CC BY
196ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 612.216.2: 547.321-026.71
Корепанов А. Л.
ЖИДКОСТНОЕ ДЫХАНИЕ. ЧАСТИЧНАЯ ЖИДКОСТНАЯ ВЕНТИЛЯЦИЯ
ЛЕГКИХ (СООБЩЕНИЕ ПЕРВОЕ)
ФГАУО ВО «Севастопольский государственный университет», г. Севастополь
Korepanov A. L.
LIQUID BREATHING. PARTIAL FLUID VENTILATION OF THE LUNGS (FIRST
MESSAGE)
Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Sevastopol State University"
РЕЗЮМЕ
В статье представлено современное состояние вопроса по частичной жидкостной вентиляции легких. Приведена история исследований жидкостного дыхания. Описаны применяемые дыхательные жидкости - перфторуглероды и особенности их использования при проведении частичной жидкостной вентиляции легких. Анализируются исследования эффективности жидкостной вентиляции в лечении острого респираторного дистресс-синдрома. Обсуждаются перспективы применения жидкостной вентиляции в биологии и медицине.
Ключевые слова: жидкостное дыхание, частичная жидкостная вентиляция легких, перфторуглероды, острый респираторный дистресс-синдром.
SUMMARY
The article presents the current state of the issue on partial fluid ventilation of the lungs. The history of fluid breathing studies is presented. The applied respiratory fluids-perfluorocarbons and their use in conducting partial fluid ventilation of the lungs are described. The studies of the efficiency of liquid ventilation in the treatment of acute respiratory distress syndrome are analyzed. The prospects of using liquid ventilation in biology and medicine are discussed. Key words: liquid respiration, partial fluid ventilation of lungs, perfluorocarbons, acute respiratory distress syndrome.
Введение
Жидкостное дыхание (ЖД) - это дыхание жидкостью, содержащей кислород. Первые эксперименты по жидкостному дыханию относятся к началу 60-х годов, когда Kylstra и соавторы [1] показали, что мыши могут жить некоторое время, находясь в жидкости под давлением 8 атм. В качестве жидкости использовался оксигенированный раствор Рин-гера. Несколько позже Clark и Gollan [2], используя перфторуглеродные соединения (ПФУ), показали возможность более длительного ЖД животных (мышей и кошек), погруженных в насыщенные кислородом ПФУ в условиях нормобарии.
ЖД может быть спонтанным, когда экспериментальное животное помещается в дыхательную жидкость (ДЖ), или принудительным, когда ДЖ прокачивается через легкие посредством специального устройства - жидкостного вентилятора, обеспечивающего введение ДЖ в легкие и выведение из легких. В последнем случае говорят о жидкостной вентиляции легких (ЖВЛ). Интерес исследователей к ЖД определяется теоретическими преимуществами использования ДЖ вместо азота, как инертного носителя кислорода и углекислого газа. Во-первых, применяющиеся в качестве ДЖ перфторуглеродные соединения (ПФУ) уменьшают поверхностное натяжение в альвеолах и способствуют открытию спавшихся альвеол гидравлическим давлением с меньшим риском баротравмы, что увеличивает эффективность лечения острого
респираторного дистресс-синдрома [3]. Во-вторых, высокая теплоемкость ПФУ позволяет использовать легкие, заполненные ДЖ, в качестве внутреннего теплообменника как для согревания легких и увеличения температуры ядра тела, так и для охлаждения легких и уменьшения температуры ядра [4]. В-третьих, дыхание жидкостью может применяться для профилактики и лечения кессонной болезни, так как исключает саму причину ее возникновения: в ДЖ не содержится азот, и, следовательно, при всплытии с большой глубины не будут образовываться пузырьки азота, приводящие к газовой эмболии [5]. В-четвертых, ПФУ создают механический барьер для интраальвеолярной экссудации и транслокации лейкоцитов и форменных элементов крови, уменьшают воспаление и вторичное повреждение легкого, что определяет противовоспалительный эффект ЖД [6; 7].
Тотальная жидкостная вентиляция легких (ТЖВЛ), при которой легкие полностью заполняются ДЖ, сегодня используется только в экспериментах на животных в связи с большой технической сложностью и недостаточной проработкой методики [8]. Частичная жидкостная вентиляция (ЧЖВЛ), при которой легкие заполняются ДЖ частично на фоне рутинной газовой ИВЛ, начинает внедряться в клинику, прежде всего как эффективный метод лечения респираторного дистресс-синдрома. [9;10].
В представленном обзоре описаны особенности частичной жидкостной вентиляции легких. Вопро-
сы, связанные с тотальной жидкостнои вентиляцией, будут рассмотрены в следующем сообщении.
Дыхательные жидкости
Идеальная ДЖ должна обеспечивать высокую растворимость кислорода и углекислого газа для поддержания газообмена; большую плотность, чем биологические жидкости для заполнения плохо вентилируемых и ателектатических участков легких; низкое поверхностное натяжение для улучшения функционального состояния сурфактанта; быть инертной, не метаболизироваться тканями организма и выделяться путем испарения во время выдоха или транспирации через кожу [11;12]. Таким условиям удовлетворяют перфторуглеродные соединения, используемые в качестве дыхательных жидкостей во всех современных исследованиях по жидкостному дыханию.
ПФУ были впервые синтезированы в ходе разработки атомной бомбы (проект «Манхэттен»), где они получили кодовое название "вещество Джо" [2]. Перфторуглероды представляют собой полностью фторированные органические соединения, у которых все атомы водорода замещены на атомы фтора. В природе эти соединения не встречаются [13]. Они не способны образовывать метаболиты. Известно более 20 перфторуглеродных соединений, использующихся в биологии и медицине. На рис.1 показана химическая структура некоторых перфторуглеродов [14].
Рисунок 1. Химическая структура перфторуглеродов. 1 -F-актилбромид (С^17Вг; 499; 4 дня; 50/210); 2 - F-трибутиламин 671; 900 дней; 39/152); 3 - F-перфтордекалин (С1(^18; 462; 7 дней; 40/190); 4 - F-метилциклогексил-пиперидин (С ^М; 595; 90 дней; 40/150). В скобках указаны формулы, молекулярный вес в далтонах, период полувыведения из организма и соотношение растворения О^иЬ>2 к С02 в объемных процентах.
Приведенные перфторорганические соединения используются: 1-ый в американском кровезамеща-ющем препарате - оксиджент; комбинация 2-3-его - в японском кровезамещающем препарате - флю-озол DA; комбинация 3-4-ого - в российском кро-везамещающем препарате - перфторан. Наиболее подходящими для использования в качестве ДЖ по физико-химическим свойствам, прежде всего - по растворимости О2 и СО2 являются перфтордека-лин, перфлуброн, перфторгексан, перфторпентан (перфленапент). В молекулах ПФУ присутствует
прочная связь C-F, благодаря которой они приобретают свойства практически полной химической инертности и устойчивости. Инертность ПФУ является тем качеством, которое определило их пригодность для введения в сосудистое русло. Вместе с тем ПФУ обладают слабыми межмолекулярными связями, следствием чего является их высокая способность растворять газы, особенно кислород О и углекислый газ СО . Так, в 100 мл перфторуглеройа при 25С° растворяйся 35-70 мл кислорода, что в 2.5 -3 раза больше, чем в крови, и 122 - 255 мл углекислого газа, что в 3 - 4 раза больше, чем в крови [15,16]. Перфторуглероды можно хранить при комнатной температуре, они не трансформируются в другие соединения [4].
Жидкости ПФУ прозрачны, бесцветны, непахучи, имеют низкое поверхностное натяжение и не мета-болизируются в почках или печени [17]. В отличие от солевых растворов, ПФУ не смывают сурфактант [18]. Однако высокая плотность ПФУ (р~2) является существенным и до сих пор до конца не преодоленным затруднением при их использовании в качестве дыхательных жидкостей.
Приоритет применения ПФУ в экспериментальной биологии и медицине принадлежит выдающемуся советскому ученому проф. Ф. Ф. Белоярцеву, под руководством которого в 1978 г. в институте сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева были выполнены работы по жидкостному дыханию с использованием фторуглеродных оксигенаторов и по замене газовой среды в легких на жидкий пер-фторуглерод [19]. В 1979 г. в институте биофизики АН СССР проф. Ф. Ф. Белоярцевым были проведены первые в стране эксперименты по перфузии сердца и почек ПФУ [20]. В 1982 г. в этом институте был создан плазмозаменитель с газотранспортной функцией - перфторан, состоящий из смеси пер-фторметилциклогексилпиперидина и перфтодека-лина, эмульгированной проксанолом-268 [21]. С 1996 года перфторан разрешен для клинического применения в РФ и внедрен в медицинскую практику. В 1980 году в Японии и США был зарегистрирован перфторуглеродный кровезаменитель «Флюозол-ДА», который является единственным препаратом, применение которого было разрешено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве субстрата для доставки кислорода для использования при коронарной ангиопластике высокого риска. Однако в начале 90-х годов он был снят с производства из-за выявленных побочных эффектов. Клинические испытания американского препарата «Оксиджент» в 2001 г. приостановлены по той же причине [22]. В настоящее время в США разработаны и используются несколько плазмозаменителей на основе ПФУ («Oxygent», «LiquiVent» (Alliance Pharm. corp., США), «Therox» (Dupont, США); «Oxyfluor» (HemoGen, США). Перфторуглероды второго поколения, такие, как
перфлуброн, обладают способностью растворять большее количество кислорода, чем Fluosol-DA. Клинические испытания перфлубронной эмульсии в сердечно-сосудистой хирургии оказались обнадеживающими, но ограничение дозы и потребность в поддержании высокой концентрации растворенного кислорода в течение продолжительных периодов времени, а также наличие отрицательных побочных эффектов ограничивали клиническое применение эмульсии в качестве кровезаменителя. Продолжающиеся исследования, посвященные изучению различных рецептур перфторуглеродов, показали перспективы в исследованиях на животных, но для подтверждения безопасности и эффективности применения на человеке необходимы дальнейшие исследования [23].
Частичная жидкостная вентиляция легких
При ЧЖВЛ используется обычный метод газовой вентиляции в сочетании с введением ДЖ в легкие пациента. ДЖ в количестве, равном функциональной остаточной емкости легких, медленно вводится через боковой патрубок эндотрахеальной трубки. ДЖ вводят до тех пор, пока в конце выдоха в эн-дотрахеальной трубке не будет замечен устойчивый мениск жидкости. При этом пациент продолжает
получать традиционную механическую газовую вентиляцию аппаратом ИВЛ для перемещения ДЖ по дыхательным путям. На общей схеме ЧЖВЛ [24] (рисунок 2) видно, что ПФУ вводится в патрубок интубационной трубки с помощью шприца.
ПФУ, имеющие высокую плотность, попадают в гравитационно-зависимые, более поврежденные зоны легких, вследствие чего коллабированные альвеолы расправляются, поверхностное натяжение в легких снижается [25]. На вдохе заполненные ПФУ зоны легких представляют собой несжимаемый резервуар с оксигенированным ПФУ. При этом альвеолы остаются расправленными, за счет чего улучшается газообмен в легких и снижается давление в дыхательных путях, уменьшается риск развития баротравмы. Во время «газового» вдоха происходит газообмен не только в вентилируемых зонах легких, но и на поверхности «газ - ПФУ». Кислород перемещается в альвеолы и образует пузырьки в перфтору-глероде. Этот тип вентиляции позволяет полностью диспергировать кислород, который по градиенту парциальных давлений перемещается через альвеолярную мембрану в русло легочных капилляров. По мере того, как жидкость испаряется, проводят дополнительное введение ДЖ до появления мениска в
Рисунок 2. Общая схема ЧЖВЛ недоношенного ребенка. 1 -система клапанов и соединительных трубок аппарата ИВЛ; 2 - подача жидкого ПФУ через эндотрахеальную трубку; 3 - ателектазированные отделы легких (расширяются от А до В); 4 - обмен кислородом и углекислым газом между альвеолярной жидкостью и кровью; 5 - вывод углекислого газа через эндотрахеальную трубку.
эндотрахеальной трубке [4].
По В. В. Морозу [26], при ЧЖВЛ выделяют 3 группы альвеол. Альвеолы 1 группы содержат воздух и ПФУ и не коллабируются в течении всего дыхательного цикла. ПФУ заполняет альвеолы и хорошо оксигенируется за счет альвеолярного газа как на вдохе, так и на выдохе. Эти альвеолы преимущественно располагаются в независимых менее поврежденных зонах легких, но могут встречаться и в толще «зависимых» зон при высоких давлениях в дыхательных путях и положительном давлении в конце выдоха. Альвеолы 2 группы в фазе выдоха не содержат газа. Газовые пузырьки могут попадать в них только в фазу вдоха и вытесняются более плот-
ным ПФУ на выдохе. Таким образом, газообмен во 2 группе альвеол между пузырьками газа и ПФУ возможен только в фазу вдоха. Альвеолы 3 группы, преимущественно расположенные в зависимых, более поврежденных зонах легких, могут увеличиваться в объеме в фазу вдоха за счет поступления дополнительного объема ПФУ, но даже в конце вдоха не содержат газа. Газообмен в этих альвеолах может осуществляться за счет механического перемешивания ПФУ во 2 и 3 зонах в течении дыхательного цикла.
ЧЖВЛ может применяться при болезни гиалиновых мембран у новорожденных, при остром респираторном дистресс-синдроме, синдроме
аспирации мекония, легочной интерстициальной эмфиземе, врожденной диафрагмальной грыже новорожденных, кистозном фиброзе легкого, легочном альвеолярном протеозе, как средство введения в организм лекарственных препаратов, для согревания и охлаждения организма, в терапии злокачественных новообразований [25; 27].
Основное применение ЧЖВЛ в настоящее время - это лечение острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При ОРДС повреждается альвеолярная мембрана, что приводит к накоплению жидкости в интерстиции легкого, в альвеолярных пространствах и мелких бронхах. Накопление жидкости уменьшает эластичность легких, ухудшает диффузию кислорода в легочную капиллярную кровь. Возникает недостаточная оксигенация артериальной крови и внутренних органов, особенно головного мозга. ОРДС является потенциальным осложнением для любого пациента с поражением легких. Смертность от ОРДС достигает 50 % [3]. Лечение ОРДС всегда направлено на устранение патогенетического фактора и поддержание адекватной оксигенации в тканях. В настоящее время применяются такие методы лечения ОРДС, как вентиляция легких, контролируемая по объему и давлению, введение сурфактанта, ингаляция оксида азота, экстракорпоральная оксигенация. Вентиляция с контролируемым объемом и давлением на выдохе является наиболее широко используемым методом лечения, но повреждение легких может возникать из-за баротравмы, и если требуется высокая концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси, то может произойти кислородное отравление. Было показано, что терапия поверхностно-активным веществом улучшает оксигенацию крови у новорожденных с ОРДС, однако не всегда эффективна у взрослых из-за риска возникновение отека легких [3]. Ингаляция оксида азота, мощного легочного ва-зодилататора, приводит к релаксации гладких мышц сосудов, улучшению оксигенации крови легочных капилляров [28], однако отставленные эффекты данного метода лечения недостаточно исследованы [29]. Экстракорпоральная мембранная оксигенация и удаление углекислого газа, когда мембранный оксигенатор выполняет функцию альвеолярной мембраны, оказалась достаточно эффективной, однако такое вмешательство является инвазивным, требует введения больших доз антикоагулянтов и не может применяться длительно [3]. При всех описанных способах поддержания дыхательной функции при ОРДС отмечено большое количество осложнений, в частности, воспаление и инфицирование дыхательных путей, гемодинамическая нестабильность и механическое повреждение легких [10].
ЧЖВЛ является перспективной альтернативой существующим методам лечения ОРДС. Значительным преимуществом жидкостной вентиляции над газовой при ОРДС является возможность рас-
ширения спавшихся альвеол при значительно более низких давлениях, что достигается благодаря смене в альвеолах границы двух сред «газ-жидкость» на «жидкость-жидкость». Риск баротравмы значительно снижается, альвеолярная вентиляция улучшается, ателектазы устраняются, улучшается вентиляци-онно-перфузионное отношение. Эти преимущества были отмечены во всех исследованиях, проведенных при моделировании респираторного дистресса на животных [30; 31; 32].
Важнейшим параметром ЧЖВЛ является доза вводимого перфторуглерода. Для выяснения вопроса о зависимости эффективности ЧЖВЛ от дозы ПФУ было проведено исследование газообмена и показателей внешнего дыхания при ЧЖВЛ у 30 кроликов с индуцированным ОРДС [33]. Животные были разделены на 5 групп, каждая из которых получала разную дозу перфлуброна. После введения перфлуброна проводили рутинную ИВЛ в течении 6 часов, в течение которых определяли газы артериальной крови, параметры гемодинамики, давление в дыхательных путях. Исследование показало, что парциальное давление кислорода значительно увеличивалось, а пиковое давление в дыхательных путях существенно уменьшалось при введении больших доз (от 9 мл/кг до 12 мл/кг) перфлуброна. Меньшие дозы перфлуброна не оказывали существенного влияния на исследуемые показатели. Исследователи пришли к выводу, что эндотрахеальное введение перфлуброна при ОРДС в сочетании с традиционной ИВЛ позволяет избежать баротравмы легких и обеспечивает адекватный обмен дыхательных газов при низких пиковых давлениях в дыхательных путях [33].
Определению оптимальной дозы ПФУ при ЧЖВЛ посвящено также исследование Лим с соавт [34], в котором 12 кроликов с индуцированным ОРДС интубировали и проводили рутинную ИВЛ. Дозы перфторуглерода в диапазоне от 3 мл/кг до 18 мл/кг вводились через эндотрахеальную трубку с 15-минутными интервалами. Авторы показали, что пиковое давление в дыхательных путях и давление при вдохе были ниже, чем при рутинной ИВЛ при введении ПФУ в дозах от 3 мл/кг до 15 мл/кг, но не отличались от рутинной ИВЛ при увеличении дозы ПФУ до 18 мл/кг и выше. Исследователи пришли к выводу, что оптимальная доза ПФУ при ЧЖВЛ составляет от 3 мл/кг до 15 мл/кг. Дальнейшее увеличение количества вводимого ПФУ не приводит к улучшению показателей внешнего дыхания.
Исследования на людях показали, что жидкостная вентиляционная терапия может улучшить функцию легких у тех пациентов с ОРДС, у которых обычные методы лечения не принесли успеха. Из-за их более высокой плотности, по сравнению с водой, перфто-руглероды обладают способностью достигать не-вентилируемых областей легочной ткани и могут помочь открыть ателектатические участки легких
и улучшить газообмен. По мере того, как жидкость достигает зависимых участков легких, для участия в газообмене привлекается больше альвеол, а функциональная остаточная емкость увеличивается [10]. ДЖ облегчает лаваж легкого, разжижает мокроту, снижает поверхностное натяжение в [35].
В 1995 ЧЖВЛ была применена у пациентов с ОРДС, подключенных к системе экстракорпоральной поддержки жизни (СЭПЖ) [30]. В исследовании участвовало 19 взрослых и детей. Изучалась разница напряжения кислорода между воздухом альвеол и артериальной кровью ((A-a) DO2). Частичная жидкостная вентиляция была начата через 1 - 11 дней после того, как пациенты были подключены к СЭПЖ. Перфлуброн вводился через эндотрахеальную трубку в дозе от 2,5 до 10 мл/кг в течение 5-15 минут. Дозу повторяли каждые полчаса до тех пор, пока не был отмечен устойчивый мениск в эндотрахеальной трубке на уровне грудины. В связи с испарением количество перфлуброна уменьшалось, поэтому ежедневно вводили дополнительное количество препарата до появления устойчивого мениска в эндотрахеальной трубке. Рутинная ИВЛ проводилась в течение всего исследования. В течение первых 3 дней ЧЖВЛ произошло уменьшение (A-a) DO2 от 590 до 471. Легочный комплаенс увеличился в среднем на 0,18-0,29 мл/см H2O на килограмм. Авторы сделали вывод об улучшении показателей дыхательной функции у пациентов с ОРДС, подключенных к системе экстракорпоральной поддержки жизни при использовании методики частичной жидкостной вентиляции легких. К сожалению, в данном исследовании отсутствовала контрольная группа, поэтому не доказано, что улучшение функции легких было вызвано исключительно частичной жидкостной вентиляцией.
ЧЖВЛ применяется в неонатологической практике для лечения тяжелых форм ОРДС у недоношенных. В исследовании Лич с соавт. [36] участвовали 10 недоношенных новорожденных с ОРДС, находящихся на ИВЛ, в возрасте 1-5 дней. Перфлу-брон вводился через эндотрахеальную трубку со скоростью 1 мл/кг в минуту до появления мениска в эндотрахеальной трубке. Авторы показали, что после введения перфлуброна легочная механика и показатели газообмена существенно улучшились. В течение первого часа частичной жидкостной вентиляции напряжение кислорода в артериальной крови увеличилось на 138 %, легочный комплаенс - на 61 %. Восемь младенцев достигли 36-недельного гестационного возраста. Исследователи пришли к выводу, что частичная жидкостная вентиляция может привести к клиническому улучшению и выживанию недоношенных новорожденных с тяжелым ОРДС.
Перфторуглероды позволяют более эффективно использовать функционирующую часть легочной ткани при гипоплазии легкого у новорожденных с
врожденной диафрагмальной грыжей, сопровождающейся дефицитом сурфактанта. Введение ПФУ таким больным обеспечивает также снижение поверхностного натяжения в альвеолах [12]. Гаугер с соавт. [37] сообщают о положительных результатах применения ЧЖВЛ у четырех пациентов с врожденной диафрагмальной грыжей, подключенных к системе экстракорпорального жизнеобеспечения. ЧЖВЛ проводили в течение 6 дней с ежедневным введением ПФУ Отмечалось улучшение комплаенса легких и показателей газообмена. В аналогичном исследовании Гринспен и соавт. [38] проводилось лечение шести новорожденных с ОРДС, подключенных к системе экстракорпорального жизнеобеспечения, у которых не удавалось добиться улучшения состояния. ЧЖВЛ у этих детей позволила улучшить показатели газообмена и внешнего дыхания.
Эффективность применения ЧЖВЛ при лечении ОРДС у детей разного возраста показана также в работе Торо-Фигуера с соавт. [39]. В исследование были включены десять детей в возрасте от 1 до 17 лет с клиническим диагнозом ОРДС. Во время рутинной ИВЛ перфлуброн вводили в эндотрахеальную трубку в дозе 18,6 мл/кг. После частичной жидкостной вентиляции не было обнаружено значительного улучшения в механике легких, однако у 9 пациентов улучшились показатели газообмена. Исследователи предположили, что частичная жидкостная вентиляция может быть безопасной и эффективной терапией при лечении детей с ОРДС.
При исследовании эффективности ЧЖВЛ в лечении ОРДС у взрослых в возрасте от 37 до 64 лет частичную жидкостную вентиляцию проводили в течении 96 часов [40]. Введение перфлуброна проводилось в 2 этапа. Первая доза составляла 2,5-5 мл/кг, вводилась в течении 15-30 минут. Показания к повторному назначению перфлуброна включали отсутствие мениска в эндотрахеальной трубке, дыхательный объем более 70 % от исходного и отношение PaO2 / FiO2 менее 250. Количество препарата для повторного введения составляло от 2,5 до 5 мл/ кг. Основной задачей работы было определение динамики разницы напряжения кислорода между воздухом альвеол и артериальной кровью ((A-a) DO2). После первой дозы перфлуброна отмечалось заметное снижение (A-a) DO2. Значительное уменьшение FiO2 наблюдалось после 48 часов частичной вентиляции жидкости. Семь из 9 пациентов выжили.
Крупное исследование эффективности ЧЖВЛ у взрослых пациентов с острым повреждением легких и ОРДС было проведено в США в 2002 году. В исследование были включены девяносто взрослых пациентов в возрасте от 15 до 75 лет. Перфлуброн вводился через эндотрахеальную трубку из расчета 5 мл/кг в течение 5-15 минут, затем повторяли введение до появления мениска в эндотрахеаальной трубке. ЧЖВЛ проводили максимум 5 дней. Оценивали среднее количество дней без ИВЛ через 28
дней после первой дозы перфлуброна. Исследование показало значительное снижение прогрессиро-вания симптоматики ОРДС, однако при сравнении контрольной группы с группой, получавшей ЧЖВЛ, не наблюдалось различий в газообмене, количестве дней без ИВЛ и легочной функции. Исследователи выделили ряд важных направлений в изучении ЧЖВЛ, прежде всего, это определение оптимальных доз перфторуглерода и параметров работы аппарата ИВЛ [41].
В работе В. Н. Попцова, А. Е. Баландюк [42] представлен клинический опыт использования ЧЖВЛ у больного 54 лет с респираторным дистресс-синдромом, развившимся на фоне сочетанной травмы. Авторы проводили болюсное эндобронхиальное введение 90 мл (1 мл/кг) отечественного перфторана (ОАО НПФ «Перфторан», г. Пущино). Через 30 мин регистрировали значимое повышение индекса ок-сигенации Ра02М02 с 128 до 189 мм рт. ст., которое сохранялось на протяжении 5 ч. Непосредственно после введения перфторана отметили одновременное возрастание давления в дыхательных путях, которое сопровождалось нежелательным увеличением РаС02 с 49 до 64 мм рт. ст. Продемонстрировано, что ЧЖВЛ на основе перфторуглеродных соединений сопровождается улучшением оксигенирующей функции лёгких. Эндобронхиальное введение пер-фторана сопровождалось снижением поверхностного натяжения альвеол (сурфактант-заместитель-ный эффект), что способствовало расправлению коллабированных участков лёгких и включению их в процесс газообмена. Перфторан, обладая способностью обратимо связывать кислород, при респираторном дистресс-синдроме повышал его транспорт через поврежденную альвеолярно-капиллярную мембрану, что способствовало улучшению артериальной оксигенации.
В исследовании В. В. Мороза с соавт. также рассматривается применение перфторана при лечении острого респираторного дистресс-синдрома [43]. Показано положительное влияние перфторана на газообмен, биомеханические свойства легких, кар-диогемодинамику, транспорт и потребление кислорода, продолжительность респираторной поддержки. Показано, что лаваж легких оксигенированным перфтораном по клиническим, функциональным и лабораторным данным значительно лучше переносится больными, меньше нарушает газообмен, более эффективен - лучше, быстрее, меньшими объемами отмывает трахеобронхиальное дерево из-за наличия в нем поверхностноактивного вещества - проксанола, уменьшает бронхорею, требуется гораздо реже, чем лаваж обычно применяемыми для этих целей 0,9 % раствором хлорида натрия или раствором фурацилина. Снижение оксигенации венозной и артериальной крови, изменения гемодинамики при лаваже легких перфтораном были значительно менее выражены и короче, никогда не
достигали запредельного критического уровня, как это бывало при лаваже легких вышеуказанными растворами. Авторы доказали, что ингаляционное введение перфторана является более щадящим и эффективным способом использования по сравнению с эндобронхиальным применением через фи-бробронхоскоп, приводит к наиболее выраженному и продолжительному росту оксигенации крови в легких, сокращает продолжительность респираторной поддержки и время пребывания в от делении реанимации в условиях ИВЛ.
Однако существует ряд работ, в которых эффективность ЧЖВЛ в лечении ОРДС ставится под сомнение. Так, в работе Кашмарек с соавт. [44] на большой группе больных с ОРДС исследовалась эффективность применения ЧЖВЛ. Одной группе пациентов вводился перфторуглерод в низкой дозе - 10 мл/кг, второй - в высокой дозе - 20 мл/ кг. Контрольную группу составили пациенты, находящиеся на рутинной ИВЛ. Смертность пациентов контрольной группы составила 15 %; в группе, получавшей низкую дозу ПФУ - 26,3 %; в группе, получавшей высокие дозы ПФУ - 19,1 %. У пациентов с ЧЖВЛ наблюдалось большее количество пневмотораксов, гипоксических и гипотензивных эпизодов, чем у пациентов, находящихся на ИВЛ и не получавших ЧЖВЛ. Авторы делают вывод о том, что применение ЧЖВЛ при высоких и низких дозах не улучшает исход у пациентов с ОРДС и не может быть рекомендовано для применения в лечении ОРДС.
Отмечается, что рандомизированные исследования применения ЧЖВЛ на человеке не смогли продемонстрировать преимущества использования перфторуглеродов в качестве среды для доставки кислорода в сравнении с традиционными методиками лечения ОРДС [24].
Перспективы применения ЧЖВЛ в медицине и биологии
Исследования физико-химических и биофизических свойств ПФУ, проведенные в основном на животных, показали новые теоретические возможности использования ПФУ в медицине. Это использование ПФУ как контрастных веществ при диагностической визуализации; применение ПФУ для введения лекарственных веществ в организм; для получения гипер - и гипотермического эффектов; использование ПФУ в лечении рака и для консервации донорских органов [26].
В частности, радиографические исследования показали, что заполнение легких перфлуброном позволяет более точно оценить степень гипоплазии легких у пациентов с врожденной диафрагмальной грыжей. Использование перфлуброна в качестве контрастного вещества при бронхоскопии заметно улучшило визуализацию дистальных мелких бронхов [25].
Представляется перспективной и доставка лекарственных веществ в коллабированные участки
легких с помощью ПФУ. Высокая растворимость кислорода и углекислого газа, низкое поверхностное натяжение и высокая плотность ПФУ обеспечивают лучшее распределения препарата в пораженном легком. ПФУ были исследованы для введения антибиотиков, анестетиков и вазоактивных веществ [45; 46].
Известно, что площадь поверхности легких в 35 раз превосходит площадь поверхности тела. Поэтому вся кровь, выбрасываемая сердцем, по сути, вступает в контакт с альвеолярной поверхностью, что делает легкие отличным теплообменником. Высокая теплоемкость ПФУ позволяет их использовать для быстрого охлаждения или нагрева ядра тела. Проведены успешные эксперименты на животных по сверхбыстрой гипотермии при остановке сердца и окклюзии коронарной артерии [47; 48].
Изучается возможность применения ПФУ в лечении онкологических больных. Показано, что ПФУ могут усиливать противоопухолевые эффекты лучевой терапии и химиотерапии, вызывая локальную гипертермию или гипероксию ткани легких [17].
Выраженное стабилизирующее действие перфто-руглеродов на альвеолярную мембрану и их прямой противовоспалительный эффект позволили предположить, что ПФУ можно использовать в качестве консервантов донорского органа. Проведены успешные эксперименты по применению ПФУ в качестве защитной среды и консерванта при пересадке легкого [49].
Существует гипотеза, что погружение глубоко недоношенных новорожденных в ПФУ позволит увеличить оксигенацию крови путем диффузии растворенного в ПФУ кислорода в кожные капилляры таких пациентов. Такая диффузия в сочетании с газовой вентиляцией легких обеспечит достаточный газообмен для поддержания жизни [50].
Заключение
Исследования последних десятилетий показали возможность использования перфторуглеродов, насыщенных кислородом, для обеспечения газообмена в легких. После длительных экспериментов на животных альтернативный метод респираторной поддержки - частичная жидкостная вентиляция легких - стал применяться в медицине критических состояний, и прежде всего - в лечении респираторного дистресс-синдрома. Этому предшествовало изучение свойств перфторуглеродов как дыхательных жидкостей, показавшее, что ПФУ способны поддерживать газообмен в альвеолах благодаря высокой растворимость кислорода и углекислого газа. Высокая плотность ПФУ позволяет им заполнять плохо вентилируемые и ателектатические участки легких, а низкое поверхностное натяжение - улучшать функциональное состояния сурфактанта. ПФУ инертны, не метаболизируются тканями организма и выделяются путем испарения во время выдоха
или транспирации через кожу.
В большинстве случаев ЧЖВЛ используется как дополнение к рутинной ИВЛ, и заключается во введении ДЖ через эндотрахеальную трубку в количестве, равном функциональной остаточной емкости легких. Несмотря на отработанную в целом методику ЧЖВЛ, техника введения ДЖ, ее количество, скорость введения, параметры работы аппарата ИВЛ и другие важные характеристики жидкостной вентиляции значительно варьируют в разных исследованиях. До конца не выяснен вопрос об оптимальной ДЖ - наиболее широко применяемые ДЖ - перфторан в России и перфлуброн в США - имеют ряд недостатков, поэтому исследования по разработке «идеальной» ДЖ продолжаются.
Многие исследователи, применявшие ЧЖВЛ в комплексном лечении тяжелой дыхательной недостаточности, и прежде всего - ОРДС, отмечают возможность расширения спавшихся альвеол при значительно более низких давлениях, снижение риска баротравмы, улучшение альвеолярной вентиляции, устранение ателектазов, улучшение вентиляцион-но-перфузионного отношения, снижение поверхностного натяжение в альвеолах, снижение разницы напряжения кислорода между воздухом альвеол и артериальной кровью, улучшение артериальной оксигенации. Полученные результаты позволяют предполагать, что ЧЖВЛ в ближайшем будущем станет рутинной методикой респираторной поддержки в сочетании с традиционной ИВЛ. Многоцентровые контролируемые рандомизированные исследования ЧЖВЛ выявили важные вопросы, без решения которых широкое клиническое применение ЧЖВЛ невозможно. Это получение «идеальной» ДЖ, не дающей осложнений и отрицательных побочных эффектов; определение оптимальных параметров работы аппарата ИВЛ при проведении ЧЖВЛ; определение оптимальных доз, алгоритма и скорости введения ДЖ; формулирование показаний и противопоказаний для ЧЖВЛ и др. Наряду с большим числом публикаций, подтверждающих эффективность ЧЖВЛ при лечении тяжелой дыхательной недостаточности, существуют работы, показавшие, что ЧЖВЛ не улучшает исход у пациентов с ОРДС и не может быть рекомендовано для применения в лечении ОРДС. Вероятно, причиной противоречивости научных данных является сложность методики ЧЖВЛ, с одной стороны, и высокая чувствительность показателей газообмена и метаболитов к даже незначительным изменениям в параметрах жидкостной вентиляции - с другой. История медицины показывает, что существует только один способ преодоления подобных противоречий - это продолжение всесторонних исследований ЧЖВЛ, которые позволят усовершенствовать методику и определить возможности и перспективы применения ЧЖВЛ в медицине и биологии.
Литература/References
1. Kylstra J. A., Tissing M. O. and A. van der Maen. Of mice as fish. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1962;8:378-383.
2. Clark L. C. Jr., Gollan F. Survival of mammals breathing organic liquids equilibrated with oxygen at atmospheric pressure. Science. 1966;152:1755.
3. Dirkes S. Liquid ventilation: new frontiers in the treatment of ARDS. Crit Care Nurse. 1996;16:53.
4. Cox C. A., Wolfson M. R., Shaffer T. H. Liquid ventilation: A comprehensive overview. Neonatal Network. 1995;15:31-43.
5. Kylstra J. A. and Tissing M. O. Fluid breathing. Clinical Ap-plcation of Hyperbaric Oxygen. Elsevier Publishing Co. 1964; 371-379.
6. Angelova M., Nakazawa K., Yokoyama K., Makita K. Effects of partial liquid ventilation on lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in rats. Resuscitation 2004;62:89.
7. Woods C. M., Neslund G., Kornbrust E. at al. Perflubron attenuates neutrophil adhesion to activated endothelial cells in vitro. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 278:L1008.
8. Praud J. P. Le liquide pulmo naire. In: Dehan M, Micheli J, eds. Le poumon du nouveau né. Paris: Doin. 2000;49-51.
9. Hurst J. M., Branson R. D. Liquid breathing - partial liquid ventilation. Respir Care. 1996;41:416-421.
10. Deatherage L., Biddle C. Liquid ventilation innovations in ventilator management. AANA J. 1998;66:161-168.
11. Kaisers U., Kelly K. P., Busch T. Liquid ventilation. Br J An-aesth .2003;91(1):143-151.
12. Thomas H. S., Wolfson M. R. Greens pan JS. Liquid Ventilation: Current Status. Pediatr Rev. 1999;20:134-142.
13. Иваницкий Г. Р., Воробьев С. И., Деев А. А. Жизнь пер-фторуглеродной эмульсии //Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника). - Пущино, 1995. - С.5-32. [Ivanitskii G. R., Vorob'ev S. I., Deev A. A. Zhizn' perftoruglerodnoi emul'sii. Fiziologiches-kaya aktivnost'ftorsoderzhashchikh soedinenii (eksperiment i klinika). 1995; 5-32 (in Russ.)].
14. Иваницкий Г. Р. Биофизика на пороге нового тысячелетия: перфторуглеродные среды и газотранспортные кровезаменители// Биомедицинский журнал. 2000. - № 1 - С. 1-24. [Ivanitskii G. R. Biofizika na poroge novogo tysyacheletiya: perftoruglerodnye sredy i gazotransportnye krovezameniteli. Biomeditsinskii zhurnal. 2000;(1):1-24 (in Russ.)].
15. Weis C. M, Wolfson M. R., Shaffer T. H. Liquid-assisted ventilation: physiology and clinical application. Ann Med. 1997; Dec;29(6):509-517.
16. Biddle C. From bench to bedside: Partial liquid ventilation. CurrRev Nurse Anesth. 1997; 20:121-128.
17. Shaffer T. H., Wolfson M. R., Clark L. C Jr. Liquid ventilation. Pediatr Pulmonol. 1992; 14:102.
18. Degraeuwe P. L., Vos G. D., Blanco C. E. Perfluorochemical liquid ventilation: from the animal laboratory to the intensive care unit. Int J Artif Organs. 1995; 18:674.
19. Белоярцев Ф. Ф., Хапий Х. Х., Черников В. С., Мейти-на Р. А., Курочкин В. М. Оценка возможности и адекватности газообмена при вентиляции легких жидкими средами. // Анестезиология и реаниматология. - 1978. - № 1. - С. 49-52 [Beloyartsev F. F., Khapii Kh. Kh., Chernikov V. S., Mei-tina R. A., Kurochkin V. M. Otsenka vozmozhnosti i adekvat-nosti gazoobmena pri ventilyatsii legkikh zhidkimi sredami. Anesteziologiya i reanimatologiya. 1978;(1):49-52 (in Russ.)].
20. Иваницкий Г. Р., Белоярцев Ф. Ф / О развитии фундаментальных и прикладных исследований в СССР по проблеме "Перфторуглероды в биологии и медицине». // Препринт. Пущино, 1983. [Ivanitskii G. R., Beloyartsev F. F. O razvitii fundamental'nykh i prikladnykh issledovanii v SSSR po probleme «Perftoruglerody v biologii i meditsine «. Preprint. 1983. (in Russ.)].
21. Мороз В. В, Крылов Н. Л., Иваницкий Г. Р. и др. Применение перфторана в клинической медицине // Анестезиология и реаниматология. - 1995. - № 6 - С. 12-17. [Moroz V. V, Krylov N. L., Ivanitskii G. R. i dr. Primenenie perftorana v kli-nicheskoi meditsine. Anesteziologiya i reanimatologiya. 1995
(6):12-17 (in Russ.)].
22. Иваницкий Г. Р. Биофизические основы создания перфто-руглеродных сред и газотранспортных кровезаменителей // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино, 2001. - С.4-48. [Ivanitskii G. R. Biofizicheskie osnovy sozdaniya perftoruglerodnykh sred i gazotransportnykh krovezamenitelei. Perftororganicheskie soedineniya v biologii i meditsine. 2001; 4-48 (in Russ.)].
23. Hill, Steven E. Perfluorocarbons: Knowledge Gained from Clinical Trials. - Shock: October 30, 2017. Volume Publish Ahead of Print - Issue - p . doi: 10.1097/SHK/
24. Shaffer T. H., Wolfson M. R., Greenspan S. J. S. Liquid Ventilation: Current Status/ T.H. Shaffer, M.R. Wolfson, S.J.S. Greenspan. Pediatrics in Review. 1999; 20(12): 134-142.
25. Suman Sarkar, Anil Paswan, and S. Prakas Liquid ventilation. Anesth Essays Res. 2014 Sep-Dec; 8(3):277-282.
26. Мороз В. В., Власенко А. В., Закс И. О. Жидкостная вентиляция легких, ее возможности и перспективы (современное состояние вопроса) // Анестезиология и реаниматология. - 2001. - № 6 - С. 66-73. [Moroz V. V., Vlasenko A. V., Zaks I. O. Zhidkostnaya ventilyatsiya legkikh, ee vozmozhnosti i perspektivy (sovremennoe sostoyanie voprosa). Anesteziologi-ya i reanimatologiya. 2001; (6): 66-73 (in Russ.)].
27. Qutaiba A. Tawfic, Rajini Kausalya. Liquid Ventilation. Oman Medical Journal. 2011; 26; (1): 4-9.
28. Stoelting R. K. Peripheral vasodilators. Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:313-315.
29. Jennifer B. Hancock, Susan Davidson, Cherry Guinn, Richard Zachary. Using liquid ventilation to improve lung function in patients with respiratory distress syndrome: A comprehensive review of the Literature. AANA Journal. 2004; 72; (3):218 -224.
30. Hirschl R. B., Pranikoff T., Gauger P., Schreiner R. J., Dechert R., Bartlett R. H. Liquid ventilation in adults, children, and full-term neonates. The Lancet. 1995;346:1201-1202.
31. Shaffer T. H., Douglas P R., LoWe C. A. at al. The effects of liquid ventilation on cardiopulmonary function in preterm lambs. Pediatr Res. 1983;17:303-6.
32. Wolfson M. R., Greenspan J. S., Deoras K. S. at al. Comparison of gas and liquid ventilation: clinical, physiological, and histo-logical correlates. J Appl Physiol. 1992; 72:1024-31.
33. Tutuncu A. S., Akpir K., Mulder P., Erdmann W., Lachmann B. Intratracheal perfluorocarbon administration as an aid in the ventilatory management of respiratory distress syndrome. An-esthesiology. 1993;79:1083-1093.
34. Lim C., Koh Y., Jung B. O. et al. An optimal dose of perfluo-rocarbon for respiratory mechanics in partial liquid ventilation for dependent lung-dominant acute lung injury. Chest. 2000;117:199-204.
35. Miller C., Holden P. Pediatric liquid ventilation. RN. 1998;61:51-55.
36. Leach C. L., Greenspan J. S., Rubenstein S. D. et al. Partial liquid ventilation with perflubron in premature infants with severe respiratory distress syndrome. New Engl J Med. 1996;335:761-767.
37. Gauger P. G., Pranikoff T., Schreiner R. J. at al. Initial experience with partial liquid ventilation in pediatric patients with the acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med .1996;24(1):16-22.
38. Greenspan J. S., Fox W. W., Rubenstein S. D. at al. Philadelphia Liquid Ventilation Consortium. Partial liquid ventilation in critically ill infants receiving extracorporeal life support. Pediatrics. 1997; Jan;99(1):E2.
39. Toro-Figueroa L. O., Meliones J. N., Curtis S. E. et al. Perflubron partial liquid ventilation in children with ARDS: A safety and efficacy pilot study [abstract]. Crit Care Med. 1996;24:A150.
40. Hirschl R. B., Conrad S., Kaiser R. et al. Partial liquid ventilation in adult patients with ARDS: a multicenter phase I-II trial. Adult PLV Study Group. Ann Surg. 1998;228:692-700.
41. Hirschl R. B., Croce M., Gore D. et al. Prospective, random-
ized, controlled pilot study of partial liquid ventilation in adult acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: 781-787. 45.
42. Попцов В. Н., Баландюк А. Е. Первый клинический опыт использования частичной жидкостной вентиляции на основе эндобронхиального введения перфторана в ком- 46. плексной терапии респираторного дистресс-синдрома. // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2004. - Т. 5. - С. 173174. [Poptsov V. N., Balandyuk A. E. Pervyi klinicheskii opyt 47. ispol'zovaniya chastichnoi zhidkostnoi ventilyatsii na osnove endobronkhial'nogo vvedeniya perftorana v kompleksnoi terapii respiratornogo distress-sindroma. Biomeditsinskii zhurnalMedline.ru. 2004;(5):173-174 (in Russ)]. 48.
43. Мороз В. В., Остапченко Д. А., Власенко А. В. и др. Эн-дотрахеальное применение перфторана в условиях ИВЛ у больных с острым респираторным дистресс-синдромом // Общая реаниматология. - 2005. Вып.1. - Т.2. - С. 49. 5-11. [Moroz V. V., Ostapchenko D. A., Vlasenko A. V. at al. Endotrakheal'noe primenenie perftorana v usloviyakh IVL u bol'nykh s ostrym respiratornym distress-sindromom. Obsh-chaya reanimatologiya. 2005;1(2):5-11]. 50.
44. Kacmarek R. M., Wiedemann H. P., Lavin P. T., Wedel M. K., TUtUncU A. S., Slutsky A. S. Partial liquid ventilation in adult
patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(8):882-9.
Kimless-Garber D. B., Wolfson M. R., Carlsson C. at al. Halo-thane administration during liquid ventilation. Respir Med. 1997;91:255-62.
Zelinka M. A., Wolfson M. R., Calligaro I.. at al. A comparison of intratracheal and intravenous administration of gentamicin during liquid ventilation. Eur JPediatr. 1997;156:401-4. Matthias Kohlhauer, Alain Berdeaux, Richard E. Kerber at al. Liquid Ventilation for the Induction of Ultrafast Hypothermia in Resuscitation Sciences. Therapeutic Hypothermia and Temperature Management. 2016;6;(2):63-70. Boller M., Lampe J. W., Katz J. M. et al. Feasibility of intraarrest hypothermia induction: a novel nasopharyngeal approach achieves preferential brain cooling. Resuscitation. 2010;81:1025-1030.
Yoshida S., Sekine Y., Shinozuka N. et al. The efficacy of partial liquid ventilation in lung protection during hypotension and cardiac arrest: Preliminary study of lung transplantation using non-heart-beating donors. J Heart Lung Transplant. 2005;24:723-9. Davies M. W., Dunster K. R., Wilson K. Gas exchange during perfluorocarbon liquid immersion: life-support for the ex utero fetus. Med Hypotheses .2008;71(1):91-98.
Сведения об авторе:
Корепанов Алексей Львович - д. мед. н., доцент, профессор, ФГАОУ ВО «Севастопольский государственный университет». Адрес: 299053, г. Севастополь, ул. Университетская, 33. Тел.: +79787708406. E-mail: akorepanov2006@rambler.ru
Поступила 17.04.2018 г
Received 17.04.2018
Конфликт интересов. Автор данной статьи заявляют об отсутствии финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Conflict of interest.
The author of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
