CC BY
68
© БЕКИШ Вл.Я., 2003
ЗАЩИТА НАСЛЕДСТВЕННОГО АППАРАТА КЛЕТОК ХОЗЯИНА
ПРИ ТРИХИНЕЛЛЕЗЕ
БЕКИШ Вл.Я.
Витебский государственный медицинский университет, кафедра медицинской биологии и общей генетики
Резюме. Установлено, что при терапии трихинеллеза средней тяжести на стадиях мигрирующих и инкапсулированных личинок целесообразно назначать мебендазол или альбендазол вместе с индометацином или бемитилом и комплексом витаминов - антиоксидантов с Бе для предупреждения цитогенетических повреждений соматических и генеративных клеток хозяина, а также для нормализации активности сперматогенеза. Лучшие результаты в этом отношении дает применение альбендазола совместно с бемитилом и комплексом витаминов-антиоксидантов с Бе. Максимальным трихинеллоцидным эффектом обладает схема лечения мебендазолом с индометацином или бемитилом и комплексом витаминов - антиоксидантов с Бе.
Ключевые слова: трихинеллы, микроядерный тест, активность сперматогенеза, мутагенез, терапия.
Abstract. It is established that to administer mebendazol or albendazol together with indometacin or bemitile and complex of vitamins - antioxidants with Se during therapy for trichinellosis of average severity at migratory and encapsulated larva stages is expedient for prevention of cytogenetic damages in somatic and germ cells of the host, and also for normalization of host spermatogenesis activity. In this respect application of albendazol together with bemitile and complex of vitamins -antioxidants with Se gives better results. The maximal trichinellocidal effect has the scheme of treatment using mebendazol with indometacin or bemitile and complex of vitamins - antioxidants with Se.
Метаболиты описторхисов [12], шистосом [18], свиных цепней [17], власоглавов [7], трихинелл [9] и аскарид [2] вызывают хромосомные и геномные мутации в наследственном аппарате соматических клеток хозяина, что выражается в увеличении как числа анеуплоид-ных, так и клеток с микроядрами и хромосомными аберрациями. Фасциолезная инвазия сопровождается ростом генных lacI мутаций в клетках печени трансгеннных мышей линии Big Blue® [16]. Нами впервые был установлен факт мутагенного воздействия метаболитов карликового цепня, токсокар, аскарид [10] и трихинелл [4] на наследственный аппарат как соматических, так и генеративных клеток хозяина, который связан с ростом микроядросодержащих
Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр.Фрунзе, 27, Витебский государственный медицинский университет, кафедра медицинской биологии и общей генетики - Бекиш Вл.Я.
клеток костного мозга, семенников и снижением активности сперматогенеза у мышей - самцов линии СВА.
Н.А. Куликовой в 1988 г. было установлено [13], что при трихинеллезе в крови белых крыс, инвазированных личинками Trichinella spiralis или Trichinella pseudospiralis, с 7 по 35 сутки после заражения повышается накопление диеновых коньюгатов и малонового диальдегида. Нами было показано, что трихинеллезная инвазия у мышей сопровождается синхронной активацией свободнорадикальных процессов в мышцах и семенниках животных, которые характеризуются повышением уровней продуктов перекисного окисления липидов и снижением активности ферментов - антиоксидантов (су-пероксиддисмутаза, каталаза) [3]. Повреждения наследственного аппарата как соматических, так и половых клеток хозяина при трихинеллезе, а также связь этих нарушений с активацией
свободнорадикальных процессов определяют необходимость разработки способов защиты генома хозяина.
Целью исследования было разработать эффективные способы защиты генома хозяина с применением специфической, патогенетической, антимутагенной терапии трихинеллеза.
Методы
Исследования выполнены на 510 мышах-самцах линии СВА массой 16 - 18 г, которые были разделены на 2 две серии: первая - 310, вторая - 200 животных. У опытных животных моделировали трихинеллез средней тяжести при дозе заражения 20 лич./г массы тела [8].
Были использованы препараты: для специфической терапии - мебендазол (75 мг/кг) или альбендазол (15 мг/кг), патогенетической - ин-дометацин (2,14 мг/кг), антимутагенной - бе-митил (20 мг/кг) и витаминный антиоксидант-ный комплекс “АОК - Бе” фирмы “У1Ьитиш”, таблетки которого разводились так, чтобы животное получало витамины из расчета Ь-каро-тина - 6 мг/кг, токоферола ацетата - 80 мг/кг, аскорбиновой кислоты - 200 мг/кг, Бе - 20 мкг/ кг. Все препараты разводились до требуемых концентраций в 2% крахмальном геле и вводились животным внутрижелудочно. Применение индометацина для патогенетической терапии основывалось на его эффективном влиянии как на приживаемость кишечных трихинелл, так и на снижение количества личинок в мышцах [5, 14]. Бемитил относится к классу фармакологических средств актопротекторов с выраженными антимутагенными свойствами [11]. Выбор витаминного антиоксидантного комплекса “АОК - Бе” определялся наличием в нем, кроме основных витаминов - антиоксидантов, селена, который в форме Бе - цистеина является структурным компонентом ряда Бе - протеинов, входящих в ферментативное звено антиокси-дантной защиты [15].
В первой серии исследовалось влияние специфической, патогенетической и антимута-генной терапии экспериментального трихинеллеза на показатели микроядерных тестов в костном мозге и семенниках мышей. Животные были разделены на три группы. Первая группа (К) - 90 мышей, которые служили контролем
на введение препаратов. Она включала девять подгрупп по 1О животных в каждой, которые делились в зависимости от вводимых препаратов и их комбинаций: интактный контроль (К); контроли на мебендазол (К + М) и альбендазол (К + A); на мебендазол с индометацином (К + М + И) и альбендазол с индометацином (К + A + И); на мебендазол с бемитилом (К + М + Б) и альбендазол с бемитилом (К + A + Б); на мебендазол с индометацином и комплексом витаминов с Se (К + М + И + <^ОК - Se»); на альбендазол с бемитилом и комплексом витаминов с Se (К + A + Б + <^ОК - Se»). Все препараты и их комбинации вводили в течение 6 дней с забоем животных на 7 сутки. Вторая группа (Тр) включала 11О заражённых личинками T. spiralis мышей, пролеченных на миграционной стадии препаратами и их комбинациями с 14 по 19 сутки от начала заражения. Ин-вазированные животные были разделены на одиннадцать подгрупп по 1О мышей в каждой: чистая инвазия (Тр), лечение инвазии мебен-дазолом (Тр + М) или альбендазолом (Тр + A), мебендазолом с индометацином (Тр + М + И), альбендазолом с индометацином (Тр + A + И), мебендазолом с бемитилом (Тр + М + Б), альбендазолом с бемитилом (Тр + A + Б), мебенда-золом с индометацином и комплексом витаминов с Se (Тр + М + И + <^ОК - Se»), альбенда-золом с индометацином и комплексом витаминов с Se (Тр + A + И + <^ОК - Se»), мебендазо-лом с бемитилом и комплексом витаминов с Se (Тр + М + Б + <^ОК - Se»), альбендазолом с бемитилом и комплексом витаминов с Se (Тр + A + Б + <^ОК - Se»). Третья группа (Тр1) состояла из 11О инвазированных мышей, которые делились на 11 подгрупп и получали лечение по схемам второй группы на стадии инкапсулированных личинок трихинелл с З2 по З7 дни от заражения. У животных всех групп первой серии проводили микроядерные тесты в костном мозге [19] и в клетках семенников [5]. У каждого животного исследовалось по 1000 по-лихроматофильных эритроцитов (ПХЭ) и 1000 нормохроматофильных эритроцитов (НХЭ), по 200 сперматогониев (СГ), 200 сперматоцитов (СЦ) и 200 сперматид (СТ) и определялось количество этих клеток с микроядрами. У животных третьей группы для оценки эффективности терапии инвазии в диафрагме исследовали
общее количество личинок методом переваривания в искусственном желудочном соке [8].
Во второй серии опытов изучалось влияние терапии экспериментального трихинеллеза в стадии мигрирующих личинок на активность сперматогенеза хозяина, для чего 200 мышей были разделены на две группы: первая (К1) - контроли на введение препаратов (90 мышей), вторая (Тр2) - зараженные личинками трихинелл и пролеченные с 14 по 19 сутки от начала инвазии (110 мышей). Схемы введения препаратов были такими же, как в первой и второй группах первой серии. После заражения опытным животным, а также контрольным -внутрибрюшинно вводился 3Н - тимидин в индикаторной дозе 1 мкКи/г. Анализ изменений активности сперматогенеза учитывался на 42 день от начала инвазии в придатках мышей на сцинтиляционной системе Вескшап ЬБ 6500 по методике В.З. Абакумова и соавт. [1].
Все полученные результаты обрабатывались статистически на ПЭВМ с использованием программ Б1а1§гарЫсБ 2.1 и Ехсе1-2000.
Результаты
У интактного контроля среднее число микроядросодержащих ПХЭ составило 0.7+0.26, НХЭ - 0.3+0.15, СГ - 0.3+0.15, СЦ -0.2+0.13 и СТ - 0.2+0.13. Введение животным контрольных подгрупп всех препаратов и их комбинаций не приводило к достоверному росту числа клеток костного мозга и семенников с микроядрами по сравнению с данными интак-тного контроля.
У зараженных, не получавших лечения животных (Тр), к 20 дню инвазии среднее количество ПХЭ с микроядрами составило 5+0.54, НХЭ - 1.5+0.31, СГ - 1.2+0.29, СЦ - 2.2+0.39 и СТ - 1.4+0.22, что достоверно было выше по сравнению с данными интактного контроля.
У инвазированных животных, получавших терапию мебендазолом с 14 по 19 дни от заражения, не было установлено достоверных отличий по сравнению с данными чистой инвазии (Тр). Все исследуемые показатели превышали данные интактного контроля (Р<0.01). У зараженных, пролеченных альбендазолом мышей, отмечено снижение на 42% числа ПХЭ с микроядрами (Р<0.01) по сравнению с подгруп-
пой Тр. Однако все остальные показатели достоверно превышали данные интактного контроля.
При проведении терапии с 14 по 19 дни от начала инвазии мебендазолом в сочетании с индометацином у зараженных животных все исследуемые показатели достоверно были выше, чем у интактного контроля и не отличались от таковых у мышей подгруппы “Тр” (Р>0.05). У зараженных животных, пролеченных альбендазолом в сочетании с индометаци-ном, установлено снижение числа ПХЭ, СЦ и СТ с микроядрами на 46%, 68% и 64.3% (Р<0.01) соответственно по сравнению с подгруппой “Тр”. При сопоставлении данных подгруппы “Тр + A + И” с подгруппой “К” обнаружено достоверное повышение уровня микроядросодержащих ПХЭ, НХЭ и СГ в первой подгруппе.
Лечение трихинеллеза с 14 по 19 дни инвазии мебендазолом в комбинации с бемити-лом привело к достоверному снижению микроядросодержащих СГ и СЦ на 58% и 64% соответственно при сравнении с данными подгруппы “Тр”. Остальные показатели были выше, чем у интактного контроля (Р<0.01). При применении терапии трихинеллеза альбендазолом с бемитилом у мышей было установлено достоверное снижение уровней микроядросодержащих ПХЭ, СЦ и СТ в 4.2, 4.4 и 3.5 раз соответственно по сравнению с данными чистой инвазии. Однако у животных этой подгруппы количество НХЭ и СГ с микроядрами было достоверно выше, чем у интактного контроля.
Терапия инвазированных животных с 14 по 19 дни мебендазолом в сочетании с индо-метацином и комплексом витаминов с Se отмечено снижение микроядросодержащих СГ в 2 раза (Р<0.05), СЦ в 2.45 раз (Р<0.02) и СТ в 2 раза (Р<0.04) по сравнению с данными подгруппы “Тр”. Все исследуемые показатели, за исключением уровня СГ с микроядрами, достоверно были выше, чем у интактного контроля. При введении инвазированным мышам альбендазо-ла, индометацина и комплекса витаминов с Se достоверно снижалось количество ПХЭ (1.7+0.21), СГ (0.6+0.22) и СТ (0.2+0.13) с микроядрами по сравнению с данными чистой инвазии, но число микроядросодержащих ПХЭ, НХЭ и СЦ было достоверно выше, чем в подгруппе “К”.
У зараженных животных, получавших терапию с 14 по 19 дни мебендазолом, бемити-лом с комплексом витаминов с Бе, достоверно снижалось число микроядросодержащих ПХЭ (3.4+0.52), СГ (0.3+0.15), СЦ (0.4+0.16) и СТ (0.2+0.13) по сравнению с животными подгруп-
(Р<0.05) и число личинок в диафрагме на 30% по сравнению с зараженными, не получавшими лечения животными (рис. 1). Все исследуемые уровни микроядросодержащих клеток костного мозга и семенников достоверно превышали данные интактного контроля.
Рис. 1. Количество личинок в диафрагме у мышей - самцов линии СВА на 38 день инвазии при
комбинированной терапии трихинеллеза.
пы “Тр”, в то время как уровень НХЭ с микроядрами (1.5+0.40) достоверно не изменялся. При сопоставлении данных подгруппы “Тр + М + Б + «АОК - Бе»” и “К” установлены более высокие величины ПХЭ и НХЭ с микроядрами в первой подгруппе. Комбинированная терапия трихинеллеза альбендазолом, бемитилом и комплексом витаминов с Бе характеризовалась достоверным снижением всех исследуемых показателей по сравнению с зараженными, не получавшими лечения животными. Уровни микроядросодержащих клеток всех типов в этой подгруппе не отличались от данных интактно-го контроля (Р>0.05).
У зараженных животных третьей группы (Тр1), не получавших лечения, к 38 дню инвазии среднее количество ПХЭ с микроядрами составило 3+0.49, НХЭ - 0.9+0.23, СГ - 2.8+0.2, СЦ - 3+0.26 и СТ - 4.3+0.6, что достоверно было выше по сравнению с данными интакт-ного контроля. Число личинок в диафрагме в среднем составило 274.68+12.
Терапия трихинеллеза с 32 по 37 дни инвазии мебендазолом или альбендазолом снизила в подгруппах “Тр1 + М” и “Тр1 + А” количество микроядросодержащих СТ на 34.9%
Использование терапии мебендазолом в комбинации с индометацином привело только к достоверному снижению в семенниках у ин-вазированных животных числа СЦ и СТ с микроядрами на 29% и 77% соответственно и снизило количество личинок в диафрагме на 52% по сравнению с данными чистой инвазии. При этом все исследуемые показатели микроядросодержащих клеток достоверно были выше, чем у интактного контроля. У зараженных животных, пролеченных альбендазолом в сочетании с индометацином, наблюдалось достоверное снижение числа ПХЭ, СГ, СЦ и СТ с микроядрами на 47%, 71.4%, 50% и 67.4% соответственно, а также количества личинок в диафрагме на 44% по сравнению с данными чистой инвазии. При сравнительном анализе данных подгруппы “Тр + А + И” с “К” оказалось, что у первых количество микроядросодержащих ПХЭ, СЦ и СТ достоверно выше.
Терапия трихинеллеза с 32 по 37 дни инвазии мебендазолом с бемитилом привела к достоверному снижению микроядросодержащих СГ и СТ на 46.4% и 72.1% соответственно, а также уменьшению числа личинок трихинелл в диафрагме на 48.4% по сравнению с не
получавшими лечения животными. Однако все исследуемые уровни микроядросодержащих клеток в этой подгруппе оставались достоверно высокими по сравнению с данными интак-тного контроля. Лечение трихинеллеза альбен-дазолом с бемитилом у мышей обусловило достоверное снижение уровней микроядросодержащих Cr, CЦ и CT в 2.8, 3 и 4.8 раз соответственно, а также количества личинок трихинелл в диафрагме на 41.5% по сравнению с данными чистой инвазии. У животных этой подгруппы количество ПХЭ, CЦ и CT с микроядрами было достоверно выше, чем у интактного контроля.
При терапии трихинеллеза с 32 по 37 дни от начала заражения мебендазолом с индоме-тацином и комплексом витаминов с Se наблюдалось достоверное снижение уровня микроядросодержащих Cr в 1.87 раза, CU, в 2.31 раза, CT в 8.6 раза и числа личинок в диафрагме в 3.4 раза по сравнению с данными чистой инвазии. Показатели микроядросодержащих клеток всех типов в подгруппе + М + И + «АОК
- Se»” достоверно превышали данные интакт-ного контроля, за исключением уровня CT с микроядрами (0.5+0.22).
Tерапия трихинеллеза альбендазолом с индометацином и комплексом витаминов с Se, а также альбендазолом с бемитилом и комплексом витаминов с Se у зараженных мышей сопровождалась достоверным снижением количества микроядросодержащих клеток всех типов до уровней интактного контроля. Количество личинок трихинелл в диафрагме животных подгрупп + А + И + «АОК - Se»” и ‘Тр^ А + Б + «АОК - Se»” было ниже почти в 2.3 раза по сравнению с зараженными, не получавшими лечения мышами (Р<0.01).
В подгруппе инвазированных мышей, получавших терапию с 32 по 37 дни мебенда-золом с бемитилом и комплексом витаминов с Se, достоверно снижалось число микроядросодержащих НХЭ (0.3+0.15), Cr (0.6+0.22), ОД (1.4+0.52) и CT (0.8+0.33), а также число личинок трихинелл в диафрагме в 5.68 раза по сравнению с зараженными, не получавшими лечения животными. Уровень ПХЭ с микроядрами (2+0.14) достоверно не изменялся. При проведении сравнительного анализа между подгруппами + М + Б + «АОК - Se»” с подгруппой
“К” выявлены достоверно более высокие уровни ПХЭ и CЦ с микроядрами в первой группе.
При изучении влияния терапии экспериментального трихинеллеза в стадии мигрирующих личинок на активность сперматогенеза хозяина (вторая серия опытов) установлено, что активность сперматогенеза у животных контрольных подгрупп (К1 + М, К1 + А, К1 + М + И, К1 + А + И, К1 + М + Б, К1 + А + Б, К1 + А + Б + «АОК - Se») достоверно не отличается от таковой у интактного контроля (К1). Введение контрольным мышам мебендазола с индометаци-ном и комплексом витаминов с Se сопровождалось даже повышением на 11.46% активности сперматогенеза по сравнению с интактным контролем (Р<0.01).
Число в - импульсов в 1 мин на 1 мг ткани придатка семенника у зараженных мышей к 42 дню инвазии (подгруппа Tр2) составило 64.9+1.94, что достоверно в 2,7 раза превышало этот показатель у интактного контроля (К1). Активность сперматогенеза у инвазированных, получавших терапию мебендазолом животных достоверно не отличалась от данных чистой инвазии и была ниже в 2.61 раза по сравнению с данными интактного контроля (рис. 2). Введение зараженным животным альбендазола характеризовалось повышением активности сперматогенеза в 1.3 раза по сравнению с подгруппой Tр2, но оставалась ниже, чем у интактного контроля (Р<0.01). Применение терапии мебендазолом экспериментального трихинеллеза в сочетании с индометацином не изменяло активность сперматогенеза по отношению к данным зараженных, не получавших лечения животных (Р>0.05), которая была достоверно снижена в 2.46 раза по сравнению с подгруппой К1. У зараженных и пролеченных альбен-дазолом с индометацином мышей показатель активности сперматогенеза составил 100.34+1.05, что было достоверно выше на 35.3% по сравнению с чистой инвазией и ниже на 42.4%, чем у интактного контроля. Tерапия мебендазолом с бемитилом достоверно повышала активность сперматогенеза у зараженных мышей на 15.1% по сравнению с данными подгруппы Tр2, но она достоверна была ниже в 2.3 раза по сравнению с данными подгруппы К У зараженных, пролеченных альбендазолом с бемитилом, мышей показатель активности
Рис. 2 Активность сперматогенеза на 42 день наблюдения у мышей - самцов линии СВА при комбинированной терапии трихинеллеза на стадии мигрирующих личинок.
сперматогенеза достоверно был выше на 78% по сравнению с чистой инвазией и ниже на 33.7% чем у интактного контроля. Применение терапии трихинеллеза мебендазолом с индоме-тацином или бемитилом и витаминным комплексом с Бе в подгруппах “Тр2 + М + И + «АОК
- Бе»” и “Тр2 + М + Б + «АОК - Бе»” привело к достоверному повышению активности сперматогенеза почти в 1.25 раза по сравнению с данными чистой инвазии, хотя число сперматозоидов в придатках у мышей этих подгрупп было ниже, чем в подгруппе К1 (Р<0.01). Терапия трихинеллеза альбендазолом, индометацином и комплексом витаминов с Бе сопровождалась повышением активности сперматогенеза в 1.58 раза по сравнению с чистой инвазией и снижением в 1.7 раза по сравнению с интактным контролем. Наибольшую эффективность дало лечение трихинеллеза альбендазолом с беми-тилом и комплексом витаминов с Бе, так как активность сперматогенеза у животных этой группы достоверно не отличалась от данных интактного контроля.
Обсуждение
Применение мебендазола или альбенда-зола в течение 6 дней на стадиях мигрирующих и инкапсулированных личинок трихинелл не может полностью защитить геном клеток хозяина. Это подтверждается сохранением высоких уровней микроядросодержащих соматических и генеративных клеток хозяина, низкой активно-
стью сперматогенеза, чем у интактного контроля и снижением на 30% числа личинок паразитов в диафрагме по сравнению с зараженными, не получавшими лечения мышами.
Комбинированная терапия мебендазолом или альбендазолом с индометацином или бе-митилом на стадиях мигрирующих и инкапсулированных личинок трихинелл более значительно снижает уровни микроядросодержащих клеток, число личинок трихинелл в диафрагме (в среднем на 46.5%) и повышает активность сперматогенеза, чем назначение только одного антигельминтика. Однако абсолютные величины большинства микроядросодержащих типов клеток костного мозга и семенников превышало показатели интактного контроля.
Назначение мебендазола и нестероидного противовоспалительного препарата индо-метацина или антимутагенного препарата бе-митила в комбинации с комплексом витаминов - антиоксидантов с Бе на стадиях мигрирующих и инкапсулированных личинок трихинелл оказалось более эффективным способом защиты генома хозяина, чем применение только антигельминтика с индометацином или бемитилом. Применение указанных выше комбинаций препаратов приводила к более интенсивному снижению микроядросодержащих клеток костного мозга и семенников почти всех исследованных типов до показателей интакт-ного контроля и повышению активности сперматогенеза. Кроме того, в подгруппах “Тр1 + М + И + «АОК - Бе»” и “Тр1 + М + Б + «АОК -
Бе»” было отмечено максимальное снижение числа личинок в диафрагме в 8.6 и 5.68 раз соответственно по сравнению с остальными подгруппами группы Тр1. Это, по-видимому, связано с более сильным трихинеллоцидным действием мебендазола по сравнению с альбенда-золом.
Комбинированная терапия альбендазолом с индометацином или бемитилом в сочетании с витаминным антиоксидантным комплексом с Бе на стадии мигрирующих личинок трихинелл характеризовалась достоверным снижением количества микроядросодержащих клеток костного мозга и семенников большинства исследованных типов до показателей интактного контроля, а также повышением активности сперматогенеза. Наилучшие результаты защиты генома хозяина были достигнуты при применении терапии экспериментального трихинеллеза альбендазолом с индометацином или бе-митилом в комбинации с препаратом «АОК -Бе» на стадии инкапсулированных личинок. Все исследуемые уровни микроядросодержащих клеток костного мозга, семенников у мышей достоверно снижались по отношению к данным чистой инвазии и не отличались от показателей интактного контроля. Число личинок в диафрагме у животных в подгруппах “Тр1 + А + И + «АОК - Бе»” и “Тр1 + А + И + «АОК - Бе»” снижалось в среднем в 2.3 раза по сравнению с данными чистой инвазии.
Выводы
При терапии трихинеллеза средней тяжести на стадиях мигрирующих и инкапсулированных личинок целесообразно назначать ме-бендазол или альбендазол вместе с индомета-цином или бемитилом и комплексом витаминов - антиоксидантов с Бе для предупреждения цитогенетических повреждений соматических и генеративных клеток хозяина, а также для нормализации активности сперматогенеза. Лучшие результаты в этом отношении дает применение альбендазола совместно с бемитилом и комплексом витаминов-антиоксидантов с Бе. Максимальным трихинеллоцидным эффектом обладает схема лечения мебендазолом с индо-метацином или бемитилом и комплексом витаминов - антиоксидантов с Бе.
Литература
1. Абакумов В.З., Слободская Н.С., Троян Э.И. Способ сравнительной оценки активности сперматогенеза // Гродненский гос. мед. институт (BY). - Патент № 950747. Выдан 30.12.1997. - 2 с.
2. Бекиш Вл.Я. Мигрирующие личинки аскарид и их метаболиты как мутагены // Сб. науч. трудов IV съезда врачей-инфекционистов Республики Беларусь, 1997.
- Витебск. - C. 21-22.
3. Бекиш Вл.Я. Воздействие трихинеллезной инвазии на процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантную активность в мышцах и семенниках у мышей линии СВА // Теория и практика борьбы с паразитар. забол. (Матер. науч. конф.). - М.: 2002. - C. 18-20.
4. Бекиш Вл.Я. Нарушения в геноме хозяина при экспериментальном трихинеллезе // Эпидемиол., диагностика, лечение и профилактика паразит. заболеваний человека (Труды III Международ. науч.
- практич. конф.). - Витебск. - 2002. - C. 68-75.
5. Бекиш Вл.Я., Побяржин В.В. Методика постановки микроядерного теста в семенниках мышей// Фунд. науки и достижения клин. медицины и фармации (Тезисы докл. 58 - ой науч. сессии ВГМУ). - Витебск.
- 2003. - С. 4-5.
6. Бекиш О.-Я.Л., Озерецковская Н.Н. Влияние противовоспалительных нестероидных средств на течение экспериментального трихинеллеза у белых крыс // Матер. докл. IV Всес. конф. по проблеме трихинеллеза человека и животных. - Ереван. - 1985. -С. 66-68.
7. Бекиш О.-Я. Л., Степанов А. В. Цитогенетическое исследование клеток красного костного мозга белых мышей, инвазированных власоглавами // Сб. Роль наследственных факторов в патогенезе заболеваний человека. - Витебск. - 1992. - С. 93-95.
8. Бекиш О.-Я.Л., Бурак И.И., Острейко Н.Н.
Экспериментальный трихинеллез: методы
воспроизведения модели // Деп. во ВНИИМИ, № Д-5592, 20.9.82. - 20 с.
9. Бекиш О.-Я.Л., Калинин Л.В., Любаковская Л.А. Цитогенетические изменения в клетках костного мозга белых крыс при трихинеллезе различной степени тяжести // Сб. Роль наследственных факторов в патогенезе заболеваний человека. - Витебск. - 1992.
- C. 73-78.
10. Бекиш О.-Я.Л., Бекиш Вл.Я., Побяржин В.В., Колмогоров В.И. Нарушения в генетическом аппарате соматических и генеративных клеток хозяина, вызванные метаболитами гельминтов // Вести НАН Беларуси. Сер. мед.-биол. наук. News of biomedical science., 2001. - №2. - С. 70-74.
11. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены - скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. - М.: Медицина. - 1998. - С. 242-247.
12. Ильинских Н.Н. Популяционные исследования цитогенетической патологии в очагах описторхоза в условиях Обь-Иртышского бассейна // В кн.: Комплексные гигиенические исследования - в
практику здравоохранения. - Новокузнецк. - 1981. -С. 481-484.
13. Куликова Н.А. Состояние перекисного окисления липидов в крови белых крыс, инвазированных T. spiralis и T. pseudospiralis // Матер. 5 Всес. конф. по проблеме трихинеллеза человека и животных. - М.: -1988. - С. 92-93.
14. Переверзева Э.В., Веретенникова Н.Л., Озерецковская Н.Н., Фалеева О.А. Влияние мебендазола в сочетании с вольтареном и индометацином на течение кишечной фазы и интенсивность инвазии скелетных у мышей, зараженных T. spiralis // Матер. V Всес. конф. по проблеме трихинеллеза человека и животных.
- М.: - 1988. - С. 165-168.
15. El-Bayoumy K. The protective role of selenium on genetic damage and on cancer // Mutation Research. Fundament.
and Molecular Mechanisms of Mutagenesis., 2001. - Vol. 475. - P. 123-139.
16. Motorna O.O., Martyn H., Gentile G.J., Gentile J.M. Analysis of lacI mutations in Big Blue® transgenic mice subjected to parasite-induced inflammation // Mutation Research. Fund. and Mol. Mechanisms of Mutagenesis., 2001. - Vol. 484. - P. 69-76.
17. Serrano-Garcia L, Montero-Montoya R. Micronuclei and
Chromatid Buds Are the Result of Related Genotoxic Events // Environ. Mol. Mutagen., 2001. - Vol. 38. - №1.
- P. 38-45.
18. Shubber E. K., Salin H. Cytogenic studies on blood lymphocytes from patients with Shistosoma mansoni // Jap. J. Med. Sci. and Biol., 1987. - Vol. 40. - №4. - P. 137-145.
19. Schmid W. The micronucleus test // Mutat. Research., 1975. - Vol. 31. - №1. - P. 9-16.
Поступила 14.09.2003 г. Принята в печать 26.12.2003 г.
