CC BY
29
Зетамакс ретард — новая эффективная и безопасная форма азнтромицнна для однократного приема
М. А. Мухина, Ю. Б. Белоусов
Кафедра клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава,
г. Москва
Среди лекарственных веществ антибиотики остаются уникальными как группа препаратов, объединенная избирательным токсическим эффектом в отношении бактерий, свойством легко воспроизводимым in vitro. Минимальная подавляющая концентрация (МПК), определяемая как основноймикробиологическийлабораторный показатель, отражает присущую препарату потенциальную активность. Хотя активность препарата может быть усилена интактной иммунной системой хозяина, МПК дает представление о необходимой концентрации препарата в месте локализации инфекции, что способствует усилению клинического эффекта [1].
Большинство инфекций возникает в тканях, анев системе кровообращения. Бактерии вторгаются в интерсти-циум иразмножаются, вызывая локальные деструкции и стимулируя цитокинныереакции, с которыми связаны системные проявления и симптомы инфекции. Размножение бактерий также стимулирует продвижение нейтрофилов и макрофагов, которые сопротивляются микробной инвазии, в место локализации инфекции [2]. Именно в такой клинической ситуации наиболее часто вводятся антибиотики.
Выбор антибиотика для конкретного пациента определен не только уровнем чувствительности патогенов, а при выборережима его введения необходим комплексный подход, который определен несколькими факторами: структура препарата, биодоступность, проникновение в ткани, свободная концентрация препарата, связанная со средней бак-териоподавляющей концентрацией, период полувыведения (TyJ и др.
Общая характеристика азитромицина
Азитромицин, азалидный антибиотик, успешно используется для лечения инфекций различной локализации, и его эффективность сопоставима с эффектом других антимикробных препаратов [3-8].
Спектр действия азитромицина охватывает грампо-ложительные, грамотрицательные и атипичные возбудители, включая основные респираторные патогены, а по действию на гемофильную палочку азитромицин превосходитвседругиемакролиды [9-11] (табл. 1).
Как и все макролиды азитромицин хорошо проникает в большинство органов и тканей, где присутствует в концентрациях более высоких, чем в крови, а при наличии воспаления способен поступать в ткани еще более интенсивно, поскольку накапливается в имму-нокомпетентных клетках, модулируя их функции.
Азитромицин обладает оптимальными фармакокинетическими свойствами и, в частности, хорошей биодоступностью при приеме внутрь. Препарат создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, превышающие сывороточные и длительное время
сохраняющиеся на терапевтическом уровне даже после отмены препарата. Длительный период полувыведения и особенности фармакодинамики позволяют назначать азитромицин 1 раз в сутки, что обеспечивает высокий комплаенс, выраженный постантибиотичес-кий эффект и возможность использования коротких курсов лечения.
Как указывалось ранее, азитромицин создает высокие концентрации в эпителиальных клетках, фибро-бластах и макрофагах [12]. Препарат способен концентрироваться также в нейтрофилах и моноцитах, что способствует увеличению поступления препарата к местам локализации инфекции [13,14]. В моделях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что азитромицин захватывается фагоцитами (полиморфно-ядерными нейтрофилами и макрофагами), транспортируется и высвобождается в местах локализации инфекции. Азитромицин, принятый в дозе 500мг перорально, создает концентрацию в альвеолярных макрофагах и бронхиальном секрете, превышающую МПК для основных респираторных патогенов, более чем на четверо суток [15-17].
Таблица 1
Спектр активности азитромицина in vitro
Штамм МПКэд
Staphylococcus aureus метициллиночувствительный 0,12
S. aureus метициллинорезистентный >128
S. epidermidis 16
Streptococcus pyogenes 0,12
S. pneumoniae 0,06
S. agalactiae 0,12
Streptococcus spp. 0,06
Enterococcus spp. 2
Corinebacterium spp. 16
Listeria monocytogenes 1
Branchamella catarrhalis 0,03
Neisseria gonorrhoeae 0,03
Campilobacterjejuni 0,06
Legionella pneumophilla 0,5
Haemophilus influenzae 8
Bacteroidesfragilis 2
Clostridium peifiringes 0,25
Propionibacterium acne <0,04
Chlamydophila pneumoniae 0,06
C. trachomatis 0,125
C. psittaci 0,02
Micobacterium hominis 2-16
Micobacterium pneumoniae <0,01
Ureaplasma urealiticum 1
Азитромицин почти на 100 % выводится с желчью, способен проникать в молоко при лактации и относится к группе неокисляемых цитохромом Р-450 макроли-дов, поэтому фактически не влияет на метаболизм других лекарств, в частности теофиллина.
Азитромицин является малотоксичным препаратом. Наиболеечастые побочные эффекты, связанные с использованием препарата, невыраженные транзи-торные диспепсические явления. Как и другие макро-лиды, азитромицин не обладает перекрестными аллергическими реакциями с беталактамами, поэтомучасто является безопасной альтернативой в случае непереносимости последних.
Наряду с другими макролидами азитромицин широко используется для лечения инфекций ротовой полости, острого среднего отита, острого синусита и тонзиллофарингита, внебольничной инфекции нижних дыхательных путей, урогенитальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, легионеллеза и т. д.
Доказана эффективность монотерапии азитроми-цином при лечении внебольничной пневмонии, сопоставимая с другими «новыми» макролидами, беталактамами и «респираторными» фторхинолонами. В этой связи азитромицин занимает заслуженное место в современных руководствах и рекомендациях по лечению внебольничной инфекции нижних дыхательных путей [18-20].
В настоящее время имеются многочисленные доказательства благоприятного эффекта монотерапии азит-ромицином или комбинированной терапии азитромицина с беталактамами при лечении внебольничной инфекции дыхательных путей в виде уменьшения про-
должительности госпитализации, снижения летальности и уменьшения прямых затрат на проведение антибиотикотерапии. Это можно объяснить не только антибактериальным действием, но и доказанным иммуномодулирующим, муколитическим, бронходи-латирующим и противовоспалительным эффектами макролидов, что используется при лечении хроничес-кихлегочныхинфекций [9, 10,21].
Обоснование использования однократной нагрузочной дозы азитромицина
Хотя азитромицин и относится к группе макролидов благодаря сходству антибактериального спектра и способов развития бактериальной резистентности, но имеет некоторые отличия в виде целого ряда фармакокинетических особенностей, что дало толчок к попытке разработать новые потенциально более эффективные режимы введения препарата. Высокая клиническая эффективность азитромицина в совокупности с длительным периодом пулувыведения и уникальными внутрилегочными фармакокинетическими особенностями, сделали этот препарат лучшим кандидатом для попытки использования в однократной «нагрузочной» дозе [22].
Препарат имеет длительный период полувыведения (>50 ч), который обеспечивает эффективность короткого курса лечения (1-3 дня). При первых попытках использования препарата у детей специалисты минимально учитывали его фармакокинетические свойства. Так рекомендовались различные дозы для лечения стрептококковых фарингитов и острых средних отитов (ОСО) в педиатрии, в частности, производителем была рекомендована доза 12,5 мг/кг ежедневно в течение 10 дней, что основывалось на режимах перорального введения пенициллина и цефалоспоринов в рутинной практике. В США для лечения ОСО рекомендовалась доза 10 мг/кг в первый день и в последующих — по 5 мг/кг — в течение 4-х дней, что было вполне оправдано, поскольку 5-и дневный курс лечения обеспечивал терапевтическую концентрацию препарата на 10 дней. Последние изменения в плане рекомендуемой дозы азитромицина для лечения ОСО у детей (10 мг/кг за 3 дня или 30 мг/кг однократно) способствовали оптимизации эффективности препарата, базировались на раннем переносе основного количества препарата в место инфекционного процесса, что было доказано в ряде проведенных клинических исследований [23-26]. Таким образом, азитромицин, обладающий активностью в отношении основных возбудителей острого среднего отита и других респираторных возбудителей, а также оптимальным фармакокинетическим профилем [35-39] не так давно был одобрен FDA для использования в однократной дозе 30 мг/кг у детей с неосложненным острым средним отитом. Рекомендации были основаны на результатах 3-х клинических исследований, которые показали безопас-
ность и хороший клинический эффект данного режима лечения, сопоставимый с другими антибиотиками, использующимися при данной нозологии [23, 40, 41]. Высокий клинический успех данного способа введения дал основание более глубоко изучить возможность дозирования азитромицина.
Новый состав азитромицина в микросферах (Зета-макс ретард, фирма РЙ2ег) изготовлен так, что создает возможность назначения однократно высокой перо-ральной дозы препарата, которая безопасна в использовании и хорошо переносится пациентами. Азитроми-цин встраивают в матрикс микросфер, а затем препарат медленно высвобождается путем диффузии через поры микросферы (рис. 1). Зетамакс ретард способен раньше доставлять больше препарата в очаг инфекции. После однократного введения максимальная концентрация в лейкоцитах значительно выше в период вероятного максимального содержания бактерий.
С целью сравнения однократного введения Зета-макса ретарда в дозе 2г с азитромицином по 500мг 1 раз в день в течение 3-х дней и азитромицином по 500 мг — в первый день, по 250 мг — во 2-5 дни проводилось определение основных фармакокинетических параметров перечисленных схем терапии (табл. 2).
Оказалось, что в первый день Зетамакс ретард обеспечивает в 3 раза более высокий уровень системного воздействия, чем азитромицин в виде 3-суточной схемы и 5-суточной схемы. Стах и суточная АИС после приема 2,0г азитромицина в микросферах однократно в 2 и 3 раза выше, чем после принятия в течение 3-х или 5-и дней соответственно, общей дозы 1,5 г азитромицина в обычно высвобождающейся форме. Так называемая «нагрузочная» доза препарата максимизирует лекарственное воздействие, что способствует более быстрому уничтожению бактерий и благоприятно сказывается на течении заболевания. Кроме того, «нагрузочная» доза препарата увеличивает отношение АиС0 24/М1С. Таким образом, фармакокинетические/ фармакодинамические параметры являются предикторами высокой эффективности Зетамакса ретарда [27].
Эксперименты по моделированию инфекции на животных доказали эффективность однократной высокой дозы азитромицина в микросферах при инфекции нижних отделов респираторного тракта. Доклинические испытания подтвердили эффективность азитромицина в кумулятивной дозе, принятой однократно, при среднем отите, пневмонии, септицемии, а также показали более высокий уровень эрадикации возбудителей
Рис. 1
Лекарственная форма Зетамакса ретарда позволяет проводить нагрузку “одним фронтом” 1 2 3
Принимают в виде Нет начального всасывания Высвобождается ~6 часов
суспензии в воде в тонком кишечнике
Обеспечивает высокую дозу Обеспечивает переносимость Обеспечивает переносимость и биодоступность
Основные фармакокинетические параметры азитромицина в разных режимах
Таблица 2
Показатель фармакокинетики 1,5гза 5дней 1,5гза 3 дня 2г Зетамакса-ретарда
АиС0 24 (мкгхчас/мл) * 2,5+0,8 2,5±0,8 9,3+3,3
АиС0 ю (мкгхчас/мл) * 14,1+4,5*** 16,9+7,3*** 16,8+6,72**
СМаКс (мкг/мл) * 0,39+0,19 0,39+0,21 0,85+0,22
Тцакс (час) * 2,9+1,7 2,5+1,0 4,1+2,1
Примечание. * — 1-й день; ** — 96 часов после введения первой дозы; *** — 288 часов после введения первой дозы.
Таблица 3
Международные исследования Зетамакса ретарда при обострении хронического бронхита (ОХБ), внебольничной пневмонии (ВП), остром бактериальном синусите (ОБС) и фарингите (Ф)
Количество пациентов Заболевание
ВП ВП ОХБ ОБС Ф
Всего включено 501 427 551 541 598
Получили лечение 499 423 542 538 594
Северная Америка 281 182 203 180 342
Европа 88 78 137 125 217
Индия 63 90 99 73 35
Латинская Америка 67 73 103 160 -
и большую выживаемость, чем при принятии той же дозы в течение несколько дней [28, 29].
К настоящему времени проведен ряд клинических исследований с применением однократной дозы азит-ромицина в микросферах для лечения инфекции верхних и нижних дыхательных путей у взрослых (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, острый бактериальный синусит, фарингит), который показал высокую клинико-бактериологическую эффективность, сопоставимую с другими препаратами, примененными стандартными курсом и дозе (левофлокса-цин и кларитромицин) [30-34] (табл. 3).
Все исследования проводились в рамках III фазы испытаний, которые были рандомизированными, многоцентровыми, с двойным слепым и парным слепым контролем и были спланированы для сравнения безопасности и эффективности Зетамакса ретарда и современных рекомендуемых схем лечения. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что:
• однократное применение Зетамакса ретарда столь же эффективно при обострении хронического бронхита, как 7-дневное применение левофлоксацина;
• однократное применение Зетамакса ретарда столь же эффективно при остром бактериальном синуси-
Основные фармакокинетические пар:
те, как 10-дневное применение левофлоксацина;
• однократное применение Зетамакса ретарда столь же эффективно при внебольничной пневмонии, как 7-дневное применение кларитромицина и 7-дневное применение левофлоксацина;
• однократное применение Зетамакса ретарда столь же эффективно при фарингите, как 3-дневное применение азитромицина.
Таким образом, Зетамакс ретард также клинически эффективен, как длительные курсы антибиотиков (рис. 2). В России для препарата зарегистрированы два показания — это лечение внебольничной пневмонии и острого бактериального синусита.
Данные клинические исследования также продемонстрировали благоприятный профиль переносимости Зетамакса ретарда. Чаще нежелательные явления, связанные с применением препарата, наблюдались со стороны желудочно-кишечного тракта и носили легкий характер, были непродолжительны и исчезали в течение несколькихдней (табл. 4).
В другом клиническом исследовании было достоверно продемонстрировано, что Зетамакс ретард переносится лучше, чем2 г азитромицина в обычно высвобождающейся форме (табл. 5).
Рис. 2
тры азитромицина в разных режимах
Ж Зетамакс ретард I препарат сравнения
Таблица 4
Частота нежелательных клинических явлений при использовании Зетамакса ретарда
Нежелательное явление Частота, %
Диарея 11,6
Тошнота 3,9
Боль в животе 2,7
Головная боль 1,3
Рвота 1,1
Таблица 5
Сравнительная переносимость Зетамакса ретарда и азитромицина в дозе 2 г
Побочный эффект Азитромицин 2 г (п=108) Зетамакс 2,0 г (п=106)
Все побочные эффекты 88 (82) 75(71)
Тошнота 59 (55)* 18(17)
Рвота 28 (26)* 4(4)
Боль в животе 35 (32) 40 (38)
Диарея 30 (28) 25(24)
Примечание. * — Р<0,0001
Комплаентность
В рамках проведенных клинических исследований все пациенты, получившие однократно Зетамакс ретард, были привержены к данной схеме лечения. В противоположность этому в группах сравнения около 5,0% пациентов не соблюдали предписанный режим терапии в течение последующих дней лечения.
Заключение
Разработка оптимальных подходов к рациональной антибактериальной терапии остается актуальной в связи с высоким медико-социальным значением респираторных инфекций различной локализации,
а также ростом числа штаммов, резистентных к наибо-леечасто используемым препаратам. Резистентность к антибиотикам среди бытовых респираторных инфекций в настоящее время является актуальной проблемой и часто провоцируется неправильным использованием (не тот препарат не тому больному), неправильной дозировкой препарата, а также низкой приверженностью пациента к лечению и незавершенней полного курса терапии [42]. Плохая приверженность к лечению ассоциирована с недостаточным эффектом терапии, ухудшением состояния пациентов и способствует росту потребления ресурсов здравоохранения [43,44]. Повышение комплаентности может способствовать снижению частоты появления резистентных патогенов [45]. Правильное применение антибиотиков способствует сохранению активности существующих препаратов и продлевает их «жизнь». Современные рекомендации по системной антибиотикотерапии говорят о необходимости соблюдения дозы и завершения полного курса лечения, что не только способствует повышению эффективности терапии но и препятствует селекции резистентных возбудителей [46].
Таким образом, форма для однократного приема курсовой дозы антибиотика, такая как Зетамакс ретард, может максимизировать комплаентность пациента и эффективность терапии и минимизировать вероятность появления резистентных патогенов. Кроме того, высокая клинико-бактериологическая эффективность препарата Зетамакс ретард может способствовать уменьшению частоты использования «резервных» препаратов других групп, например «новых» фторхи-нолонов, что также способно сдержать темпы развития устойчивости возбудителей к этим антибиотиков. Учитывая более редкое потребление азитромицина и более низкий уровень резистентности респираторных патогенов в России в сравнении, например с Европой, США и Канадой, в ближайшее время можно использовать препарат Зетамакс-ретард, как высокоэффективный и надежный.
Литература
1. Abdel-Rahman S. М, Kearns G. L. The pharmacokinetic-pharmacodynamic interface: determinants of anti-infective drug action and efficacy in pediatrics. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler
G. J., Kaplan S.C., eds. Textbook of pediatric infectious diseases. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2004: 2965—2987;
2. Hunstad D.A., St. feme, I. W. III. Molecular determinants of microbial pathogenesis. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SC, eds. Textbook of pediatric infectious diseases. 5th
ed. Philadelphia: Saunders, 2004:2—20;
3. Amsden G. W.r Baird I. М., Simon S. etal. Eficacy and safety of azithromycin vs. levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003; 123:772-777.
4. DeAbate C.A., Mathew C. P., Warner J. H. et al. The safety and efficacy of short course (5-day) moxifloxacin vs. azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Med. 2000; 94: 1029-1037.
5. Hoepelman I. М., Mailers M. I., yan Schie М. H. etal. A short (3-day) course of azithromycin tablets versus a 10-day course of amoxicillin-clavulanic (Q 2005 Lippincott WilliaTS & Wilkins acid (co-amoxiclav) in the treatment of adults with lower respiratory tract infections and effects on long-term outcome. Int J Antimicrob Agents. 1998;9:141-146.
6. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: S78-S120.
7. Niedennan M. S., McCombs J. S., UngerA. N. et al. Treatment cost of acute exacerbations of chronic bronchitis, сип Ther. 1999;21:576-591.
8. Burrows B., Earle Я. H. Course and prognosis of chronic obstructive lung disease: a prospective study of 200 patients. N Engl J Med 1969; 280: 397-404.
9. БелоусовЮ.Б., Шатунов С. М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
10. Лукьянов С. В. Макролиды в терапии инфекций дыхательной системы. Клиническая фармакология макролидов. Consilium medium 2004; 6: 2004.
77. СинопаяьниковА.И., Гунев И.А. Макролиды: современная концепция применения. РМЖ2003; 11; 2.
12. Rothennel С. D. Single-dose azithromycin for acute otitis media: a phannacokinetic/phannacodynamic rationale. Curr Ther Res 2003; 64: Suppl A: A4-AI5;
13. Mandell G. L. Delivery of antibiotics by phagocytes. J Infect Dis. 1994; 19: 922-925.
14. Schentag I. J., Ballow С. H. Tissue-directed phannacokinetics. At J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-IIS;
15. Mandell G. L. Delivery of antibiotics by phagocytes. J Infect Dis. 1994;19:922-925.;
16. Schentag II, Ballow C.H. Tissue-directed phannacokinetics. At J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-IIS;
77. Schentag II, Ballow C.H. Tissue-directed phannacokinetics. At J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-IIS.
18. Mandell L.A., Bartlett J. G., Dowell S. F. et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. CID 2003; 37: 1405-33;
19. ЧучалинА. F, СинопальниковА. И., Яковлев С. В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендацп по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для
врачей. М.: 2003; 53.
20. Bartlett J. G., Dowell S. F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31:347-382.
21. Синопальников А. И. Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей. (Материалы 14 конгресса ECCMID). Российские медицинские вести 2004; 2.
22. Baldwin D. R., Wise R., Andrews J. M. et al. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary infection. Eur Respir J. 1990; 3: 886-890.
23. Block S., Arrieta A., Seibel М., McLinn S., Eppes S., Murphy M. J. Single-dose (30 mg/kg) azithromycin compared with amoxicillin/clavulanate for the treatment of uncomplicated acute otitis media. Curr Ther Res 2003; 64: Suppl A: A30—42.
24. Dunne M. W., Khurana C., MohsA.A. et al. Efficacy of single-dose azithromycin in treatment of acute otitis media in children after a baseline tympanocentesis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2663-5.
25. Dunne M. W., Latiolais Т., Lewis B. et al. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 469—472.
26. Rothermei C. Single-dose azithromycin for acute otitis media: a pharmacokinetic/pharmacodynamic rationale. Curr Ther Res 2003; 64: Suppl A) A4—15.
27. Rapp R.P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin: enhanced tissue activity and minimal drug inter — actions. Ann Phannacother. 1998;32:785-793.
28. Girard D., Finegan S. М., Cimochowski C. R. et al. Accelerated dosing of azithromycin in preclinical infection models. Orlando, Fla: 102nd American Society for Microbiology General Meeting,
Abstract #A-57.
29. Kamicker B. J. In rodent models, a single dose of azithromycin was more effective than dosing split over 3 or 5 days. Washington, DC: 44th ICAAC; October 30-November 2, 2004.
30. DrehoblM.A. et al. Chest, 2005; 128: 2230-2237.
31. Kegel S. et al. ECCMID, 2005.
32. D’Lgnazio J. et al. Antimicrom agent. Chemother. 2005;49:4035-41;
33. Lim W. S., van derEerden М. М., Laing R. et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003;
58: 377-382.
34. Murray J. J. et al. Otolaringol-Head Neck Surg. 2005; 133: 194-201.
35. Rothermei C. D. Single-dose azithromycin for acute otitis media: a pharmacokinetic/pharmacodynami rationale. Curr Ther Res 2003; 64: SupplA: A4—A15.
36. Girard A. D., Girard D., English A. R. et al. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62,993), a new macrolide with a next end ed half-life and excel enttissued istribution. Antimicrob Agents Chemother. 1987;32:1948-1954;
37. Thomsberry C., Ogilvie P. Т., Holley HP. Jr., Sahm D. F. Survey of susceptibilities of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infeuenzae, and Moraxella catarrhalis isolates to 26 antimicrobial agents: a prospective US study. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 2612—2623.
38. Foulds G., Johnson R. B. Selection of dose regimens of azithromycin. J Antimicrob Chemotherl993; 31: SupplE: 39—50.
39. Pukander J., Rautianen M. Penetration of azithromycin into middle ear effusions in acute and secretory otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1996; 37: SupplC: 53—61.
40. ArguedasA., Loaiza C., Perez A., Gutierrez A., Herrera M. L., Rothermei C. D. A pilot study of single-dose azithromycin versus 3-day azithromycin or single-dose ceftriaxone for uncomplicated acute otitis media in children. Curr Ther Res 2003; 64: Suppl A: A16 — A29.
41. Dunne M. W., Khurana C., ArguedasA. et al. Efficacy of single dose azithromycin in thetreatment of acute otitis media in children receiving a baseline tympanocentesis. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2663-2665;
42. File Т. M. et al. Chest 2004;125:1888-901; Brunton S. et al. Am J Manag Care 2004; 10: 689-96.
43. Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 897-903.
44. Halpem М. Т., Higashi М. K., Bakst A. W. et al. The economic impact of acute exacerbations of chronic bronchitis in the United States and Canada: a literature review. J Manag Care Phann 2003;9:353-359.
45. Pichichero М. E. Short course antibiotic therapy for respiratory infections: a review of the evidence. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 929-937.
46. FDA. Labelling Requirements for Systemic Antibacterial Drug Products Intended for Human use. Available at: http://www. fda. gov/ocIopacoml_hottopicslanti_resist. htrnl. Accessed June 28, 2004.
