронхоспазм со снижением дыхательного объема до 30% от исходного. Терапия проводилась согласно приведенному выше протоколу, степень выраженности проявлений тригеминопульмонарного рефлекса — умеренная. После пробуждения пациенты в течение 1 ч наблюдались в палате реанимации, после чего переводились в профильное отделение под наблюдение лечащего врача.
Нежелательные явления
При анализе гемодинамических параметров у пациентов, которым процедура СИАХ проводилась повторно (2-й, 3-й сеансы и т.д., п=306), в 177 (58%) случаях проявлялась клиническая картина триге-минопульмонарного рефлекса различной степени выраженности: слабой — у 127/177 (72%), умеренной — у 26/177 (15%), выраженной — у 23/177 (13%). Отмена процедуры СИАХТ, обусловленная техническими сложностями при катетеризации бедренной артерии, потребовалась в 4 случаях. У 4 пациентов с выраженными проявлениями три-геминопульмонарного рефлекса возникла необходимость в продленной поддержке гемодинамики вазопрессорами и продленной ИВЛ. Остальные пациенты данной группы после завершения процедуры на фоне стабильной гемодинамики были экс-тубированы, в течение 1-2 ч наблюдались в палате реанимации, после чего переведены в профильное отделение под наблюдение лечащего врача.
При микробаллонной доставке химиопрепара-та (без катетеризации а. орМЬаШоа) отмечалось кратковременное снижение ЧСС на 10-15%, при этом реакция носила самолимитируемый характер и в 75% случаях не потребовала лечения (введения раствора атропина).
Эпизоды двигательного возбуждения, послеоперационного делирия были зарегистрированы в 103/517 (19,9%) случаях, проявления послеоперационных тошноты и рвоты — в 88/517 (17,0%).
ОБСУЖДЕНИЕ
Резюме основного результата
исследования
При анализе гемодинамических параметров у пациентов, которым СИАХТ проводилась в первый раз (п=211), в 186 (88%) случаях отмечалось гладкое течение анестезии, отклонения артериального давления и частоты сердечных сокращений не превышали 20% от исходных показателей. В 25 (12%) случаях у пациентов, которым СИАХТ проводилась в первый раз, спустя 10-20 с после катетеризации микрокатетером глазной артерии возникал бронхоспазм со снижением дыхательного объема до 30% от исходного. При анализе гемодинамических параметров у пациентов, которым СИАХТ проводилась повторно, т.е. 2-й, 3-й сеансы и так далее (п=306), в 177 (58%) случаях проявлялась клиническая картина тригеминопульмонарного рефлекса различной степени выраженности.
Обсуждение основного результата
исследования
Широкое внедрение СИАХТ обеспечило безопасное, воспроизводимое и эффективное лечение РБ [1, 2]. По мере накопления опыта был выявлен ряд связанных с лечением осложнений, включая микроэмболические (от преходящей ишемии головного мозга до окклюзии глазной артерии и инфаркта сетчатки), кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку сетчатки и атрофию пигментного эпителия сетчатки [6].
В настояще время в литературе опубликовано ограниченное число сообщений о неблагоприятных событиях при сеансах СИАХТ [4, 5]. Т. Yamane с соавт. [7] сообщили, что брадикардия всегда возникала во время внутриартериальной инъекции контраста и химиопрепарата, при этом реакция носила самолимитирующий характер и не требовала лечения. ^ Gobin с соавт. [8] первоначально сообщали, что во время СИАХТ часто (15%) наблюдался рефлекторный бронхоспазм, который благоприятно разрешался применением бронхо-дилататоров. Однако в последующих публикациях те же ученые сообщили о 24 случаях развития выраженного бронхоспазма в серии из 259 процедур СИАХТ (т.е. 9,2%), которые при задержке интенсивной терапии приводили к серьезным гемо-динамическим нарушениям в виде брадикардии и гипотонии [9].
Согласно нашему опыту, выраженные кардио-респираторные нарушения при СИАХТ происходят преимущественно во время повторных или последующих процедур и характеризуются различной степенью тяжести — от слабой до выраженной (потенциально опасной для жизни пациента). В нашем исследовании 58% повторных или последующих процедур катетеризации (п=177) требовали активного лечения.
Реакции проявляются после введения микрокатетера в кавернозный сегмент внутренней сонной
29
артерии или во время катетеризации глазной артерии [4-6]. Клиническая картина данных осложнений, по-видимому, представлена двумя отдельными остро возникающими рефлекторными реакциями, которые происходят, как правило, одновременно [10]. Изменения в дыхательной системе (бронхо-спазм) отмечаются обычно в случаях, когда микрокатетер промывается в кавернозном сегменте внутренней сонной артерии или при катетеризации глазной артерии [5]. Гемодинамические изменения (гипотония, тахикардия) происходят более часто при манипуляциях с микрокатетером в начальном сегменте глазной артерии [5, 6].
Клинические проявления
кардиореспираторных осложнений
при СИАХТ
При манипуляциях с микрокатетером в бассейнах общей сонной или глазной артерий происходит резкое снижение податливости легких (бронхоспазм), снижение объема вдоха до 10% от исходного в течение 5-15 с [5]. Важно подчеркнуть, что такое острое изменение биомеханики дыхания происходит у пациента в миоплегии (получающего миорелаксанты) в условиях полностью управляемой ИВЛ [4, 5]. Чаще всего рефлекс запускается спустя 5-10 с после введения контраста через микрокатетер в глазную артерию [5]. При первых признаках снижения дыхательного объема необходимо немедленно повысить давление на вдохе. Необходимо прекратить все манипуляции с микрокатетером до нормализации параметров дыхания и гемодинамики. Одномоментно с развитием бронхоспазма резко снижается артериальное давление (на 20% от исходных показателей), отмечается тахикардия, а, по данным плетизмографии, регистрируется снижение пульсовой волны [4]. Отмечается выраженная гиперемия кожного покрова головы и шеи [4]. При отсутствии или задержке интенсивного лечения развивается клиническая картина шока с критическим падением артериального давления, брадикардией, асистолией [4-6]. Как можно более раннее введение адреналина болюсом в дозе 0,5 мкг/кг при первых признаках снижения дыхательного объема эффективно прерывает развитие этих кардиореспираторных осложнений [4]. В некоторых случаях для стабилизации дыхательной функции и гемодинамики необходимы 2 или 3 болюсных введения адреналина, а также продленная инфузия раствора адреналина со скоростью 0,1-0,3 мкг/кг в минуту [5].
После разрешения бронхоспазма и стабилизации гемодинамики повторный запуск описанных патологических рефлексов в течение процедуры не происходит, даже если микрокатетер заводится в контрлатеральную глазную артерию (при лечении билатеральной РБ) [4]. Важно отметить, что бронхоспазм при СИАХТ происходит у детей без бронхиальной астмы или острого респираторного заболевания в анамнезе [10].
В современной литературе до сих пор не представлено убедительного описания данных жизне-угрожающих кардиореспираторных осложнений с позиций патофизиологии [5-7]. Мы полагаем, что эти реакции представляют собой вегетативный рефлекторный ответ, сходный с тригеминокарди-альным и окулореспираторным рефлексами [11]. Оба рефлекса вызываются стимуляцией сенсорных ветвей тройничного нерва [12, 13]. В случае триге-минокардиального рефлекса эти стимулы вместе с системной гипотензией обусловливают сердечные дисритмии — от синусовой брадикардии до асистолии [11-13]. Сердечно-сосудистые изменения обусловлены главным образом повышением парасимпатического блуждающего тонуса и обычно могут эффективно купироваться введением атропина [14]. Напротив, окулореспираторный рефлекс характеризуется снижением частоты дыхания и дыхательного объема, что в конечном итоге может привести к апноэ и остановке дыхания [11]. Состав эфферентной части окулореспираторного рефлекса известен еще неполностью. Предполагается, что проводящие пути этого рефлекса не включают блуждающий нерв [15]. В результате ни антихоли-нергические препараты, ни ваготомия не оказывают влияния на этот рефлекс. Экспериментальные исследования показали, что атропин может даже усиливать и усугублять проявления окулореспираторного рефлекса [16]. Мы назначаем атропин всем пациентам в профилактических целях: это уменьшает частоту тяжелой брадикардии, однако не оказывает влияния на частоту развития бронхоспазма и гипотонии при развитии рефлекса.
Также предлагалось применение кетамина — внутривенного анестетика, оказывающего стимулирующее влияние на гемодинамику и дыхательную систему как в премедикации, так и при возникновении рефлекса [7]. Наш опыт применения кетамина при СИАХТ не подтверждает данных об эффективности этого препарата как при терапии, так при профилактике проявлений окулореспираторного рефлекса.
На этапах создания протокола анестезиологического обеспечения с целью поддержания гемодинамики нами применялись следующие кардиотони-ческие и вазопрессорные препараты: фенилэфрин (n=6), допамин (n=16), норадреналин (n=31), адреналин (n=42). Учитывая выраженные симпатоми-метические и бронходилатирующие свойства адреналина, мы, как и ряд других авторов [4, 5, 10], считаем этот препарат наиболее эффективным при интенсивной терапии проявлений окулореспира-торного и тригеминокардиального рефлексов, возникающих при СИАХТ.
Методики регионарной анестезии широко применяют для прерывания проводящих сигналов нежелательных рефлексов [14]. В 2018 г. нами начато исследование эффективности и безопасности применения ретробульбарной блокады ропива-каином 0,5% для профилактики окулореспиратор-
30
ного рефлекса при проведении СИАХТ. На момент публикации статьи в исследование вошли дети (п=12), у которых при проведении повторной процедуры СИАХТ отмечалась выраженная реакция. Интраоперационное использование ретробульбар-ной блокады раствором ропивакаина 0,5% объемом до 1,5 мл у детей (п=12) с РБ при проведении СИАХТ не сопровождалось развитием осложнений. Применение данной блокады не оказало существенного влияния на частоту развития дыхательных нарушений, однако большая гемодинамическая стабильность отмечалась у пациентов с применением ретробульбарной блокады.
Клинические и экспериментальные исследования выявили ряд факторов, которые предположительно влияют на частоту и степень выраженности тригеминокардиального и окулореспираторного рефлексов [11-13]. К ним относятся гиперкапния и гипоксия, которые могут развиваться вслед за окулореспираторным рефлексом [13]; тип и глубина анестезии [14, 17] и природа стимула (в т.ч. воздействие химиопрепарата и/или контраста на эндотелий с учетом их сенсибилизации). Рефлекс также чаще встречается у детей [17], возможно, вследствие того, что дети, как правило, имеют более высокий вагусный тонус в состоянии покоя. Однако неясно, способствуют ли эти или любые другие факторы (и в какой мере) развитию реакций, которые мы наблюдали.
Один из оставшихся без ответа вопросов заключается в том, почему данные побочные реакции возникают преимущественно во время второй или последующих процедур. Отсутствуют убедительные данные, которые бы указывали на анафилактическую (аллергическую) природу кардиореспира-торных осложнений при СИАХТ. Мы предполагаем, что первая процедура катетеризации а. орМЬа\-т!оа приводит к сенсибилизации рефлекторных дуг. В последующем дополнительные механические и/или химические стимулы во время последующих процедур приводят к чрезмерному рефлекторному ответу и неблагоприятным сердечно-дыхательным реакциям, которые мы наблюдали [4].
Считаем важным отметить, что в нашем исследовании у 12 (2,3%) пациентов, которым второй курс СИАХ проводился спустя 1 мес и более после первого, запуска патологических рефлексов не наблюдалось, что позволяет сделать предположение о снижении сенсибилизации с течением времени.
Ограничения исследования
Полученные в ходе нашего исследования данные ограничены малочисленностью выборки больных, у которых в качестве профилактики осложнений применялась ретробульбарная блокада, что не позволяет значимо оценить влияние этого метода регионарной анестезии на частоту возникновения тригеминопульмонарного рефлекса.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выраженные кардиореспираторные осложнения часто наблюдаются во время сеансов СИАХТ при лечении РБ. Эти реакции возникают преимущественно во время второй и последующих процедур и могут быть потенциально опасными для жизни. Мы полагаем, данные осложнения представляют собой вегетативный рефлекторный ответ. Сенсибилизация проводящих путей рефлексов формируется во время начальной процедуры, и во время последующих процедур происходит запуск рефлекса. В результате все пациенты с РБ, которым проводится СИАХТ, должны считаться подверженными риску. Анестезиологи и интервенционные хирурги, участвующие в процедурах СИАХТ, должны быть бдительными, чтобы обеспечить быстрое и эффективное лечение данных осложнений при их развитии.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
FINANCING SOURCE
Not specified.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS
Not declared.
ВКЛАД АВТОРОВ
Н.В. Матинян, В.Г. Поляков, Т.Л. Ушакова —
концепция исследования;
Л.А. Мартынов, Е.И. Белоусова, И.А. Летягин — сбор данных;
Л.А. Мартынов, Н.В. Матинян — написание текста рукописи.
ЛИТЕРАТУРА
31
1. Abramson DH. Retinoblastoma: saving life with vision. Annu Rev Med. 2014;65:171-184. doi: 10.1146/ annurev-med-061312-123455.
2. Abramson DH, Shields CL, Jabbour P, et al. Metastatic deaths in retinoblastoma patients treated with intraarterial chemotherapy (ophthalmic artery chemosur-gery) worldwide. Int J Retina Vitreous. 2017;3:40. doi: 10.1186/s40942-017-0093-8.
3. Общая анестезия в клинике детской онкологии. / Под ред. А.И. Салтанова, Н.В. Матинян. — М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство»; 2016. — 256 с. [Obshhaja anestezi-ja v klinike detskoj onkologii. Ed by AI Saltanova, NV Matinjan. Moscow: OOO «Izdatel'stvo «Medicinskoe informacionnoe agentstvo»; 2016. 256 р. (In Russ).]
4. Phillips TJ, McGuirk SP, Chahal HK, et al. Autonomic cardio-respiratory reflex reactions and superselec-tive ophthalmic arterial chemotherapy for retinoblastoma. Paediatr Anaesth. 2013;23(10):940-945. doi: 10.1111/pan.12162.
5. Kato MA, Green N, O'Connell K, et al. A retrospective analysis of severe intraoperative respiratory compliance changes during ophthalmic arterial che-mosurgery for retinoblastoma. Paediatr Anaesth. 2015;25(6):595-602. doi: 10.1111/pan.12603.
6. Погребняков И.В. Селективная интраартериаль-ная химиотерапия (СИАХТ) при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой // Сибирский онкологический журнал. — 2018. — Т.17. — №1. — С. 64-71. [Pogrebnyakov IV. Selective intra-arterial chemotherapy (IAC) in treatment at children with the intraocular retinoblastoma. Sibirskii onko-logicheskii zhurnal. 2018;17(1):64-71. (In Russ).] doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-1-64-71.
7. Yamane T, Kaneko A, Mohri M. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. Int J Clin Oncol. 2004;9(2):69-73. doi: 10.1007/s10147-004-0392-6.
8. Gobin YP, Marr B, Dunkel I, et al. 014 Intra-arterial chemotherapy (chemosurgery) in the ophthalmic artery for the treatment of retinoblastoma in children: 3 year experience. J NeurointervSurg. 2009;1(1):77-78. doi: 10.1136/jnis.2009.000851n.
9. Gobin YP, Dunkel IJ, Marr BP, et al. Intraarterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: four-year experience. Arch Ophthalmol. 2011;129(6):732-737. doi: 10.1001/archophthalmol.2011.5.
10. Scharoun JH, Han JH, Gobin YR Anesthesia for ophthalmic artery chemosurgery. Anesthesiology. 2017;126(1):165-172. doi: 10.1097/ALN.0000000000001381.
11. Blanc VF. Trigeminocardiac reflexes. [Article in English, French] Can J Anaesth. 1991;38(6):696-699. doi: 10.1007/BF03008444.
12. Lang S, Lanigan DT, van der Wal M. Trigeminocardiac reflexes: maxillary and mandibular variants of the oculocardiac reflex. Can J Anaesth. 1991;38(6):757-760. doi: 10.1007/BF03008454.
13. Schaller B, Cornelius JF, Rrabhakar H, et al. The tri-gemino-cardiac reflex: an update of the current knowledge. J Neurosurg Anesthesiol. 2009;21(3):187-195. doi: 10.1097/ANA.0b013e3181a2bf22.
14. Rodgers A, Cox RG. Anesthetic management for pediatric strabismus surgery: continuing professional development. Can J Anaesth. 2010;57(6):602-617. doi: 10.1007/s12630-010-9300-x.
15. Bianchi AL, Denavit-Saubie M, Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters. Physiol Rev. 1995;75(1):1-45. doi: 10.1152/phys-rev.1995.75.1.1.
16. Joffe WS, Gay AJ. The oculorespiratory cardiac reflex in the dog. Invest Ophthalmol. 1966;5(6):550-554.
17. Allison CE, De Lange JJ, Koole FD, et al. A comparison of the incidence of the oculocardiac and oculorespiratory reflexes during sevoflurane or halothane anesthesia for strabismus surgery in children. Anesth Analg. 2000;90(2):306-310. doi: 10.1097/00000539200002000-00012.
32
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Мартынов Леонид Александрович, врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24, тел.: +7 (499) 324-32-12, e-mail: leonid.martynov@gmail.com, SPIN-код: 5278-1343, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9013-2370
Матинян Нуне Вануниевна, доктор медицинских наук, заведующая отделением анестезиологии-реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии ФДПО ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-32-12,
e-mail: n9031990633@yandex.ru, SPIN-код: 9829-6657, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7805-5616
Белоусова Екатерина Игоревна, врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-32-12, e-mail: moyra_526@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9602-3052
Летягин Иван Андреевич, врач-анестезиолог отделения анестезиологии и реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: iffan80@mail.ru, SPIN-код: 9361-1510, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0137-4998
Ушакова Татьяна Леонидовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения хирургического № 1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской онкологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Адрес: 123242, Москва, ул. Баррикадная, д. 2, e-mail: ushtat07@mail.ru, SPIN-код: 2065-8779, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3263-6655
Поляков Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, академик РАН, заведующий отделением хирургическим № 1; заместитель директора по научной работе НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; заведующий кафедрой детской онкологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: vgp-04@mail.ru, SPIN-код: 8606-3120, ORCID: http://orcid.org/ 0000-0002-8096-0874
33
