CC BY
31
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
Керемецкая Е.В., Чирикова Т.С., Баженова Л.Г.
Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей,
г. Новокузнецк
ЗАВИСИМОСТЬ СЫВОРОТОЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА МАКРОГЛОБУЛИНОВ (АБГ, МГ) ОТ ХАРАКТЕРА ГЕСТАГЕННОГО КОМПОНЕНТА КОК
Ранее установлена взаимосвязь приема КОК и сывороточного уровня АБГ (представителя белков семейства макроглобулинов), обладающего выраженными иммуносупрессивными свойствами. У 95 женщин репродуктивного возраста, принимающих КОК, определялись сывороточные концентрации макроглобулинов (АБГ, МГ) методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза. Была установлена зависимость концентраций АБГ от вида гестагенного компонента, в частности левоноргестрела, который был ассоциирован с минимальным уровнем данного белка.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ассоциированный с беременностью a-2-гликопротеин (АБГ); комбинированные оральные контрацептивы (КОК); a-2-макроглобулин (МГ); левоноргестрел.
Keremetskaya E.V., Chirikova T.S., Bazhenova L.G.
Novokuznetsk State Institute of Advanced Medical, Novokuznetsk
THE DEPENDING MACROGLOBULIN'S (а-2-PAG, а-2-MG) SERUM CONCENTRATIONS
ON TYPE OF PROGESTOGENS IN COC
Previously established relationship COC and serum level of pregnancy associated alpha-2-glycoprotein (а-2-PAG), which has pronounced immunosuppressive properties.The serum concentrations of macroglobulin (а-2-PAG, а-2-MG) were determined by quantitative rocket immunoelectrophoresis in 95 women of reproductive age taking COC. There was dependence between the а-2-PAG's concentrations and the type of progestational component, in particular of levonorgestrel associated with minimal levels of the macroglobulin.
KEY WORDS: pregnancy associated alpha-2-glycoprotein (а-2-PAG); combined oral contraceptives (COC); alpha-2-
macroglobulin (а-2-MG); levonorgestrel.
Альфа-2-макроглобулин (МГ) — основной представитель белков семейства макроглобулинов, ингибитор протеиназ. МГ выполняет значительную роль в гуморальном иммунном ответе: транспортирует и модулирует синтез цитокинов, гормонов и липидов; участвует в процессинге и презентации антигенов; регулирует синтез антител, в том числе при распознавании опухоли [1, 2]. АБГ (ассоциированный с беременностью альфа-2-гликоп-ротеин) — «белок беременности», обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами и относится, по мнению некоторых авторов, к числу неспецифических маркеров клеточной пролиферации и рака эстрогензависимых органов: рака молочной железы и яичников [3, 4]. Разноречивость мнений исследователей о связи приема КОК и риска развития онкопролиферативных процессов репродуктивной системы женщины определило наш научный интерес к изучению данных белков у женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК.
Цель исследования — разработка индивидуального подхода к назначению комбинированных оральных контрацептивов (КОК) путем оценки влияния их приема на сывороточные уровни макроглобулинов (ассоциированного с беременностью альфа-2-гликоп-ротеина, альфа-2-макроглобулина).
Корреспонденцию адресовать:
КЕРЕМЕЦКАЯ Елена Васильевна,
654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, 5, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России.
Тел.: 8 (3843) 79-68-47.
E-mail: keremev@mail.ru
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 95 женщин репродуктивного возраста (23,2 ± 0,2 года), из них 71 обследованы однократно, без учета длительности приема КОК и дозы эстрогенного компонента в их составе. Доза этинилэс-традиола (ЭЭ) в принимаемых препаратах составляла 20-35 мкг. Гестагенный компонент в принимаемых препаратах у 29 женщин (1 группа) был представлен 150 мкг дезогестрела; у 24 пациенток (2 группа) — 100 мкг леноргестрела и у 18 женщин (3 группа) — 75 мкг гестодена. Дополнительно обследованы 24 пациентки, принимающие микродозированные монофазные КОК, в динамике: до приема КОК, через 3, 6, и 9-12 месяцев от начала приема препаратов. Контрольная группа была представлена 43 практически здоровыми женщинами репродуктивного возраста (23,8 ± 0,4 года), не принимающих КОК с целью контрацепции и не имеющих в анамнезе онкологических и аутоиммунных заболеваний. Сывороточные уровни АБГ и МГ оценивали методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических поликлональных кроличьих антисывороток против данных белков [5].
Статистическая обработка результатов проводилась в программе биостатистики InStat-II. Параметры, приводимые в работе: M — среднестатистическое значение, m — ошибка средней, n — объем анализируемой выборки, г — коэффициент корреляции, p — достоверность различий (значимо < 0,05). Применялось парное межгрупповое сравнение показателей по критерию Стьюдента, корреляционный анализ проводился по критерию Пирсона.
сУ$(ръ и^ггя в^^узбассе
№2(57) 2014
ЗАВИСИМОСТЬ СЫВОРОТОЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА МАКРОГЛОБУЛИНОВ (АБГ, МГ) ОТ ХАРАКТЕРА ГЕСТАГЕННОГО КОМПОНЕНТА КОК
РЕЗУЛЬТАТЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица
Сывороточная концентрация АБГ у женщин, принимавших КОК с различным гестагенным компонентом
Исследуемые ■ показатели Группы обследованных
1 группа (150 мкг дезогестрела) 2 группа (100 мкг левоноргестрела) 3 группа (75 мкг гестодена)
Контроль 0,006 ± 0,001 (n = 43)
АБГ (г/л) 0,0964 ± 0,015 (n = 29) 0,0265 ± 0,008 (n = 24) 0,0939 ± 0,02 (n = 18)
p < 0,0001; p1 = 0,0003 р = 0,0013 p < 0,0001; p1 = 0,0014
Примечание: р - достоверность различий в сравнении с контролем;
p1 - достоверность различий со 2-й группой.
Установлено наличие определенной зависимости сывороточных концентраций АБГ от вида гестагенного компонента в составе КОК. Так, прием КОК, содержащих в качестве гестагенного компонента 100 мкг лево-норгестрела, сопровождался значимо более низкими уровнями сывороточного АБГ (в 3-4 раза ниже), в сравнении с его значениями при приеме КОК, содержащих 150 мкг дезогестрела. При этом обращал на себя внимание факт отсутствия влияния приема препаратов КОК, содержащих в качестве гестаген-ного компонента левоноргестрел, на сывороточные концентрации АБГ у 62,5 % пользователей (табл.).
В то же время, в группе пользователей КОК с более низкой концентрацией гестагенного компонента (75 мкг гестодена) нормативные показатели АБГ были у 44,4 % женщин. Выше изложенное указывает на то, что сывороточный уровень АБГ зависит от гестагенного компонента и опосредован не только химической структурой гестагена, но и его дозой, что может быть связано как со способами получения препарата, так и с его биологическими свойствами.
Для подтверждения установленного факта зависимости сывороточных концентраций АБГ от вида гестагенного компонента препаратов КОК мы изучили концентрацию белка в сыворотке крови женщин
в динамике приема микродозированных препаратов КОК, имеющих разный гестаген в их составе (150 мкг дезогестрела и 100 мкг левоноргестрела) в течение первого года приема препаратов (рис. 1). В исследуемую группу включались женщины с исходными значениями АБГ, не превышающими нормативные значения (рис. 1).
Результаты исследования установили значимое повышение сывороточного уровня АБГ уже в первые три месяца от начала приема микродозированных КОК. При этом установлена зависимость уровня повышения сывороточных концентраций белка от вида входящего в состав КОК гестагенного компонента. Так, прием дезогестрел содержащего препарата сопровождался повышением сывороточных концентраций АБГ, в среднем, в 20,6 раз после 3 месяцев приема КОК у 83,3 % женщин, в то время как прием левоноргес-трел содержащего КОК сопровождался повышением белка только в 41,7 % случаев и, в среднем, в 14 раз.
0,12
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0
Рисунок 1
Сывороточные концентрации АБГ при приёме микродозированных КОК (150 мкг дезогестрела и 20 мкг ЭЭ, 100 мкг левоноргестела и 20 мкг ЭЭ) в течение 1 года (г/л)
Сведения об авторах:
КЕРЕМЕЦКАЯ Елена Васильевна, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия. E-mail: keremev@mail.ru
ЧИРИКОВА Тамара Семеновна, науч. сотрудник, НИЛ иммунохимии, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия. БАЖЕНОВА Людмила Григорьевна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия.
№2(57) 2014 с/^ть и^пя вс7|узбассе
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
Рисунок 2
Сравнительная характеристика сывороточных уровней АБГ при приёме микродозированных препаратов,
содержащих 150 мкг дезогестрела и 100 мкг левоноргестрела у женщин, отличающихся повышенным синтезом АБГ в ответ на прием КОК (г/л)
контроль
150 мкг дезогестрела,
20 мкг ЭЭ
100 мкг левоноргестрела, 20 мкг ЭЭ
Последующее динамичное наблюдение за женщинами с высоким уровнем АБГ установило стабильную тенденцию к повышению сывороточных концентраций белка на протяжении всего периода наблюдения при приеме КОК, содержащего 100 мкг левоноргестрела (рис. 2).
Наряду с этим, прием микродозированного препарата, содержащего 150 мкг дезогестрела в своем составе, сопровождался увеличением концентраций АБГ только в первые 6 месяцев контрацепции, в дальнейшем выходя на плато. При этом статистически значимых различий в динамике концентраций АБГ между данными группами нами не установлено. Обращала на себя внимание неизменность сывороточных концентраций АБГ на протяжении всего времени приема КОК, в случае отсутствия значимого повышения его уровня в первые 3 месяца приема препаратов.
Нами не установлено зависимости сывороточных концентраций МГ от дозы и типа гестагенного компонента: уровень МГ в крови колебался от 2,38 г/л до 2,53 г/л и значимо не отличался от контрольных значений до приема препаратов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, при использовании КОК концентрация АБГ в крови повышалась уже через 3 месяца после начала приема препаратов до уровня, соответствующего I триместру физиологической беременности у 69-80 % женщин и зависела от типа гестагенного компонента препаратов [1]. Однако это повышение
было не столь выраженным, как при приеме высокодозированных КОК, на фоне которых уровень АБГ превышал максимальные концентрации, характерные для II-III триместров физиологической беременности [6]. Впервые выявлена зависимость концентрации АБГ от вида прогестагена в составе КОК. Выраженная индивидуальная вариабельность уровней АБГ (вплоть до отсутствия его изменений у 17 % женщин, принимавших дезогестрел, содержащий микродозированный КОК, и у 58 % женщин, использующих ле-воноргестрел содержащий микродозированный КОК), по всей вероятности, связана с индивидуальной чувствительностью клеточных рецепторов не только к эстрогенному, но и гестагенному компоненту КОК [7-9]. Это, на наш взгляд, заслуживает внимания и дальнейшего изучения, так как в ранних работах было показано, что чистые гестагены не влияют на уровень данного белка [6].
Мы полагаем, что неизменный уровень МГ на фоне приема данных препаратов указывает на то, что прием КОК не приводит к глобальному дисбалансу в системе регуляторно-транспортных белков. А, стало быть, прием КОК не способен нанести значительный вред здоровью женщины, поскольку МГ является не только фактором врожденного иммунитета, но и основным неспецифическим ингибитором протеиназ, а также отрицательным острофазовым белком [10].
Резюмируя все выше изложенное, можно заключить:
1. Гестагенный компонент в составе КОК определяет уровень сывороточных концентраций АБГ и не
Information about authors:
KEREMETSKAYA Elena Vasilevna, assistant, department of obstetrics and gynecology, Novokuznetsk State Institute of Advanced Medical, Novokuznetsk, Russia. E-mail: keremev@mail.ru
CHIRIKOVA Tamara Semenovna, scientific staff, scientific laboratory of immunochemistry, Novokuznetsk State Institute of Advanced Medical, Novokuznetsk, Russia.
BAZHENOVA Ludmila Grigorevna, doctor of medical sciences, professor, head of department of obstetrics and gynecology, Novokuznetsk State Institute of Advanced Medical, Novokuznetsk, Russia.
с/$(ръ и^ггя в^^узбассе
№2(57) 2014
ЗАВИСИМОСТЬ СЫВОРОТОЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА МАКРОГЛОБУЛИНОВ (АБГ, МГ) ОТ ХАРАКТЕРА ГЕСТАГЕННОГО КОМПОНЕНТА КОК
оказывает влияния на сывороточные концентрации МГ.
2. Прием препаратов КОК, содержащих левонор-гестрел, вне зависимости от дозы эстрогенного компонента и длительности приема КОК, ассоциирован с минимальной концентрацией АБГ в крови, в сравнении с приемом КОК, в состав которых входит гестаден и дезогестрел.
3. Прием дезогестрел содержащего микродозированного препарата КОК ассоциирован с повышением сывороточных концентраций АБГ, в среднем,
в 20,6 раз после 3 месяцев приема у 83,3 % женщин.
4. Прием левоноргестрел содержащего микродозированного препарата КОК в течение года сопровождается повышением сывороточного уровня АБГ в 41,7 % случаев и, в среднем, в 14 раз.
Таким образом, использование полученных результатов настоящего исследования позволит персонифицировать подбор препаратов КОК женщинам не только репродуктивного, но и перименопаузаль-ного возраста с учетом риска иммуносупрессии.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Зорина, Р.М. Макроглобулины: сравнительная характеристика и участие в иммунологических процессах: автореф. дис. ... докт. би-ол. наук /Р.М. Зорина. - М., 2002. - 41 с.
2. Birkenmeier, G. Targeting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin /G. Birkenmeier //Mod. AsP. Immunobiol. - 2001. - V. 3. - P. 32-36.
3. Баженова, Л.Г. Дифференциальная диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников: автореф. дис. ... докт. мед. наук /Л.Г. Баженова. - М., 2007. - 34 с.
4. Промзелева, Н.В. Прогностическая значимость ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина при раке молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук /Н.В. Промзелева. - Томск, 1998. - 28 с.
5. Белки плазмы и сыворотки крови доноров /Н.А. Зорин, С.Г. Жабин, О.Ф. Лыкова и др. //Клин. лаб. диагн. - 1992. - № 9-10. - С. 13-15.
6. Луцик, Л.А. Влияние комбинированных синтетических прогестинов на коагуляционные свойства и содержание альфа-2-гликопро-теина /Л.А. Луцик //Сов. мед. - 1981. - № 2. - С. 52-55.
7. Schoultz, B. A quantitative study of pregnancy zone protein in the sera of pregnant and puerperal women /Schoultz, B. //Am. J. Obstet. Gynec. - 1974. - V. 15. - P. 792-797.
8. Уровень ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина и гормональный фон при разных типах заместительной гормональной терапии /В.Н. Зорина, Е.М. Предеина, Р.М. Зорина и др. //Клин. лаб. диагн. - 2007. - № 7. - С. 24-27.
9. Динамические изменения сывороточных уровней макроглобулинов и цитокинов в крови женщин, принимающих микродозированные КОК /Е.В. Керемецкая, Л.Г. Баженова, Р.М. Зорина и др. //Мать и Дитя в Кузбассе. - 2012. - Спецвып. № 1. - С. 100-103.
10. Концентрация комплексов макроглобулин - IgG, как возможный критерий для прогнозирования гестоза и оценки степени его тяжести /В.Н. Зорина, Р.М. Зорина, В.Г. Левченко и др. //Клин. лаб. диагн. - 2001. - № 8. - С. 48-49.
Клинышкова Т.В., Перфильева О.Н., Совейко Е.Е., Тодоренко В.Н., Шаталова С.Б.
Омская государственная медицинская академия,
г. Омск
РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ МАРКЕРОВ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У ЖЕНЩИН С ЭНДОМЕТРИОЗ-АССОЦИИРОВАННЫМ БЕСПЛОДИЕМ
Цель исследования - оценить влияние эндометриоза яичников на состояние биохимических и ультрасонографических маркеров овариального резерва у пациенток с бесплодием. Обследованы 118 пациенток с бесплодием, ассоциированным с односторонними и двусторонними эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) в сравнении с группой контроля. Выполнено исследование базального уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В, активина А в сыворотке крови методом ИФА и ультрасонографическое исследование с определением числа антральных фолликулов и индекса резистентности в яичниковых артериях. Наличие ЭКЯ у пациенток с бесплодием (2/3 из которых имели односторонний процесс) не оказывает негативного влияния на биохимические маркеры овариального резерва, в том числе при возможности редукции антральных фолликулов при односторонней эн-дометриоме.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:эндометриоз-ассоциированное бесплодие; овариальный резерв;
число антральных фолликулов; эстрадиол; активин; эхография.
Klinyshkova T.V., Perfilieva O.N., Soveyko E.E, Todorenko V.N., Shatalova S.B.
Omsk State Medical Academy, Omsk
INTEGRATED ASSESSMENT RESULTS MARKERS OF OVARIAN RESERVE IN WOMEN
WITH ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED INFERTILITY
The authors examined the state of the hormonal profile and ultrasonographic markers of ovarian reserve in patients with infertility associated with unilateral and bilateral ovarian endometriotic cysts. 118 patients with infertility and ovarian endomet-riotic cysts compared with the control group. Achieved hormonal study of basal FSH, LH, estradiol, anti-mullerian hormone (AMH), inhibin B, activin A in serum by ELISA and ultrasonography with estimation number of antral follicles and resistance index in the arteries of the ovarians. The presence of ovarian endometriosis in patients with infertility (2/3 of whom had a
№2(57) 2014 с/^ть H^Snc* вс7|узбассе
