CC BY
91
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.127-005.4-055.2-085.272.4]-074
А.М. Дыгай, М.Ю. Котловский, Д.А. Кириченко, И.Ю. Якимович, Д.С. Терешина, Ю.В. Котловский, В.Н. Титов
ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ У ЖЕНЩИН С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ ДЕЙСТВИИ СТАТИНОВ
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ; ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а
Способом оценки метаболизма жирных кислот (ЖК) in vivo является определение содержания их в фосфолипидах (ФЛ) мембран эритроцитов. Оно определено поступлением с пищей; синтезом в печени ЖК из углеводов и катаболизмом в пероксисомах (окисление, сатурация и десатурация) гепатоцитов очень длинноцепочечных полиеновых ЖК пищи. В позиции sn-1 ФЛ чаще, чем пальмитиновая ЖК (14%), этерифицирована стеариновая ЖК (21% всех ЖК); пальмитиновая, стеариновая и лигноцериновая насыщенные ЖК этерифицированы в sn-1 ФЛ как 2:3:1. Симвастатин (80 мг/сут) увеличил содержание маргариновой, трикозановой и гексакозановой ЖК при снижении уровня пальмитиновой. Достоверно увеличилось отношение w-3 полиеновые ЖК/т-6 полиеновые ЖК. Статины повышают содержание w-3 полиеновых ЖК. Практически важно дифференцировать термины "атеросклероз" и "атероматоз". Атеросклероз - синдром внутриклеточного дефицита полиеновых ЖК, нарушение функции клеток in vivo при снижении биодоступности для всех клеток (блокаде поглощения). Атероматоз - клинически наиболее значимый симптом атеросклероза - накопление ненасыщенных и полиеновых ЖК в пуле сбора и утилизации биологического "мусора" из плазмы крови, в интиме артерий эластического типа. Статины активируют поглощение клетками липопротеинов низкой плотности и нормализуют биодоступность полиеновых ЖК, которые оказывают позитивное действие при атеросклерозе и на формирование атероматоза.
Ключевые слова: жирные кислоты; фосфолипиды; эритроциты; статины; атероматоз.
A.M. Dygaiy, M.Yu. Kotlovskiy, D.A. Kiritchenko, l.Yu. Yakimovitch, D.S. Tereshina, Yu.V. Kotlovskiy, V.N. Titov
THE FATTY ACIDS OF MEMBRANES OF ERYTHROCYTES IN WOMEN WITH ISCHEMIC HEART DISEASE UNDER EFFECT OF STATINS
The V.F. Voiyno-Yasenetskiy Krasnoyarsk state medical university of Minzdrav of Russia, Krasnoyarsk, Russia; The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, 121552 Moscow, Russia
The technique of evaluation of metabolism of fatty acids in vivo consists in detection of content of fatty acids in phospholipids of membranes of erythrocytes. The fatty acids are received with food, through synthesis on liver from carbohydrates and by katabolism of very long-chain polyolefinic fatty acids of food in peroxisomes of hepatocytes (oxidation, saturation and desaturation). In position sn-1 phospholipids more often than palmitic fatty acid (14%) .stearic fatty acid is esterified (21% of all fatty acids). The palmitic, .stearic and lignoceric saturated fatty acids are esterified into sn-1 phospholipids as 2:3 :1. The simvastatin (80 mg per day) increased content of margarine, tricosanoic and hexacosanoic fatty acids by decrease of level ofpalmitic fatty acid. The ratio w-3 polyolefinic fatty acids/w-6 polyolefinic fatty acids reliably increased. The statins increase content of w-3 polyolefinic fatty acids. In practice, it is necessary to differentiate the terms "atherosclerosis" and "atheromatosis ". The atherosclerosis is a syndrome of intracellular deficiency of polyolefinic fatty acids, derangement of function of cells in vivo under decrease of biological availability for all cells (absorption blockage). The atheromatosis is such most significant clinically symptom of atherosclerosis as accumulation of non-saturated and polyolefinic fatty acids in pool of collection and utilization of biological "garbage" from blood plasma, in intima of elastic type arteries. The statins activate absorption of low density lipoproteins by cells and normalize biological availability of polyolefinic fatty acids which have a positive effect under atherosclerosis and onformation of atheromatosis.
Keywords: fatty acids, phospholipids, erythrocyte, statins, atheromatosis
Применение гиполипидемических препаратов в клинике по результатам многих протоколов снижает риск развития атероматоза и атеротромбоза коронарных артерий, частоту и выраженность острого коронарного синдрома; действие ста-тинов дозозависимо [15, 21]. Общепризнано, что препараты группы статинов воздействуют на гиперхолестеринемию путем ингибирования ключевого фермента синтеза спирта холестерина (ХС) - р-гидрокси-р-метилглютарил-КоА редукта-зы [5]. Однако, каким образом, ингибируя синтез спирта ХС, они выраженно снижают содержание ТГ, остается неясным, является ли ингибирование синтеза ХС основным в действии статинов или это только начальный этап в действии препаратов in vivo, которое является более сложным; оно обеспечива-
Для корреспонденции:
Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов
Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а E-mail: vn_titov@mail.ru
ет протективное действие препаратов в развитии как атеросклероза, так и атероматоза. Одновременно с общебиологическим действием ХС как фактора краткосрочной адаптации клеток к неблагоприятным воздействиям внешней среды [8] в филогенезе in vivo сформировалось несколько функционально разных, локальных пулов спирта ХС.
Статины достоверно снижают в плазме крови содержание ХС, ХС-липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ХС-ЛПНП), уровень триглицеридов (ТГ) - эфиров жирных кислот (ЖК) с трехатомным спиртом глицерином. Это может происходить только при усилении статинами рецепторного поглощения клетками ЛПНП или ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Клетки поглощают их раздельно путем апоВ-100-эндоцитоза ЛПНП и апоЕ/В-100-рецепторного поглощения ЛПОНП. Поглощение клетками каких же ЛП усиливают статины, проявляя активное гиполипидемическое действие? Как бы выра-женно статины не понижали уровень спиртов (ХС и глицерина, ТГ), концентрацию ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП в сыворотке крови, окончательное действие препаратов при атеросклерозе реализовано в клетках, при синтезе биологически активных
эйкозаноидов и реализации биологической функции адаптации. Для этого на аутокринном уровне каждая из клеток синтезирует ХС самостоятельно и в подвозе его не нуждается; ЛП спирт ХС к клеткам не переносят - биологически такой необходимости нет.
Достоверным способом оценки метаболизма жирных кислот (ЖК) in vivo является определение содержания их в фосфолипидах (ФЛ) мембран эритроцитов. Эти клетки не синтезируют ЖК и содержание их в мембране ФЛ в полной мере определено поступлением с пищей, синтезом в печени эндогенных ЖК из углеводов при действии инсулина и катаболизмом в пероксисомах (окисление, сатурация и деса-турация) гепатоцитов очень длинноцепочечных, принятых с пищей ненасыщенных ЖК (ННЖК) [18, 24]. Этот метод отражает алиментарное благополучие и биологическую доступность для клеток ННЖК и эссенциальных полиеновых ЖК (ЭС ПНЖК). В последнее время показано, что статины, кроме ингибирования синтеза спирта ХС, способны образовывать (не синтезировать!) ю-6 С 20:4 арахидоновую (Ара-хи) ЭС полиненасыщенную ЖК (ПНЖК) из очень длинно-цепочечных ННЖК [20]. Это изменяет содержание в плазме крови, моноцитах и гепатоцитах ЭС ю-6 ЭС ПНЖК; они становятся физиологичным субстратом для синтеза филогенетически ранних, биологически активных гуморальных медиаторов - эйкозаноидов: простагландины (простациклины) тромбоксаны и лейкотриены [2].
Цель работы - проследить изменения в спектре ЖК эритроцитов при лечении симвастатином (доза 40 и 80 мг/сут) женщин с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС).
Материалы и методы. До и после приема симвастатина обследовали 23 женщины с хронической формой ИБС; средний возраст 56,2±6,3 года. Критерии исключения: инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, перенесенные менее чем за 6 мес до обследования, стенокардия напряжения III-IV функционального класса, выраженные нарушения функции печени, почек, острые и хронические заболевания в стадии обострения, злоупотребление алкоголем, отсутствие добровольного, информированного согласия на участие в исследовании. В зависимости от дозы препарата пациенты разделены на группы. 1-я группа (14 пациенток) получала Симвагексал® (симвастатин) в дозе 40 мг/сут. Вторую группу составили 9 женщин с ИБС, которые получали препарат в дозе 80 мг/сут. Длительность лечения 2 мес.
Спектр липидов в сыворотке крови, включая концентрацию спирта ХС, ТГ, ХС ЛП высокой плотности (ХС-ЛПВП) в плазме крови, определен спектрофотометрическим способом на биохимической анализаторе модели Star Fax 1904+ (США). Содержание ХС-ЛПНП и ХС-ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвалда. Для расчета коэффициента атерогенно-сти (КА) применили широко используемую формулу [4]. Состав ЖК мембран эритроцитов определили после голодания в течение 12 ч. Метилирование ЖК проводили в гомогенатах эритроцитов без экстракции. Образованные эфиры ЖК очищали методом тонкослойной хроматографии на пластинах силикагеля толщиной 250 мкм с диаметром гранул 25 мкм, размеры пор 60 А (фирма Fluka, США). Разделение ЖК проводили на капиллярной колонке "Omega wax 250", длина 30 м, диаметр 0,25 мм (США). Идентификацию ЖК осуществили на хромато-масс-спектрометре (фирма Agilent Technologies, США) на основании времени удерживания (RÍ) стандартных образцов ЖК (внутреннего стандарта) и "библиотеки" масс-спектрометрических параметров. Газ-носитель - гелий, расход 1 мл/мин. Температура детектора 100-230oC, температура испарителя 270oC. Содержание индивидуальных ЖК выражали в процентах от суммы ЖК в ФЛ эритроцитов.
Рассмотрение МЖК, ННЖК и ЭС ПНЖК провели раздельно в зависимости от семейства ЖК, к которым они отнесены: ю-7 С 16:1 пальмитолеиновая МЖК; ю-9 С 18:1 эндогенно синтезированная олеиновая МНК; ю-6 С 18:1 экзогенная олеиновая МЖК; ю-9 С 20:1 эйкозеновая МЖК и ю-9 С 22:1 эруковая МЖК. В качестве интегрального показателя, который
указывает на перераспределение ЖК в составе липидов, использовали индекс ненасыщенности (ИН) - отношение содержания МЖК/НЖК, умноженное на 100. Незаменимыми (ЭС) для человека ЖК являются: ю-6 С 18:2 линолевая ННЖК, ю-3 и ю-6 С 18:3 (а-линоленовая и у-линоленовая ННЖК, ю-6 С 20:4 Арахи ПНЖК, ю-3 С 20:5 эйкозапентаеновая (Эйкоза) ПНЖК и ю-3 С 22:6 докозагексаеновая (Докоза) ПНЖК. Для оценки биологической доступности и биологической ценности потребляемых пищевых жиров по составу ЖК использовали коэффициент эффективности метаболизма (КЭМ) ЭС ПНЖК как отношение ю-6 Арахи/ю-3 Эйкоза+Докоза.
Содержание ЖК, этерифицированных со спиртом глицерином в составе ТГ, рассчитывали как сумму Пальм НЖК, олеиновой ю-9 МЖК, линолевой и а-линоленовой ННЖК. В качестве субстратов для построения мембран клеток (эритроцитов) использовали процентное содержание ННЖК с двумя двойными связями (ДС) и более (-С=С-) от общего содержания ЖК; энергетическим субстратом для наработки клетками АТФ является сумма НЖК и МЖК. Анализ данных провели, используя пакет статистических прикладных программ SPSS 13.0 for Windows с проверкой распределения по критериям Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий для парных выборок определяли по параметрическому /-критерию Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Напомним, что содержание индивидуальных ЖК в мембранах эритроцитов это главным образом ЖК несимметричных фосфатидилхолинов, в первом положении (sn-1) которых у приматов и человека со спиртом глицерином всегда этерифицирована НЖК, в sn-2 со вторичной спиртовой группой - линолевая или линоленовая ННЖК. В аминофосфоли-пидах, в фосфатидилэтаноламине и фосфатидилсерине в sn-2 этерифицированы экзогенные Арахи, Эйкоза или Докоза.
Результаты и обсуждение. У женщин после приема препарата (в обеих дозах) в сыворотке крови происходит достоверное снижение содержания спирта ХС, спирта глицерина, что мы рассматриваем как ТГ, ХС-ЛПНП, повышение ХС-ЛПВП и соответственно этому достоверное повышение интегрального показателя - КА (табл. 1). Достоверное снижение КА указывает на то, что гиполипидемическое действие симвастатина является эффективным. Напомним, что основными ЖК, которые переносят к клеткам ЛПОНП, являются пальмитиновая, стеариновая НЖК и олеиновая МЖК; это субстраты для наработки клетками энергии при окислении ЖК в митохондриях. Одновременно ЛПНП переносят к клеткам линолевую, линолено-вую ННЖК и ЭС ПНЖК - субстраты для построения мембран клеток и синтеза эйкозаноидов. В ЛПНП физиологично превращается лишь незначительная часть ЛПОНП; при атеросклерозе превращение афизиологических (перегруженных НЖК в форме пальмитиновых и стеариновых ТГ) ЛПОНП в ЛПНП выражено в существенно большей мере.
В эритроцитах лечение симвастатином (40 мг) привело к небольшому снижению концентрации ю-3 Эйкоза ПНЖК (табл. 2); содержание Эйкоза и Докоза в аминофосфолипи-дах эритроцитов у женщин при дозе препарата 80 мг/сут не изменилось. Содержание Докоза в ФЛ мембран до и после лечения почти на порядок выше, чем Эйкоза. Общее содержание ю-3 ЭС ПНЖК также не изменилось. Среди ННЖК в эритроцитах доминирует ю-6 С 18:2 линолевая ЖК; малыми количествами представлены экзогенные дигомо-у-линолевая и дигомо-у-линоленовая ю-6 С 20:3 ННЖК. Ее клетки при алиментарном дефиците или блокаде биодоступности ю-3 Эйкоза, Докоза и ю-6 Арахи компенсаторно используют в качестве предшественников синтеза эйкозаноидов простаци-клины, тромбоксаны и лейкотриены (серии 1) с одной ДС в молекуле; с позиций общей биологии эйкозаноиды серии 1 действуют афизиологично. Симвастатин в дозе 40 мг понизил этерификацию в ФЛ линолевой ННЖК; содержание экзогенных ю-6 дигомо-у-линолевой и дигомо-у-линоленовой ННЖК при дозе симвастатина 80 мг снижено. Некоторое снижение содержания касается и Арахи; оно более выраженное при высокой дозе препарата. Суммарное содержание ю-6
Таблица 1
Содержание липидов (в ммоль/л) в крови женщин с ИБС до и после приема симвастатина (Х±т)
Показатель I II, доза 40 мг I II, доза 80 мг
ТГ 2,18±0,37 1,72±0,16 1,82±0,20 1,61±0,18
ХС 6,21±0,37 4,21±0,20*** 5,76±0,54 4,20±0,34**
ХС-ЛПВП 1,44±0,08 1,51±0,10 1,40±0,13 1,23±0,09
ХС-ЛПНП 3,78±0,35 1,92±0,15*** 3,53±0,48 2,23±0,28**
ХС-ЛПОНП 0,99±0,17 0,78±0,07 0,83±0,09 0,73±0,08
КА 5,21±0,37 3,21±0,20*** 4,76±0,55 3,20±0,34**
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: I - до лечения, II - после лечения; в группе, получавшей препарат в дозе 40 мг, было 14 человек, в дозе 80 мг - 9; ** -р < 0,01; *** -р < 0,001.
ННЖК и ПНЖК также достоверно снижено; степень снижения составляет ~ 10-15%. При использованных нами условиях экстракции и разделения ЖК на хроматограмме нет пика С 18:3 ЖК, ни ш-3 а-линоленовой, ни ш-6 у-линоленовой [3].
Прием симвастатина в дозе 80 мг/сут достоверно увеличил отношение суммы ш-3 ЖК к сумме ш-6 ЖК. Снижение отношения Арахи/Докоза происходит главным образом за счет уменьшения в ФЛ мембран эритроцитов содержания Арахи ЭС ПНЖК без выраженного увеличения доли ш-3 Эйкоза и Доко-за [19]. Недостоверно изменилось отношение и Арахи/Эйко-за. При лечении симвастатином (40 мг/сут) не выявлено повышения в ФЛ содержания ш-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой ННЖК по отношению к концентрации Эйкоза+Докоза ПНЖК (см. табл. 2) при обеих дозах препарата. Столь же недостоверными оказались и данные сопоставления С 20:2 дигомо-у-линолевой ННЖК с содержанием Арахи. При определении отношения фракций ЖК, казалось бы, выраженное различие средних значений перекрывает большой разброс полученных результатов. Изменение содержания ЭС ПНЖК при увеличении дозы препарата сказалось и на снижении КЭМ - отношения Арахи/Эйкоза+Докоза по сравнению с данными до лечения. Суммарно содержание ЖК в мембране эритроцитов при действии статинов стало недостоверно ниже.
При количественном определении малых фракций ЖК иногда не хватает аналитической чувствительности (воспроизводимости результатов) капиллярной колонки хроматографа. Кроме того, мы не очень хорошо представляем биологическую роль малых, экзогенных ЖК растительного и животного происхождения. Еще сложнее обстоит дело с теми ЖК, в частности семейства ш-7, которые синтезируют бактерии толстой кишки, и теми, которые (также бактериального происхождения) содержатся в пище, в частности в говядине. Это С 16:1 пальмитолеиновая ЖК и С 18:1 транс-вакценовая МЖК [30]. Говорить об их биологической ценности или диагностическом значении не приходится - их нет. Хотя повышение уровня ш-7 МЖК может в определенной мере отражать нежелательное преобладание среди пищи животного происхождения мяса говядины. Содержание паль-митолеиновой ЖК в говядине может достигать 7-8%; обе ЖК синтезированы in situ de novo бактериями в четырех желудках коровы из глюкозы в процессе гидролиза растительной целлюлозы. Трудно ожидать, что лечение
симвастатином окажет выраженное влияние на содержание МЖК семейства ш-7.
Недостоверное повышение содержания ш-9 С 20:1 транс-эйкозаеновой МЖК, ш-9 С 22:1 эруковой МЖК [23], ш-9 С 24:1 селаховой МЖК при обеих дозах препарата у женщин при лечении статинами в дозировке 40 мг/сут сопровождалось неизменным уровнем эндогенной олеиновой ш-9 С 18:1 МЖК (9); экзогенная олеиновая МЖК - это семейство ш-6. Суммарное содержание ш-9 ЖК в ФЛ не изменилось. Обобщая данные, можно сказать, что в мембранах эритроцитов в ФЛ в позиции sn-2 этерифицированы 55% ЖК, которые в цепи атомов углерода имеют ДС: 1 в МЖК, 2 или 3 в ЭС ННЖК и 4-6 в цепях атомов С в ЭС ПНЖК. Этерифицированные в sn-2 ФЛ цепи ЖК с ДС относятся к разным семействам ЖК: ш-6 ЖК - 27% общего количества, ш-9 ЖК - 16% и ш-3 - 7% всех ЖК. Малую фракцию МЖК семейства ш-7 в расчет можно не принимать. Через 2 мес лечения симвастатином в высокой дозе относительное содержание НЖК составило 52% и уровень ш-3 ПНЖК возрос на 2%; по сути изменений не произошло. Содержание НЖК, которые этерифицированы в sn-1 ФЛ плазматической мембраны эритроцитов, составляет 45% (табл. 3) количества ЖК. Наблюдается и не очень достоверное увеличение содержания в ФЛ эритроцитов суммы НЖК.
Из табл. 3 следует, что в sn-1 ФЛ плазматической мембраны эритроцитов более часто, чем С 16:0 Пальм НЖК (14%), этери-фицирована С 18:0 стеариновая НЖК (21% общего количества ЖК). В меньшем количестве (7%) этерифицирована лигноце-риновая НЖК и С 22:0 бегеновая НЖК (~ 2%). В ФЛ не эте-рифицированы ЖК с нечетным числом атомов С. При этом С 16:0 Пальм, С 18:0 стеариновая и С 24:0 лигноцериновая НЖК этерифицированы в sn-1 ФЛ в соотношении 2:3:1 [28]. В мембранах эритроцитов основной НЖК является С 18:0 стеариновая и незначительно содержание в ФЛ экзогенной маргариновой и арахиновой ЖК. Десятую часть ЖК после лечения дозой симваститина 80 мг/сут составляло незначительное увеличение количества С 17:0 маргариновой, С 23:0 трикозановой и С 26:0
Таблица 2
Содержание (в %) ННЖК и ЭС ПНЖК в эритроцитах женщин с хронической формой ИБС при приеме симвастатина (Х±т)
Систематическое название и I II, 40 мг I II, 80 мг
формула ЖК
ш-3 Эйкоза 0,75±0,12 0,57±0,12* 0,82±0,11 0,79±0,08
ш-3 Докоза 6,29±0,35 6,16±0,39 6,46±0,27 7,76±0,53
Сумма ш-3 ЖК 7,05±0,44 6,75±0,42 7,29±0,34 8,59±0,51
ш-6 Линолевая 9,84±0,34 7,97±0,33*** 10,01±0,57 7,34±0,34***
ш-6 Дигомо-у-линолевая 0,31+0,02 0,38±0,03 0,26±0,02 0,48±0,16
ш-6 Дигомо-у-линоленовая 1,38±0,09 1,33±0,11 1,53±0,11 1,33±0,13*
ш-6 Арахи 16,35±0,58 14,35±0,59* 15,51±0,37 13,57±0,36**
Сумма ш-6 ЖК 27,96±0,50 24,08±0,74*** 27,31±0,74 22,72±0,55***
Отношение ш-3/ш-6 25,27±1,58 28,69±2,52 27,01±1,72 37,95±2,37***
Арахи/Докоза 2,68±0,14 2,47±0,18 2,44±0,16 1,81±0,13**
ш-6 С 20:3/Эйкоза+Докоза 1,50±0,09 1,43±0,11 1,65±0,10 1,44±0,13*
Арахи/Эйкоза 29,48±7,11 36,69±7,11 21,48±2,76 19,47±3,57
КЭМ 1,52±0,08 1,46±0,10 1,40±0,09 1,14±0,06**
Пальмитолеиновая ш-7 С 16:1 0,06±0,01 0,10±0,01** 0,08±0,01 0,09±0,02
ш-7 Вакценовая С 18:1 1,00±0,07 1,02±0,08 0,99±0,11 1,02±0,13
Сумма ш-7 ЖК 1,09±0,09 1,12±0,09 1,14±0,12 1,11+0,15
ш-9 Олеиновая С 18:1 (9) 10,95±0,33 9,96±0,25*** 11,87±0,36 10,07±0,51**
ш-9 Цис-эйкозаеновая С 20:1 0,19±0,03 0,26±0,01* 0,16±0,01 0,28±0,04**
ш-9 Эруковая С 22:1 0,008±0,007 0,13±0,02*** 0,02±0,01 0,17±0,03***
ш-9 Селаховая С 24:1 5,18±0,27 6,62±0,61* 4,79±0,27 6,63±1,30
Сумма ш-9 ЖК 16,33±0,33 16,84±0,55 17,01±0,40 17,13±0,94
Сумма МЖК 17,43±0,35 18,09±0,59 17,43±0,35 18,09±0,59
Сумма ННЖК 55,80±0,94 51,05±1,00** 55,95±0,65 52,28±0,91***
Таблица 3
Содержание НЖК в эритроцитах (в %) женщин с ИБС при приеме статина (Х±т)
Систематическое название, формула I II, доза 40 мг I II, доза 80 мг
Миристиновая С 14:0 0,04±0,01 0,06±0,01 0,05±0,01 0,04±0,01
Пентадекановая С 15:0 0,03±0,01 0,06±0,01 0,05±0,01 0,05±0,01
Пальмитиновая С 16:0 14,08±0,76 12,43±0,77 15,62±0,29 11,77±1,09*
Маргариновая С 17:0 0,24±0,03 0,27±0,02 0,15±0,02 0,27±0,03**
Стеариновая С 18:0 20,74±0,68 21,33±0,75 21,00±0,41 20,14±0,97
Арахиновая С 20:0 0,31±0,03 0,48±0,05** 0,22±0,02 0,44±0,05**
Бегеновая С 22:0 1,82±0,14 2,49±0,17*** 1,59±0,11 2,49±0,21**
Трикозановая С 23:0 0,46±0,06 0,73±0,15 0,24±0,03 0,65±0,11*
Лигноцериновая С 24:0 6,59±0,53 9,83±0,82*** 5,59±0,43 10,52±1,11**
Гексакозановая С 26:0 0,70±0,12 0,82±0,10 0,39±0,09 1,09±0,22*
Сумма НЖК 45,19±0,90 48,95±1,01* 45,03±0,64 48,0±0,94**
гексакозановой ЖК при снижении содержания пальмитиновой (С 16:0) ЖК. При обеих дозах препарата отмечена тенденция к снижению доли Пальм НЖК при увеличении доли лигноце-риновой НЖК. И все-таки среди множества недостоверных изменений просматривается способность статинов несколько снизить в ФЛ мембраны эритроцитов содержание ш-6 ЖК при тенденции к увеличению количества ш-3 ЭС ПНЖК.
Все липиды в эритроцитах располагаются в мембране. ФЛ и неэтерифицированный спирт ХС составляют 95% мембраны; молярное отношение ФЛ/ХС - 6:5. Остальные 5% липидов - это гликосфинголипиды, глицериды, полиглице-рофосфатиды, фосфатидная кислота, НЖК и МЖК в форме свободных, неэтерифицированных ЖК. Эфиров ЖК со спиртом ХС (эфиров ХС) в эритроцитах нет. Проведенное исследование показало, что при выраженном гиполипидемическом действии симвастатина в такой ткани, как кровь, изменений в составе ЖК в мембране ФЛ мембран эритроцитов практически не происходит. Не может ли быть так, что гиполипи-демическое действие статинов ограничивается изменениями содержания ЖК и спиртов в одном из функциональных пулов ХС, в пуле ХС переноса к клеткам ЖК? Изменение содержания ЖК в ФЛ мембраны эритроцитов происходит в малой степени. В то же время статины достоверно снижают содержание ЖК в интиме артерий эластического и смешанного типа [13, 25]. Одновременно статины оказывают влияние и на содержание ЖК в составе ЛП плазмы крови [7, 11].
Эффективность действия статинов оценивают на основании тех изменений, которые происходят в плазме крови в процессе переноса экзогенных и эндогенно синтезированных ЖК, которые гепатоциты in situ de novo синтезируют из углеводов пищи, из глюкозы. Филогенетически более ранний перенос к клетками экзогенных ЭС ННЖК происходит в форме ли-нолевых и линоленовых ТГ в составе одноименных ЛПОНП и далее ЛПНП. В крови линолевые и линоленовые ЛПОНП физиологично становятся ЛПНП; происходит это после того, как в них из ЛПВП переходят ЭС ПНЖК, этерифицированные спиртом ХС. Инициирует переход белок, переносящий эфиры ХС. Экзогенные и эндогенно синтезированные гепатоцитами НЖК и МЖК из углеводов пищи в форме пальмитиновых стеариновых и олеиновых ТГ апоВ-100 структурирует в филогенетически более поздние ЛПОНП. Физиологично пальмитиновые, стеариновые и олеиновые ЛПОНП не приобретают гидратированную плотность ЛПНП; в форме ЛПОНП их поглощают инсулинзависимые клетки путем филогенетически более позднего апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза.
Действие статинов обусловлено ингибированием активности ключевого фермента синтеза ХС; однако какова же функция этого пула стерола, если он выраженно понижает в сыворотке крови содержание ТГ. Эксперименты in vitro показали, что статины ингибируют синтез ХС главным образом в гепатоцитах [22]. Выраженное снижение содержания в крови
ТГ дает основание говорить, что статины, ин-гибируя пул синтеза ХС в гепатоцитах и изменяя физико-химические свойства ЛПОНП, активируют поглощение их клетками путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. В то же время достоверное снижение в крови содержания ХС-ЛПНП указывает на усиление клетками апоВ-100-рецепторного эндоцитоза ЛПНП. Можно полагать, что уменьшение синтеза ХС в гепа-тоцитах создает условия для более быстрого и активного поглощения клетками ЛПОНП и ЛПНП со всеми переносимыми ими ЖК как в форме эфиров со спиртом глицерином (ТГ), так и в форме этерифицированных спиртом ХС ЭС ПНЖК.
Мембрана эритроцитов не содержит рецепторов для ЛПНП и ЛПОНП; эритроциты не имеют на мембране и рецепторов к инсулину. Поэтому изменения содержания ЖК в ФЛ эритроцитов - это результат пассивного поглощения ЖК по градиенту концентрации межклеточная среда мембрана эритроцитов. При этом быстрыми и выраженными изменения ЖК в ФЛ эритроцитов быть не могут. Тем не менее уменьшение относительного содержания ш-6 ЭС ПНЖК при некотором увеличении концентрации ш-3 ЭС ПНЖК и тенденция к снижению дигомо-у-линоленовой ННЖК могут увеличить содержание аминофосфолипидов, улучшить физиологические параметры и функцию клеточной мембраны [26]. И если содержание ш-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой ННЖК не увеличено, следовательно, клетки содержат достаточное количество предшественников для синтеза эйкозаноидов серии 2 или даже серии 3. Если эксперименты in vitro провести на моноцитах, результаты будут более выраженными.
Все статины, ингибируя синтез спирта ХС в печени и изменяя активность биохимических превращений ЛПОНП и ЛПНП в крови при переносе, а также поглощение клетками ННЖК и ЭС ПНЖК, формируют условия нормализации функции клетки in vivo. Полученные данные указывают на некоторое относительное повышение содержания ш-3 ЖК, что является благоприятным в отношении течения заболевания [29]. На ступенях филогенеза последовательно сформировался син-
8,11,14-эйкозотриеновая кислота
/^чААЛСООН
Серия 1
\=А=АА/
Арахидоновая кислота
/=ч /=\ А/СООН
соон
но Н13 нон
ПГ Е1
—2 сох
Эйкозопентаеновая кислота
<=■-■ СОХ00"-
п ,5,8,11,14,17
4o:ü
соон
но Н13 нон
ПГ Е,
соон
un '13 Л 17 НО Н н он
ПГЕ,
Структура предшественников и синтезированных проста-гландинов трех групп с разной физиологичной и афизиоло-гичной активностью.
тез биологически активных гуморальных медиаторов эйкоза-ноидов [9]. Первым субстратом для синтеза стала ш-3 С 20:5 Эйкоза ПНЖК; из нее клетки синтезировали простациклины, тромбоксаны и лейкотриены серии 3 (см. рисунок) с тремя ДС в молекулах [12, 16]. Простациклины-3 - активные вазодила-таторы, тромбоксаны-3 активно ингибируют взаимодействие клеток (агрегацию тромбоцитов) и лейкотриены-3 выраженно активируют синдром компенсаторной противовоспалительной защиты. При выходе животных на сушу сформировался синтез эйкозаноидов из ш-6 С 20:4 Арахи с двумя ДС в молекулах. Действие эйкозаноидов серии 2 является таким же, как и серии 3, но менее выраженным. В большой мере это касается и действия простациклинов как вазодилататоров в реакции эндотелий(поток)зависимой вазодилатации [14]. Если клетки in vivo лишены возможности активно поглощать как ш-3, так и ш-6 ЭС ПНЖК, они компенсаторно начинают синтез эйкозаноидов из ш-9 С 20:3 дигомо-у-линоленовой ННЖК с одной ДС в молекуле - серия 1. Действие их по всем функциональным параметрам является афизиологическим.
Практически важно дифференцировать термины "атеросклероз" и "атероматоз", которые мы часто отождествляем. Атеросклероз - это синдром внутриклеточного дефицита ЭС ПНЖК, нарушение функции каждой из клеток in vivo при действии афизиологических простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Атероматоз - клинически наиболее значимый симптом атеросклероза - избыточное накопление афизиологи-ческих по составу ЖК ЛПНП в локальном пуле сбора и утилизации биологического «мусора» из внутрисосудистого пула межклеточной среды. Атероматозные массы - это частично деградированные (более короткие и с меньшим числом ДС) ш-3 и ш-6 ЭС ПНЖК в форме эфиров со спиртом ХС.
Лечение симвастатином в дозе 80 мг/сут приводило к снижению в ФЛ уровня пальмитиновой (С 16:0) ЖК - эндогенного предшественника олеиновой ш-9 ЖК, снижение содержания которой наблюдали при обеих дозах препарата. Возможно, содержание ш-9 олеиновой МЖК компенсировало повышение уровня гондоиновой, эруковой при обеих дозах и селаховой ш-9 МЖК при дозе препарата 40 мг/сут. Общее содержание ш-9 ЖК соответствовало таковому до лечения. Снижение уровня данной ЖК и увеличение содержания длинноцепочечных ЖК, вероятно, объясняется способностью статинов активировать десатураз, усиливая образование Арахи при метаболизме очень длинноцепочечных ННЖК [20]. Возможно также снижение синтеза эндогенной олеиновой МЖК из пальмитиновой НЖК в гепатоцитах. Уменьшение содержания в клетках пальмитиновой НЖК также является позитивным действием статинов. Снижение уровня пальматиновой ЖК при дозировке 80 мг/сут, олеиновой ш-9 и линолевой ш-6 ЖК независимо от дозы препарата приводило к уменьшению этерификации ЖК в функционально нежелательные пальмитиновые ТГ [6]. Независимо от дозы препарата в мембранах эритроцитов после проведенного лечения выявлено понижение уровня НЖК. Интегральный показатель ИН является тестом изменения физико-химических свойств мембраны эритроцита, их микровязкости и жидкостно-сти. Кроме того, увеличение этерификации НЖК в ФЛ делает структуру мембраны более ригидной, нарушая функциональную активность всех интегральных протеинов мембраны [27].
Среди локальных пулов ХС in vivo функционально наиболее активными являются: а) пул быстро обмениваемого спирта ХС, задействованный в переносе и поглощении клетками ЖК в составе ЛПНП и ЛПОНП; б) ранний в филогенезе пул отвоза синтезированного каждой клеткой спирта ХС в реакции краткосрочной адаптации в составе ЛПВП и в) пул ХС, который гепатоциты используют в качестве субстрата при синтезе желчных кислот - активных эндогенных детергентов. Последние в гидрофильной среде содержимого тонкой кишки формируют гидрофобную структуру жидкого кристалла, с поверхностью которого связываются все липофиль-ные молекулы, после чего их поглощают энтероциты. Какой же из пулов спирта ХС ингибируют статины при реализации ими гиполипидемического действия?
Снижение в сыворотке крови концентрации ТГ, ХС-ЛПНП и повышение содержания ХС-ЛПВП дает основание утверждать, что статины усиливают поглощение всеми клетками ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза и поглощение ЛПОНП при апоЕ/В-100-рецепторном поглощении инсулин-зависимыми клетками. Ингибируя синтез специфичного пула спирта ХС в гепатоцитах, статины:
а) изменяют физико-химические параметры синтезируемых гепатоцитами пальмитиновых, олеиновых, стеариновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП [10];
б) в первых трех ЛПОНП статины активируют гидролиз ТГ, формирование апоЕ/В-100-лиганда и поглощение их клетками путем апоЕ/В-100-эндоцитоза;
в) активируя гидролиз линолевых и линоленовых ТГ в составе ЛПОНП, статины во время перехода ЭС ПНЖК этери-фицированных спиртом ХС из ЛПВП в ЛПОНП способствуют формированию апов-100-лиганда и быстрому поглощению всеми клетками ЛПНП путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза [17];
г) пропорционально уменьшению содержания ХС-ЛПНП клетки увеличивают поглощение ННЖК и ЭС ПНЖК, которые ЛПНП переносят, и активируют синтез физиологических эйкозаноидов серии 2 или 3, уменьшая выраженность всех клинических симптомов (проявлений) атеросклероза -дефицита в клетках ЭС ПНЖК;
д) увеличивая поглощение клетками ЛПНП, статины уменьшают количество ЛПНП, которые не сформировали апоВ-100-лиганд, не могут рецепторно поглотить клетки и становятся в крови биологическим «мусором»;
ж) все ЛПНП - биологический «мусор» - клетки эндотелия путем биологической реакции трансцитоза выводят в интиму артерий эластического и смешанного типа, в локальный пул сбора и утилизации биологического «мусора» из локального пула внутрисосудистой среды;
з) в процессе неполной утилизации макрофагами ЭС ПНЖК в форме эфиров со спиртом ХС происходит формирование атероматозных масс. Все большее число фармакологов и клиницистов приближаются к пониманию того, что статины реально ускоряют поглощение клетками ЛПНП и ЛПОНП и нормализуют биодоступность для всех клеток ЭС ПНЖК [1, 10]. Последние же и оказывают свойственное им позитивное действие как на все симптомы синдрома атеросклероза, так и на формирование атероматоза, в частности коронарных артерий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Атрощенко Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Медицина; 2000; 1-2: 26-9 (in Russian).
2. Галявич А.О., Салахова Л.Р. Аторвастатин и концентрация жирных кислот в крови у больных ИБС. Атеросклероз и дислипидемии. 2011; 1: 18-22.
3. Гидулянова К.В., Коношенко С.В. Жирнокислотный состав плазмы и эритроцитов больных хроническим гломерулонефритом. Ученые записки Таврического нац. ун-та. Серия: Биология, химия. 2006; 19 (4): 56-62.
4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком; 1999: 512 с.
5. Кухарчук В.В. Оценка гиполипидемической эффективности генери-ка аторвастатина Тулина. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС». Атеросклероз и дислипидемии. 2011; 3: 22-30 (in Russian).
6. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэл В. Биохимия человека. т. 1-2. М.: Мир; 1993.
7. Новицкий В.В. Карпов Р.С., Клименко С.В. и др. Роль жирных кислот плазмы крови в патогенезе стабильной стенокардии. Бюллетень сибирской медицины. 2007; 4: 41-5.
8. Титов В.Н. Высокое содержание пальмитиновой жирной кислоты в пище - основная причина повышения уровня холестерина липо-протеинов низкой плотности и атероматоза интимы артерий. Атеросклероз и дислипидемии. 2013; 2: 48-57.
9. Титов В.Н. Теория гуморальной патологии К. Рокитанского, цел-люлярная патология Р. Вирхова и новая филогенетическая теория становления болезни. Этиология и патогенез «метаболических пандемий». Клиническая медицина. 2013; 4: 4-11.
10. Титов В.Н. Статины, холестерин, жирные кислоты и диабет. Научный диалог. 2013; 3 (15): 148-83.
11. Титов В.Н., Ариповский А.В., Каба С.И. и др. Индивидуальные жирные кислоты в плазме крови, эритроцитах и липопротеинах. Сравнение результатов больных ишемической болезнью сердца и добровольцев. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 7: 3-8.
12. ЭндаковаЭ.А. Модификация состава жирных кислот крови при сердечнососудистых заболеваниях. Владивосток: Дальнаука; 2002: 290 с.
13. Bocan Т.М., Krause B.R., Rosenbury W.S. The combined effect of inhibiting both ACAT and HMG-CoA reductase may directly induce atherosclerotic lesion regression. Atherosclerosis. 2001; 157 (1): 97-105.
14. Briasoulis A., Agarwal V., Valashis, Messerli F.H. Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J. Clin. Hypertens. 2013; 15: 310-20.
15. Corti R., Fuster V., Fayad Z.A. et al. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46 (1): 106-12.
16. Farrow J.W., Willis A.L. Thrombolytic and anti-thrombotic properties of dihomo-y-linolenate in vitro. Br. J. Pharmacol. 1975; 55 (2): 316-7.
17. van Fossen B.T., Watson G.S., Baker L.D. et al. Statin users without an apoE-4 allelle have increased insulin resistance. J. Alzheimers. Dis. 2010; 19 (4): 1149-53.
18. Jula A., Marniemi J., Ronnemaa T. et al. Effects of diet and simvasta-tin on fatty acid composition in hypercholesterolemic men. Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 2005; 25: 1952-9.
19. Kawabata Т., Hirota S., Hirayama T. Associations between dietary n-6 and n-3 fatty acids and arachidonic acid compositions in plasma and erythrocytes in young and elderly Japanese volunteers. Lipid Health Dis. 2011; 13 (10): 138-44.
20. Levine L. Statins stimulate arachidonic acid release and prostaglandin l2 production in rat liver cells. Lipids Health Dis. 2003; 2: 1-10.
21. Murphy S.A., Cannon C.P., Wiviott S.D. et al. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (apatient-levelanalysis of the Aggrasta to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am. J. Cardiol. 2007; 100 (7): 1047-51.
22. Parker R.A., Clark R.W., Sit S.Y. Selective inhibition of cholesterol synthesis in liver versus extrahepatic tissues by HMG-CoA reductase inhibitors. J. Lipid Res. 1990; 31 (7): 1271-82.
23. Reaven P.D., Grass B.J., Tribble D.L. Effects of linoleate-enriched and oleate-enriched diets in combination with a-tocopherol on the susceptibility of low-density lipoproteins (LDL) and LDL subtractions to oxidative modification in humans. Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 557-66.
24. Rise P., Colombo C., Galli С. et al. Effects of simvastatin on the metabolism of polyunsaturated fatty acids and on glycerolipid, cholesterol, and de novo lipid synthesis in THP-1 cells. J. Lipid Res. 1997; 38: 1299-307.
25. Sit S.Y., Parker R.A., Motoc I. Synthesis, biological profile, and quantitative structure-activity relationship of a series of novel 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. J. Med. Chem. 1990; 33 (11): 2982-99.
26. Uydu H.A., Yildirmis S., Orem C. The effects of atorvastatin therapy on rheological characteristics of erythrocyte membrane, serum lipid profile and oxidative status in patients with dyslipidemia. J. Membr. Biol. 2012; 245 (11): 697-705.
27. de Vries J.E., VorkM.M., Roemen Т.Н., de Jong Y.F. et al. Saturated but not mono-unsaturated fatty acids induce apoptotic cell death in neonatal rat ventricular myocytes. J. Lipid Res. 1997; 38: 1384-94.
28. Yu D.X., Sun Q., Ye X.W., Pan A. Erythrocyte trans-fatty acids, type 2 diabetes and cardiovascular risk factors in middle-aged and older Chinese individuals. Diabetologia. 2012; 55 (11): 2954-62.
29. Zhang В., Wang P., Zhou Q. The relationships between erythrocyte membrane n-6 to n-3 polyunsaturated fatty acids ratio and blood lipids and C-reactive protein in Chinese adults: an observational study. Biomed. Environ. Sci. 2011; 24 (3): 234-42.
30. Zong G., Ye X., Sun L., Li H. Associations of erythrocyte palmitoleic acid with adipokines, inflammatory markers, and the metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 96 (5): 970-6.
REFERENCES
1. Atroschenko E.S. Pleiotropic effects of statins: a new aspect of the effect of inhibitors of HMG-CoA reductase inhibitors. Moscow: Meditsina; 2000; 1-2: 26-9.
2. GalyavichA.S., SalachovaL.R. Atorvastatin and the concentration of fatty acids in the blood of patients with coronary artery disease. Ateroscleroz i dislipidemii. 2011; 1: 18-22 (in Russian).
3. Gidylyanova K.V., Konoschenko S.V. The fatty acid composition of plasma and red blood cells of patients with chronic glomerulonephritis. Ouch. Notes Tauride nationalism. universal. Seriya: Biologiya, Chimiya. 2006; 19 (4): 56-62 (in Russian).
4. Klimov A.N., Nikylcheva N.G. Exchange of lipids, lipoproteins and its disorders. St. Petersburg: Peter Combe; 1999: 512 (in Russian).
5. Kucharchuk V.V. Rating shipolipidemicheskoy effectiveness generic
atorvastatin Tulin. The results of observational studies «compliance». Ateroscleroz i dislipidemii. 2011; 3: 22-30.
6. Marri P., Grenner D., Meyes P., Rodyel V. Biochemistry man. vol. 1-2. Moscow: Mir; 1993 (in Russian).
7. Novitskiy V.V., Karpov R.S., Klimenko S.V et al. The role of fatty acids in blood plasma pathogenesis stable angina. Byllyten sibirskoy medicine. 2007; 4: 41-5 (in Russian).
8. Titov V.N. The high content of palmitic fatty acids in the diet - the main reason for raising the level of low density lipoprotein cholesterol and arterial intima atheromatosis. Ateroskleroz i dislipidemii. 2013; 2: 48-57 (in Russian).
9. Titov V.N. The theory of humoral pathology K. Rokitansky, R. Virchow's cellular pathology and a new phylogenetic theory of formation of the disease. The etiology and pathogenesis of «metabolic pandemics». Klinicheskaja meditsina. 2013; 4: 4-11 (in Russian).
10. Titov V.N. Statins, cholesterol, fatty acids and diabetes. Nauchniy dialog. 2013; 3 (15): 148-83 (in Russian).
11. Titov V.N., AripovskiyA.V., Kaba S.I. et al. Individual fatty acid in blood plasma and erythrocytes lipoproteins. Comparison of coronary heart disease patients and volunteers. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika. 2012; 7: 3-8 (in Russian).
12. Endakova E.A. Modification of fatty acid composition of blood for cardiovascular diseases. Vladivostok: Dalnauka; 2002: 290 (in Russian).
13. Bocan Т.М., KrauseB.R., Rosenbury W.S. The combined effect of inhibiting both ACAT and HMG-CoA reductase may directly induce atherosclerotic lesion regression. Atherosclerosis. 2001; 157 (1): 97-105.
14. Briasoulis A., Agarwal V., Valashis, Messerli F.H. Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J. Clin. Hypertens. 2013; 15: 310-20.
15. Corti R., Fuster V., Fayad Z.A. et al. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46 (1): 106-12.
16. Farrow J.W., Willis A.L. Thrombolytic and anti-thrombotic properties of dihomo-y-linolenate in vitro. Br. J. Pharmacol. 1975; 55 (2): 316-7.
17. van Fossen B.T., Watson G.S., Baker L.D. et al. Statin users without an apoE-4 allelle have increased insulin resistance. J. Alzheimers. Dis. 2010; 19 (4): 1149-53.
18. Jula A., Marniemi J., Ronnemaa T. et al. Effects of diet and simvasta-tin on fatty acid composition in hypercholesterolemic men. Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 2005; 25: 1952-9.
19. Kawabata Т., Hirota S., Hirayama T. Associations between dietary n-6 and n-3 fatty acids and arachidonic acid compositions in plasma and erythrocytes in young and elderly Japanese volunteers. Lipid Health Dis. 2011; 13 (10): 138-44.
20. Levine L. Statins stimulate arachidonic acid release and prostaglandin l2 production in rat liver cells. Lipids Health Dis. 2003; 2: 1-10.
21. Murphy S.A., Cannon C.P., Wiviott S.D. et al. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (apatient-levelanalysis of the Aggrasta to zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am. J. Cardiol. 2007; 100 (7): 1047-51.
22. Parker R.A., Clark R.W., Sit S.Y. Selective inhibition of cholesterol synthesis in liver versus extrahepatic tissues by HMG-CoA reductase inhibitors. J. Lipid Res. 1990; 31 (7): 1271-82.
23. Reaven P.D., Grass B.J., Tribble D.L. Effects of linoleate-enriched and oleate-enriched diets in combination with a-tocopherol on the susceptibility of low-density lipoproteins (LDL) and LDL subtractions to oxida-tive modification in humans. Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 557-66.
24. Rise P., Colombo C., Galli С. et al. Effects of simvastatin on the metabolism of polyunsaturated fatty acids and on glycerolipid, cholesterol, and de novo lipid synthesis in THP-1 cells. J. Lipid Res. 1997; 38: 1299-307.
25. Sit S.Y., Parker R.A., Motoc I. Synthesis, biological profile, and quantitative structure-activity relationship of a series of novel 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. J. Med. Chem. 1990; 33 (11): 2982-99.
26. Uydu H.A., Yildirmis S., Orem C. The effects of atorvastatin therapy on rheological characteristics of erythrocyte membrane, serum lipid profile and oxidative status in patients with dyslipidemia. J. Membr. Biol. 2012; 245 (11): 697-705.
27. de Vries J.E., Vork M.M., Roemen Т.Н., de Jong Y.F. et al. Saturated but not mono-unsaturated fatty acids induce apoptotic cell death in neonatal rat ventricular myocytes. J. Lipid Res. 1997; 38: 1384-94.
28. Yu D.X., Sun Q., Ye X.W., Pan A. Erythrocyte trans-fatty acids, type 2 diabetes and cardiovascular risk factors in middle-aged and older Chinese individuals. Diabetologia. 2012; 55 (11): 2954-62.
29. Zhang В., Wang P., Zhou Q. The relationships between erythrocyte membrane n-6 to n-3 polyunsaturated fatty acids ratio and blood lipids and C-reactive protein in Chinese adults: an observational study. Biomed. Environ. Sci. 2011; 24 (3): 234-42.
30. Zong G., Ye X., Sun L., Li H. Associations of erythrocyte palmitoleic acid with adipokines, inflammatory markers, and the metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 96 (5): 970-6.
Поступила 11.10.13
