Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19

Аносов Виктор Давидович; Домрачев Сергей Анатольевич; Овчинников Сергей Витальевич; Соловьев Никита Олегович

Обзор

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2023-12-3-458-463

желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19

В.Д. Аносов1, СА. Домрачев2, С.В. Овчинников1, Н.О. Соловьев2 *

Хирургическое отделение

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. О. И. Филатова ДЗМ» Российская Федерация, 111539, Москва, ул. Вешняковская, д. 23

2 ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗМ» Российская Федерация, 111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86

H Контактная информация: Никита Олегович Соловьев, клинический ординатор, ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ». Email: niks97@list.ru

РЕЗЮМЕ

Ключевые слова: Ссылка для цитирования

В настоящее время проблема коронавирусной инфекции COVID-19 остается крайне актуальной, а вирус SARS-CoV-2 поражает в том числе желудочно-кишечный тракт, и в некоторых случаях коронавирусная инфекция может осложниться желудочно-кишечным кровотечением. До 13% больных COVID-19 сталкиваются с данной проблемой. При этом в мировой литературе остается нерешенным вопрос определения факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений у больных COVID-19. Отсутствует единый стандартизированный подход к лечению желудочно-кишечных кровотечений у больных COVID-19. Вышеперечисленные причины послужили предпосылками к данному обзору литературы. Целью обзора литературы является установление факторов и групп риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, определение актуальных и эффективных методов лечения данной патологии.

желудочно-кишечные кровотечения, коронавирусная инфекция, COVID-19

Аносов В.Д., Домрачев С.А., Овчинников С.В., Соловьев Н.О. Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2023;12(3):458-463. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2023-12-3-458-463

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

ДПК — двенадцатиперстная кишка ЖКК — желудочно-кишечные кровотечения

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИПП — ингибиторы протонной помпы

ВВЕДЕНИЕ

Первые случаи новой коронавирусной инфекции БАЯБ-СоУ-2 были зарегистрированы и описаны в декабре 2019 года, в китайском городе Ухань, провинции Хубэй [1]. С этого момента СОУЮ-19 молниеносно распространился по всем континентам и вырос до масштаба пандемии. Как правило, проявления данной инфекции сопровождаются острыми системными и респираторными симптомами и синдромами: гипертермией, кашлем, одышкой, пневмонией, вплоть до развития острого респираторного дистресс-синдрома, синдрома системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности [2]. Однако БАЯБ-СоУ- 2 способен поражать и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), при этом помимо обычных проявлений — диареи, тошноты, рвоты, нередко возникают желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) [3-6]. По данным мировой литературы ЖКК встречаются у 1-13% больных, госпитализированных по поводу данной инфекции [4-8]. Предрасполагающими факторами риска

ЖКК у пациентов с новой коронавирусной инфекцией БАЯБ-СоУ-2 являются патогенетические особенности заболевания, а именно тропность вируса SARS-CoV-2 к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2, который широко экспрессируется в том числе и в ЖКТ. Другим факторам, способствующим возникновению ЖКК, является антикоагулянтная и антитромботичес-кая терапия, проводимая у данной группы больных ввиду высокого риска тромботических осложнений [9, 10]. При этом на сегодняшний день отсутствует консенсус в отношении тактики лечения ЖКК у пациентов с инфекцией БАЯБ-СоУ-2. А взамиоотягощающее влияние ЖКК на течение инфекционного процесса может отрицательно сказываться на эффективности лечения. Таким образом, ЖКК среди больных СОУЮ-19 является крайне актуальной и сложной проблемой, требующей прецизионного изучения и мультидисцип-линарного подхода.

ОБСУЖДЕНИЕ

ЧАСТОТА И ИСТОЧНИКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ COVID-19

Частота развития ЖКК среди больных COVID-19, по сообщениям авторов, может достигать 13%, при этом по результатам последнего метаанализа, включавшего 1 481 235 пациентов, общая частота возникновения ЖКК составила 2% из них, и в большинстве случаев источник кровотечения локализован в верхних отделах ЖКТ (76,6%) [4]. Схожие данные были получены в другом метаанализе Umair Iqbal et al.: в 76,3% случаев источник кровотечения находился в верхних отделах ЖКТ; в 23,7% — в нижних [5]. Trindade A.J. et al. при анализе данных 339 больных с COVID-19, у которых было выявлено ЖКК, также отметили превалирующее количество кровотечений из верхних отделов ЖКТ [11]. При эндоскопических исследованиях, проведенных в 6 академических центрах в Нью-Йорке в марте и апреле 2020 года, у больных COVID-19 была выявлена более высокая частота язвенных поражений и эрозий в верхних отделах ЖКТ (30,1%) по сравнению с неинфи-цированными пациентами (20,8%) [12]. На основании этого исследования можно заключить, что у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 при ЖКК источник кровотечения в большинстве случаев располагается в верхних отделах ЖКТ.

Наиболее частым источником кровотечения, по результатам метаанализа Iqbal U. et al., была пеп-тическая язва — 47,5% [5]. Об этом также сообщает Trindade A. J. et al. — гастродуоденальные язвы были выявлены у 55% больных с ЖКК и COVID-19 [11]. В исследовании Martin T.A. et al. язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) также была самой частой причиной кровотечения из верхних отделов ЖКТ — в 80% случаев [13]. Схожие данные представлены во многих других исследованиях по COVID-19 и ЖКК [14-18]. Исходя из вышеуказанных данных, источник кровотечения при ЖКК у больных инфекцией SARS-CoV-2 в большинстве случаев локализован в верхних отделах ЖКТ, и пептические язвы желудка и ДПК являются наиболее частой причиной развития ЖКК у данной группы больных. Поэтому больным COVID-19, имеющим анамнез язвенной болезни желудка и ДПК следует уделять особое внимание профилактике и лечению ЖКК.

ФАКТОРЫ РИСКА

Для эффективной профилактики и лечения ЖКК у больных COVID-19 крайне важно сформировать полноценное представление о факторах риска. Предполагается, что одним из них может служить антикоагулянтная и антитромботическая терапия, в большинстве случаев необходимая для борьбы с развитием тромботических осложнений, характерных для инфекции SARS-CoV-2 [10, 19]. При анализе данных более 2455 пациентов, получавших антитромботичес-кую терапию с января 2017 по декабрь 2021 года, за период пандемии COVID-19 было выявлено практически двукратное увеличение частоты ЖКК из верхних отделов ЖКТ. При этом авторы отметили значительно более высокие показатели летальности среди больных коронавирусной инфекцией с ЖКК, получавших антитромботическую терапию, в сравнении с неинфи-цированными пациентами — 62,5% и 15,52% соответственно [20].

Однако при дальнейшем изучении литературы предположение о взаимосвязи риска ЖКК с антикоагулянтной терапией у больных COVID-19 стало представляться неоднозначным. В большинстве публикаций есть сведения, что пациентам с ЖКК, ассоциированным с COVID-19, назначалась антикоагулянтная и антит-ромботическая терапия. В мультицентровом исследовании, проведенном в северной Италии, абсолютное большинство — 78% пациентов с ЖКК — получали антикоагулянтную терапию. Из них 35% больных — в профилактической дозировке, а 44% — в лечебной [14]. В исследовании Iqbal U., проведенном по методике «случай-контроль», в исследуемой группе пациентов с COVID-19 и ЖКК также большинство пациентов (72,2%) получали антикоагулянтную терапию, из них профилактические дозировки — 27,8% больных, лечебные — 44,4% [18]. Holzwanger E.A. et al., также сообщают о том, что 73% пациентов получали антикоагулянты по результатам исследования ЖКК из нижних отделов ЖКТ у больных COVID-19 [21].

Однако возникает вопрос, является ли антикоагу-лянтная терапия при COVID-19 фактором риска развития ЖКК? В этой связи заслуживает внимания факт, что в определенной части исследований не было выявлено статистически значимой корреляции между ЖКК у больных COVID-19 и антикоагулянтной терапией. Такие данные были получены в псевдорандомизированном исследовании Trindade A.J. et al. типа «случай-контроль» [11]. Не отмечали повышения риска ЖКК у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 при проведении антикоагулянтной терапии Abulawi A. et al., в исследовании, проведенном по методике «случай-контроль» [22]. Напротив, в работе Martin T.A. et al., выполненной по тому же методологическому принципу, авторы все же высказывают предположение, что применение антикоагулянтов может увеличивать частоту ЖКК у больных COVID-19, однако отмеченная взаимосвязь не была статистически значимой. Вышеописанные данные согласуются с результатами последних мета-анализов, в которых авторы также сообщают о том, что большинство пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ЖКК получали антикоагулянты [4, 5]. Тем не менее Marasco G. et al. (по результатам метаанализа) не выявили статистически значимого влияния антикоа-гулянтной терапии на частоту развития ЖКК у больных COVID-19 [4].

Таким образом, влияние антикоагулянтной и анти-тромботической терапии на риск развития ЖКК у пациентов с коронавирусной инфекцией остается крайне неоднозначным и недостаточно изученным вопросом, требующим дальнейшего исследования, как и другие факторы риска развития ЖКК при COVID-19.

Среди прочих статистически значимых факторов риска ЖКК при COVID-19 авторы выделяют: показатели гемоглобина крови менее 10 г/л, выраженные абдоминальные боли, систолическое давление менее 90 мм рт.ст., длительное пребывание в отделении реанимации, а также 14 и более баллов по шкале Glasgow-Blatchford [17, 21-23].

Однако большинство указанных факторов не высокоспецифичны и не позволяют в достаточной мере оценить степень риска ЖКК у пациентов с COVID-19. При этом оценка шкалы Glasgow-Blatchford может быть целесообразна для стратификации риска при подозрении на ЖКК у пациентов с COVID-19. Интерес представляет работа Prasoppokakorn T. et al., в которой

была установлена следующая статистически значимая корреляция: риск ЖКК у больных COVID-19 был выше, если они не принимали ингибиторов протонной помпы (ИПП) [24]. Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что достоверные факторы риска ЖКК у больных COVID-19 на сегодняшний день четко не определены.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Выполнив мультицентровое исследование, Blackett J. W. et al. установили, что необходимость эндоскопических методов остановки кровотечения (клипирование, коагуляция, обкалывание эпинефри-ном) у больных COVID-19 возникала более чем в 2 раза чаще, чем у неинфицированных пациентов (40% и 17,1% соответственно) [12]. Mauro A. et al. сообщают о 23 случаях ЖКК из верхних отделов ЖКТ, из них 5 больным потребовалось выполнить эндоскопическое клипирование и инъекцию адреналина и в одном случае эндоскопическую инъекцию цианоакрилата.

В раннем послеоперационном периоде повторные кровотечения наблюдали у 3 больных, у 2 из них была выполнена эмболизация под рентгенологическом контролем, и в одном случае — повторное эндоскопическое вмешательство. При этом смертность составила 21,7% (5 пациентов) [14]. Melazzini F. et al. представили серию клинических наблюдений 5 случаев ЖКК у пациентов с COVID-19. На момент поступления все больные получали антикоагулянтную терапию и не имели анамнеза язвенной болезни. Манифестацию ЖКК в среднем отмечали на 9-е сутки — основными проявлениями были тяжелая анемия и характерные симптомы — мелена и резкое снижение артериального давления. У 4 из 5 пациентов при эндоскопическом исследовании были выявлены язвенные поражения желудка и ДПК. При этом только в одном случае понадобилось оперативное вмешательство — эндоскопическое клипи-рование и обкалывание адреналином. У остальных 4 больных проводилась консервативная терапия с положительном эффектом. Авторы сообщают об одном эпизоде повторного кровотечения, которое потребовало селективной артериальной эмболизации [16]. Iqbal U. et al. при исследовании «случай-контроль» не выявили статистически значимых различий в частоте оперативного лечения ЖКК у пациентов COVID-19 и группы неинфицированных больных. Среди пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 вмешательства потребовались в 22,2% случаях: эндоскопическая инъекция адреналина и распыление гемостатического спрея у двух больных по поводу язвенной болезни, аргоноплазменная коагуляция по поводу артериовенозной мальформа-ции тонкой кишки, а также эндоскопическое клипиро-вание по поводу одиночной язвы печеночного изгиба ободочной кишки. При этом большинство случаев ЖКК у больных COVID-19 требовали только консервативного лечения — 66,7%. Авторы выявили статистически значимые различия в количестве больных, которым потребовалось лечение в условиях отделения интенсивной терапии — 83,3% пациентов в группе COVID-19 и 33,3% — в группе сравнения. Показатели 30-дневной летальности также были выше в группе COVID-19, 38,9% и 18,5% соответственно [18]. Однако эти различия могли быть ассоциированы в первую очередь с инфекцией COVID-19, а не фактом ЖКК. Abulawi A. et al. сообщают о 76 случаях ЖКК у пациентов с COVID-19, всем больным была выполнена эзофагогастродуоде-

носкопия, а 28 дополнительно — колоноскопия. В 30% случаев (n=26) потребовалось оперативное эндоскопическое вмешательство: клипирование (11), инъекции эпинефрина (2) и коагуляция (3), двум пациентам была выполнена ангиография с последующей интервенционной эмболизацией. Показатель среднего койко-дня был статистически значимо выше в группе ЖКК — 16 и 7 дней соответственно [22].

Таким образом, эндоскопические вмешательства играют немаловажную роль в эффективной борьбе с ЖКК у пациентов с COVID-19. Тем не менее, самостоятельная консервативная терапия также эффективна во многих случаях. Shalimar, Vaishnav M. et al. сообщают об успешном опыте консервативного лечения 24 пациентов с COVID-19 и ЖКК. Консервативная терапия включала вазоконстрикторы-соматостатины в 17 случаях (73,9%) и аналоги вазопрессина у 4 больных (17,4%). Все пациенты получали ИПП и антибиотики. По показаниям эритроцитарную взвесь, свежезамороженную плазму и тромбоцитарную массу переливали 4, 3 и 3 пациентам соответственно. Во всех наблюдениях удалось достичь эффективного гемостаза, ни одному пациенту не потребовалось выполнения экстренных эндоскопических вмешательств. При этом через 5 дней наблюдения не было рецидивов кровотечения и смертельных исходов. В дальнейшем послеоперационном периоде рецидив кровотечения наблюдали у 2 пациентов [23]. Holzwanger A. et al. при лечении 11 пациентов с ЖКК, локализованными в нижних отделах ЖКТ, добились эффективного гемостаза при помощи консервативной терапии в 10 случаях, только одному пациенту потребовалось выполнение интервенционной эмболизации. Тем не менее, абсолютное большинство пациентов проходили лечение в условиях отделения интенсивной терапии. Авторы сообщают, что ни в одном из наблюдений не требовалось выполнения эндоскопических вмешательств. Повторное кровотечение наблюдали у одного пациента [21]. Эффективность эмболизации при ЖКК у больных новой коронавирусной инфекцией была изучена Ierardi A.M. et al. [25]. Данное вмешательство было выполнено 11 пациентам, при этом повторное кровотечение наблюдали только у одного, что потребовало дополнительного эндоскопического гемостаза. Осложнения наблюдали у 2 пациентов — гематома паховой области и ишемическая язва прямой кишки. В обоих случаях осложнения были купированы при помощи консервативных методов лечения, 30-дневной летальности зафиксировано не было [25]. Следует отметить, что артериальная эмбо-лизация, выступая эффективным методом борьбы с ЖКК, является технически сложным вмешательством, требующим в том числе специализированного оборудования. Тем не менее, данная процедура имеет преимущества перед эндоскопией у больных COVID-19 ввиду снижения рисков распространения инфекции среди персонала и пациентов лечебного учреждения.

Таким образом, обзор литературы о ЖКК у пациентов COVID-19 показал, что в большинстве случаев с внутренним кровотечением удается успешно бороться с помощью консервативной терапии. При ее неэффективности эндоскопические и интервенционные вмешательства позволяют добиться надежного гемостаза у данной группы пациентов. Эмболизация под рентгенологическим контролем у данной группы пациентов представляет некоторые преимущества за счет снижения риска распространения инфекции. При этом

выбор определенного метода вмешательства зависит от множества факторов: локализации и тяжести кровотечения, общего состояния больного, а также технического оснащения и опыта клиники. Несмотря на большое количество публикаций об успешном опыте лечения ЖКК у пациентов с коронавирусной инфекцией, на сегодняшний день отсутствует единый стандартизированный подход к лечению этих больных. Факторы риска развития ЖКК у пациентов с COVID-19 также изучены недостаточно. При этом исследования на данную тему с высокой статистической достоверностью, такие как рандомизированные контролируемые исследования и метаанализы, в мировой литературе встречаются редко.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема желудочно-кишечных кровотечений у больных COVID-19 на сегодняшний день является крайне актуальной, и, очевидно, длительное время не утратит своей значимости. Факторы риска и методы борьбы с желудочно-кишечными кровотечениями у больных коронавирусной инфекцией изучены недостаточно. Среди основных факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений у данной группы больных следует выделить анамнез язвенной болезни и предшествующих эпизодов желудочно-кишечных кровотечений, при этом роль антикоагулянтной терапии как фактора риска оценивается неоднозначно. Профилактическое применение ингибиторов протонной помпы может снижать риск желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с COVID-19, но это утверж-

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 PMID: 31986264

2. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3 PMID: 32171076

3. Openshaw PJ. Crossing barriers: infections of the lung and the gut. Mucosal Immunol. 2009;2(2):100-102. https://doi.org/10.1038/ mi.2008.79 PMID: 19129753

4. Marasco G, Maida M, Morreale GC, Licata M, Renzulli M, Cremon C, et al. Gastrointestinal Bleeding in COVID-19 Patients: A Systematic Review with Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021;2021:2534975. https://doi.org/10.1155/2021/2534975 eCollection 2021. PMID: 34513750

5. Iqbal U, Anwar H, Siddiqui HU, Khan MA, Kamal F, Confer BD, et al. Acute Gastrointestinal Bleeding in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Endosc. 2021;54(4):534-541. https:// doi.org/10.5946/ce.2021.071 PMID: 34176255

6. Negro A, Villa G, Rolandi S, Lucchini A, Bambi S. Gastrointestinal Bleeding in COVID-19 Patients: A Rapid Review. Gastroenterol Nurs. 2022;45(4):267-275. https://doi.org/10.1097/SGA.0000000000000676 PMID: 35833732

7. Yang F, Shi S, Zhu J, Shi J, Dai K, Chen X. Analysis of 92 deceased patients with COVID-19. J Med Virol. 2020;92(11):2511-2515. https:// doi.org/10.1002/jmv.25891 PMID: 32293741

8. Lin L, Jiang X, Zhang Z, Huang S, Zhang Z, Fang Z, et al. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020;69(6):997-1001. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321013 PMID: 32241899

9. Mao R, Oiu Y, He JS, Tan JY, Li XH, Liang J, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):667-678. https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(20)30126-6 PMID: 32405603

10. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270-273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 PMID: 32015507

11. Trindade AJ, Izard S, Coppa K, Hirsch JS, Lee C, Satapathy SK; Northwell COVID-19 Research Consortium. Gastrointestinal bleeding in hospitalized COVID-19 patients: a propensity score matched cohort

дение требует дальнейшего изучения. Очевидно, что патогенетические особенности SARS-CoV-2, в частности, тропность к рецепторам АПФ-2 (ангиотен-зинпревращающий фермент), являются первичным фактором, приводящим к повреждению желудочно-кишечного тракта и повышенному риску развития желудочно-кишечных кровотечений. Частота желудочно-кишечных кровотечений у больных COVЮ-19 не так высока и в среднем (по данным литературы) составляет около 2%. Пациентам с инфекцией COVID-19 и желудочно-кишечными кровотечениями чаще требуется лечение в условиях отделения интенсивной терапии. При этом по данным большинства авторов консервативная терапия, эндоскопические и интервенционные внутрисосудистые вмешательства позволяют эффективно бороться с желудочно-кишечными кровотечениями у данной группы пациентов. Тем не менее, в мировой литературе отсутствует консенсус и единый стандартизированный подход к ведению данной группы больных. Интерес представляет интервенционная эмболизация при желудочно-кишечных кровотечениях у больных COVID-19 ввиду снижения риска распространения инфекции. Однако исследования, изучающие эффективность данной методики у больных коронавирусной инфекцией, в мировой литературе немногочисленны. Таким образом, требуется дальнейшее изучение факторов риска и методов борьбы с желудочно-кишечными кровотечениями у больных COVID-19, в частности в рамках научных исследований с высокой статистической достоверностью.

study. J Intern Med. 2021;289(6):887-894. https://doi.org/10.llll/ joim.13232 PMID: 33341978

12. Blackett JW, Kumta NA, Dixon RE, David Y, Nagula S, DiMaio CJ, et al. Characteristics and Outcomes of Patients Undergoing Endoscopy During the COVID-19 Pandemic: A Multicenter Study from New York City. Dig Dis Sci. 2021;66(8):2545-2554. https://doi.org/10.1007/ s10620-020-06593-9 PMID: 32930898

13. Martin TA, Wan DW, Hajifathalian K, Tewani S, Shah SL, Mehta A, et al. Gastrointestinal Bleeding in Patients with Coronavirus Disease 2019: A Matched Case-Control Study. Am J Gastroenterol. 2020;115(10):1609-1616. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000805 PMID: 32796176

14. Mauro A, De Grazia F, Lenti MV, Penagini R, Frego R, Ardizzone S, et al. Upper gastrointestinal bleeding in COVID-19 inpatients: Incidence and management in a multicenter experience from Northern Italy. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021;45(3):101521. https://doi.org/10.1016/ j.clinre.2020.07.025 PMID: 32888875

15. Cavaliere K, Levine C, Wander P, Sejpal DV, Trindade AJ. Management of upper GI bleeding in patients with COVID-19 pneumonia. Gastrointest Endosc. 2020;92(2):454-455. https://doi.org/10.1016Zj.gie.2020.04.028 PMID: 32325065

16. Melazzini F, Lenti MV, Mauro A, De Grazia F, Di Sabatino A. Peptic Ulcer Disease as a Common Cause of Bleeding in Patients with Coronavirus Disease 2019. Am J Gastroenterol. 2020;115(7):1139-1140. https://doi. org/10.14309/ajg.0000000000000710 PMID: 32618672

17. González González R, Jacob J, Miró Ö, Llorens P, Jiménez S, González Del Castillo J, et al.; Spanish Investigators on Emergency Situations TeAm (SIESTA) Network. Incidence, Clinical Characteristics, Risk Factors, and Outcomes of Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients with COVID-19: Results of the UMC-19-S12. J Clin Gastroenterol. 2022;56(1):e38-e46. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000001465 PMID: 33252555

18. Iqbal U, Patel PD, Pluskota CA, Berger AL, Khara HS, Confer BD. Outcomes of Acute Gastrointestinal Bleeding in Patients With COVID-19: A Case-Control Study. Gastroenterology Res. 2022;15(1):13-18. https://doi.org/10.14740/gr1483 PMID: 35369679

19. Nakamura J, Tsujino I, Yachi S, Takeyama M, Nishimoto Y, Konno S, et al. Incidence, risk factors, and clinical impact of major bleeding in hospitalized patients with COVID-19: a sub-analysis of the CLOT-COVID Study. Thromb J. 2022;20(1):53. https://doi.org/10.1186/s12959-022-00414-x PMID: 36127738

20. Popa P, Iordache S, Florescu DN, Iovanescu VF, Vieru A, Barbu V, et al. Mortality Rate in Upper Gastrointestinal Bleeding Associated with

Anti-Thrombotic Therapy Before and During Covid-19 Pandemic. J MultidiscipHealthc. 2022;15:2679-2692. https://doi.org/10.2147/JMDH. S380500 eCollection 2022. PMID: 36425876

21. Holzwanger EA, Bilal M, Stallwood CG, Sterling MJ, Yacavone RF. Acute lower gastrointestinal bleeding during the COVID-19 pandemic - less is more! Endoscopy. 2020;52(9):816-817. https://doi.org/10.1055/a-1194-4864 PMID: 32846443

22. Abulawi A, Al-Tarbsheh A, Leamon A, Feustel P, Chopra A, Batool A. Clinical Characteristics of Hospitalized COVID-19 Patients who Have Gastrointestinal Bleeds Requiring Intervention: A Case-Control Study. Cureus. 2022;14(7):e26538. https://doi.org/10.7759/cureus.26538 eCollection 2022 Jul. PMID: 35936188

23. Shalimar, Vaishnav M, Elhence A, Kumar R, Mohta S, Palle C, et al. Outcome of Conservative Therapy in Coronavirus disease-2019

Patients Presenting with Gastrointestinal Bleeding. J Clin Exp Hepatol. 2021;11(3):327-333. https://doi.Org/10.1016/j.jceh.2020.09.007 PMID: 33519132

24. Prasoppokakorn T, Kullavanijaya P, Pittayanon R. Risk factors of active upper gastrointestinal bleeding in patients with COVID-19 infection and the effectiveness of PPI prophylaxis. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):465. https://doi.org/10.1186/s12876-022-02568-4 PMID: 36397007

25. Ierardi AM, Del Giudice C, Coppola A, Carnevale A, Giganti M, Renzulli M, et al. Gastrointestinal Hemorrhages in Patients with COVID-19 Managed with Transarterial Embolization. Am J Gastroenterol. 2021;116(4):838-840. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000978 PMID: 33982964

REFERENCES