Закономерности и механизмы формирования измененной иммунологической резистентности у больных с диспластическим коксартрозом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.72:612.017.1

Л.А. Дмитриева, Е.Ю. Коршунова, В.В. Малышев

ЗАКОНОМЕРНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИЗМЕНЕННОЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ДИСПЛАСТИЧЕСКИМ КОКСАРТРОЗОМ

ГУ НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск) ИФ ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Иркутск)

Проведено иммунологическое обследование 73 пациентов с диспластическим коксартрозом III—IV степени тяжести. Отмечена высокая, гетерогенность изменений в иммунной системе, в связи с чем применен, кластерный анализ для. распределения, всех обследованных больных в более однородные группы., в результате которого больные разделились на 2 клинические группы.. В результате сравнительного анализа иммунологических параметров установлены некоторые закономерности и. механизмы. формирования измененной иммунологической резистентности организма у больных разных клинических групп. Установлены критерии тяжести иммунопатологии: это концентрация сывороточного IgA и. уровень спонтанной, продукции провоспалительного цитокина — ФНОб. Определена целесообразность проведения, иммунотропной терапии у больных с дисфункцией иммунной системы. при оперативном, лечении.

Ключевые слова: коксартроз, иммунная система, цитокины

REGULARITIES AND MECHANISMS OF FORMATION OF CHANGED IMMUNOLOGIC RESISTANCE IN PATIENTS WITH DYSPLASTIC COXARTHROSIS

L.A. Dmitriyeva, E.Yu. Korshunova, V.V. Malishev

SC RRS ESSC SB RAMS, Irkutsk ИФ ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза», Irkutsk

The authors examined immunological parameters of 73 patients with, dysplastic coxarthrosis of III—IV degree. They marked, high heterogeneity of changes in immune system, in this connection cluster analysis was applied to distribute all examined, patients in more homogeneous groups. In the results of the cluster analysis the patients were divided, into 2 clinical groups. After comparative analysis of immunological parameters the authors established, some regularities and mechanisms of formation of immune resistance of organism, in patients from different clinical groups. Criteria of severity of immune pathology were detected, they are concentration. of serum. IgA and the level of spontaneous production, of proinflammatory cytokine — tumor necrosis factor б. Expediency of immunotropic therapy in patients with dysfunction, of immune system, was defined at surgical treatment.

Key words: coxarthorsis, immune system, cytokines

Дегенеративно-дистрофические заболевания (ДДЗ) крупных суставов — одна из актуальных проблем современной медицины. Эти заболевания являются широко распространенной формой патологии опорно-двигательного аппарата. По данным ВОЗ, распространенность ДДЗ показывает тенденцию к дальнейшему росту, приводя к еще большим негативным медицинским и социальным последствиям [2, 9, 12]. ДДЗ тазобедренного сустава имеют сложный патогенез и характеризуется достаточно сложной комбинацией воспалительных, дистофических и инволюционных изменений в хряще, субхондральной кости и синовиальной оболочке сустава [1, 3, 8]. Вместе с тем, данные литературы позволяют рассматривать эту патологию как системный процесс при, казалось бы, локальном характере поражения [4]. Исходя из современных представлений, важной составляющей генеза любого патологического состояния является реактивность организма, и любой патологический процесс в той или иной степени обусловлен измененной реактивностью, возникшей под действием патогенных факторов, в том числе

и иммунологической [5, 10, 11, 13]. Поэтому изучение механизмов формирования измененной резистентности при дегенеративно-дистрофических поражениях тазобедренного сустава представляется одним из наиболее плодотворных и перспективных направлений, поскольку открывает возможности для разработки способов коррекции, направленных на повышение адаптационных возможностей организма в этих условиях.

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей иммунологической резистентности организма и выяснение роли иммунологических механизмов в патогенезе тяжелых форм дисплас-тического коксартроза (ДКА).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В группу исследования были включены 73 пациента с ДКА III — IV степени тяжести в возрасте 29 — 60 лет, находившихся на лечении в клинике НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН. Контрольную группу составили 28 соматически здоровых лиц.

Иммунный статус оценивали по общепринятым стандартным тестам 1 и 2 уровня по унифи-

цированным методикам, утвержденным Российским методическим центром по лабораторному делу [6, 7], включающим следующие иммунологические параметры: общее число лейкоцитов с подсчетом лейкограммы, концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов, содержание в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов. абсолютное и относительное содержание основных популяций и субпопуляций лимфоцитов, тесты функциональной оценки фагоцитирующих клеток. Иммунофенотипирование клеток проводили методом лазерной проточной цитофлюорометрии на цитометре фирмы «Coulter» (Франция) с использованием укороченной панели моноклональных антител для выявления следующих маркеров: CD3+ (T-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (T-киллеры/супрессоры), CD16+ (натуральные киллеры), CD21 + (B-лимфоциты ), CD95+ (маркер апоптоза).

Функциональную активность лимфоцитов оценивали по их способности к синтезу цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, факторов модификации миграции клеток. Количественное содержание цитоки-нов (ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а) определяли в супернатантах клеточной взвеси в условиях базовой активации и стимуляции стандартными индукторами — фитогемагглютинином (ФГА) и бактериальным липополисахаридом (ЛПС). Уровень продукции биологически активных веществ in vitro в большей мере отражает потенциальные возможности иммуноцитов к их выработке. Для получения супернатантов использовали гепаринизиро-ванную периферическую кровь (25 МЕ гепарина / мл крови) с добавлением (v/v) культуральной среды RPMI 1640, дополненной гентамицином и глутамином. Взвесь клеток инкубировали при 37 °С во влажной атмосфере в течение 3, 12, и 48 ч с учетом пика продукции изучаемых цитокинов in vitro. Для стимуляции продукции ФНОа и ИЛ-1 использовали ЛПС («Sigma», USA) в конечной концентрации 10 мкг/мл, для ИЛ-4 и ИЛ-2 — ФГА («Sigma», USA) 20 мкг/мл. Концентрацию цитокинов определяли методом твердофазного иммунофермент-ного анализа с использованием коммерческих тест-систем согласно рекомендациям производителей (фирмы «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Для оценки интенсивности индивидуальной реакции на стимуляторы был введен критерий индекса стимуляции — ИС (отношение стимулированной продукции цитокина к его спонтанному уровню). Продукцию факторов модификации миграции клеток оценивали в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с использованием Ти В-клеточных митогенов и вычислением индекса торможения миграции (ИТМ = величина зоны индуцированной миграции лейкоцитов / величина зоны спонтанной миграции).

Функциональную активность фагоцитирующих клеток оценивали по способности нейтрофилов поглощать частицы латекса, их биоцидному потенциалу в тесте восстановления нитросинего тетразолия и интенсивности миграции в капиллярах Трошанова.

Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Статистическую значимость оценивали с помощью ^критерия Стьюдента и [/-критерия Манна-Уитни. Статистически достоверными считали результаты, уровень значимости которых не превышал 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования было изучено состояние иммунологической реактивности у 73 пациентов с диспластическим коксартрозом III — IV тяжести.

Сравнительный анализ иммунологически значимых показателей лейкограммы у больных с ДКА и контрольной группы не выявил достоверных различий (данные не приводятся).

При анализе иммунофенотипа клеток лимфоидного ряда (табл. 1) у больных с тяжелой формой коксартроза выявлено достоверное снижение относительного содержания Т-лимфоцитов (СЭ3 + ), преимущественно за счет хелперной субпопуляции Т-клеток (СЭ4 + ), и в меньшей степени киллер-но-супрессорной субпопуляции (СЭ8 + ) без изменения их соотношения. Содержание В-лимфоци-тов (СЭ21+) не выходило за рамки контрольных значений, вместе с тем индекс соотношения С03 + /С021 + лимфоцитов в группе больных был достоверно ниже, вследствие дефицита в циркулирующем пуле зрелых лимфоидных Т-клеток. Отмечено, что дефицит СЭ3-лимфоцитов не был обусловлен усилением их апоптотической гибели, поскольку содержание клеток с маркерами апоп-тоза (СЭ 95 + ) находилось в пределах контрольных значений. Очевидно недостаточность данной популяции клеток является следствием нарушения их центральной дифференцировки. Содержание натуральных киллеров (СЭ 16 + ) соответствовало показателям группы сравнения.

При оценке функциональной активности клеток лимфоидного звена иммунной системы установлены следующие особенности. Спонтанная и стимулированная продукция ИЛ-2, отражающего активность Т-хелперов 1-го типа (Тх1), у больных достоверно превышала таковую в группе сравнения (табл. 2). Однако под действием активирующего агента усиления синтеза ИЛ-2 у больных не наблюдалось, поскольку показатели стимулированной продукции практически не отличались от его спонтанного уровня. Внутри группы больных индуцированная продукция ИЛ-2 варьировала в широком диапазоне значений. Так у 42,5 % больных воздействие митогена приводило к угнетению синтеза данного медиатора. Продукция ИФу, продуцируемого преимущественно Тх1, при незначительном отличии средних показателей от контрольной группы также характеризовалась выраженными индивидуальными колебаниями внутри группы, что нашло отражение в достоверно более высоком показателе индекса стимуляции. Синтез ИЛ-4, вырабатываемого в основном Т-хелперами 2-го типа (Тх2), в спонтанном варианте постановки теста не

отличался от значений в группе сравнения, однако был достоверно ниже в стимулированном варианте. Также обращала на себя внимание выраженная вариабельность уровней ИЛ-4 в группе больных.

При исследовании способности лимфоидных клеток к синтезу факторов модификации миграции клеток не выявлено достоверных изменений индекса торможения миграционной активности клеток. Поскольку в патогенезе коксартрозов рассматривается аутоиммунная концепция, исследовалась способность лимфоцитов реагировать на

хондроитинсульфат (ХС) как один из основных компонентов хрящевой ткани. Результаты проведенного исследования показали достоверное подавление миграционной активности лейкоцитов при внесении в культивационную среду ХС, что подтверждает наличие сенсибилизации по механизму гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к данному компоненту хрящевой ткани.

Косвенным показателем цитокинсинтетичес-кой активности Тх2 является изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов (табл. 2). При

Таблица 1

Иммунофенотипическая характеристика лимфоцитов в группе сравнения и у больных

с диспластическим коксартрозом

Показатели Группа сравнения (n = 28) Больные (n = 73)

CD3+, % 54,В3 і 2,0 46,46 і 1,40*

CD3+, 109/л 1,12 і 0,0В 1,10 і 0,06

CD4+, % 31,36 і 1,40 24,В7 і 1,01*

CD4+, 109/л 0,63 і 0,05 0,59 і 0,03

CD8+, % 22,07 і 1,01 19,57 і 0,65*

CD8+, 109/л 0,45 і 0,03 0,43 і 0,02

CD4+ / CD В+ 1,49 і 0,0В 1,32 і 0,034

CD16+, % 10,53 і 0,В5 11,56 і 0,44

CD16+, 109/л 0,21 і 0,02 0,31 і 0,05

CD21+, % 9,67 і 0,72В 9,62 і 0,35

CD21+, 109/л 0,19 і 0,02 0,22 і 0,01

CD3 +/ CD 21 + 6,В5 і 0,72 5,43 і 0,31*

CD95+, % 3,39 і 0,35 3,92 і 0,2В

CD95+, 109/л 0,07 і 0,01 0,09 і 0,01

Примечание: * - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,05).

Таблица 2

Функциональная характеристика лимфоидного звена иммунной системы в группе сравнения и у

больных с диспластическим коксартрозом

Показатели Группа сравнения (n = 28) Больные (n = 73)

Спонтанный синтез ИЛ-2 (пг/мл) 139,11 і 19,23 263,23 і 16,65*

Стимулированный синтез ИЛ-2 (пг/мл) 160,53 і 21,2В1 256,60 і 14,239*

ИС синтеза ИЛ-2 1,34 і 0,12 1.55 і 0.37*

Спонтанный синтез ИЛ-4 (пг/мл) 160,47 і 2В,35 124,97 і 31,96

Стимулированный синтез ИЛ-4 (пг/мл) 23В,93 і 3В,9В6 123,01 і 27,76*

ИС синтеза ИЛ-4 1,77 і 0,17 1,69 і 0.21

Спонтанный синтез ИФу (пг/мл) 92,3В і 12,12 В5,95 і 25,94

Стимулированный синтез ИФу (пг/мл) 143,62 і 20,06 1В0,17 і 56,29

ИС синтеза ИФу 1,60 і 0,16 7,77 і 4,36*

РТМЛ фга, ИТМ 0,9В3 і 0,14 1,06 і 0,04

РТМЛ хс, ИТМ 0,79 і 0,07 0,41 і 0,05 *

1дМ, г/л 1,44 і 0,07 1,72 і 0,21

!дС, г/л 13,51 і 0,91 12,24 і 0,46

1дА, г/л 1,94 і 0,13 2,44 і 0,13*

ЦИК (ед. опт.пл.) 1В5,96 і 9,97 194,45 і В,93

Примечание: * - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,05).

исследовании фракции гаммаглобулинов было выявлено значимое усиление продукции !дА при отсутствии изменения синтеза иммуноглобулинов других классов. Изменения содержания циркулирующих иммунных комплексов не наблюдалось, что позволяет предполагать усиление синтеза антител преимущественно к тканевым антигенам.

Интегральным показателем иммунобиологической защиты организма является функционирование системы фагоцитирующих клеток (СФК). Оценка функционального состояния нейтрофиль-ного компонента не выявила значимых изменений ни по одному из исследуемых показателей, характеризующих поглотительную, метаболическую и кинетическую функции этих клеток (данные не приводятся).

В процессах нарушения структуры и функции тканей особая роль принадлежит секретируемым фагоцитами цитокинам, важнейшими из которых являются ИЛ-1 и ФНОа, обладающие большим флогогенным и деструктивным потенциалом. При изучении цитокинсинтетической активности фагоцитирующих клеток в группе обследованных пациентов отмечено усиление спонтанной выработки данных цитокинов (табл. 3). Учитывая отсутствие изменений количественных и функциональных характеристик со стороны клеток нейтро-фильного ряда, можно предполагать наличие активации клеток системы мононуклеарных фагоцитов, в частности тканевых макрофагов. Стимуляция липополисахаридом приводила к выраженному усилению синтеза медиаторов воспаления. В группе больных ИС продукции ИЛ-1 варьировал в широких пределах. В зависимости от значения этого показателя обследованные пациенты были распределены следующим образом: у 35,6 % больных мононуклеары периферической крови (МПК) реагировали на стимуляцию усилением синтеза ИЛ-1 в диапазоне значений контрольной группы; МПК 28,4 % больных реагировали на активацию ЛПС депрессией синтеза; у 36 % больных наблюдалась его гиперпродукция. Девиация индекса стимуляции у обследованных пациентов может быть объяснена различным соотношением продукции ИЛ-1 и его ингибиторов (растворимого рецепторного антагониста ИЛ-1 и не-

которых других). Индекс стимуляции синтеза ФНОа был более однороден и практически не отличался от такового в группе сравнения в связи с высоким уровнем его спонтанного синтеза.

Таким образом, у больных с тяжелой формой диспластического коксартроза выявлена достаточно высокая гетерогенность изменений в иммунной системе, затрагивающих все основные ее звенья. Для выделения обследованных пациентов в более однородные группы был проведен кластерный анализ индивидуальных иммунологических параметров, в соответствие с которым больные распределились на 2 группы. В первую группу вошли 46 пациентов, во вторую — 27. Суммарный показатель правильной классификации имел достоверность 97,26 %, что является очень высоким значением дифференциации исследуемых групп. При этом для 1 клинической группы больных точность чувствительности составила 100%, для 2 группы — 92,59 %. Квадрат расстояния МаЬа1опоЫ8 от группы сравнения для 1 группы больных составил 9,1, для 2 группы — 22,8, между группами больных — 13,8, что предполагает более значимые изменения в состоянии иммунологической реактивности у больных, вошедших во 2 группу.

На следующем этапе для выявления особенностей иммунологического реагирования больных, вошедших в две кластерные группы, был проведен сравнительный анализ показателей системы иммунитета выделенных групп больных и контрольной группы.

При характеристике показателей лейкограммы было установлено, что больные 1 группы отличались от группы сравнения более высоким содержанием клеток нейтрофильного ряда и более низким содержанием клеток лимфоидного ряда. Напротив, для больных 2 группы было характерно более высокое содержание лейкоцитов за счет клеток лимфоидной популяции с уменьшением лейкоцитарнолимфоцитарного индекса (ЛЛИ). По этим же показателям группы больных достоверно отличались между собой. Указанные изменения предполагают более значимое участие в патогенезе тяжелого ДКА специфических звеньев иммунной системы у больных 2 группы по сравнению с пациентами, вошедшими в 1 группу (табл. 4).

Таблица 3

Функциональная характеристика фагоцитарного звена иммунной системы в группе сравнения и у

больных с диспластическим коксартрозом

Показатели Группа сравнения (п=28) Больные (п=73)

Спонтанный синтез ИЛ-1 (пг/мл) 603,60 ± 24,07 788,62 ± 37,53*

Стимулированный синтез ИЛ-1 (пг/мл) 1415,63 ± 267,53 3117,55 ± 213,68*

Индекс стимуляции синтеза ИЛ-1 3.31 ± 0,24 4,83 ± 0,45

Спонтанный синтез ФНОа (пг/мл) 625,42 ± 76,21 1303,52 ± 49,30*

Стимулированный синтез ФНОа (пг/мл) 1132,74± 112,05 2379,81 ± 67,32*

Индекс стимуляции синтеза ФНОа 2,2 ± 0,23 2,06 ± 0,11

Примечание: * - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,05).

Таблица 4

Сравнительная характеристика клеточного состава периферической крови у здоровых и больных с диспластическим коксартрозом двух клинических групп

Показатели Группа сравнения (п = 28) Больные Достоверность различий между группами больных

1 группа (п = 46) 2 группа (п = 27)

Лейкоциты, 109/л 5,96 ± 0,25 5,98 ± 0,24 7,39 ± 0,36* Р < 0,001

Нейтрофильные ПЯЛ, % 50,86 ±1,42 55,23 ± 1,40* 42,66 ± 1,90** Р < 0,001

Нейтрофильные ПЯЛ, 109/л 3,07 ± 0,19 3,38 ± 0,21 3,28 ± 0,27 -

Моноциты, % 5,61± 0,57 6,67 ± 0,46 5,70 ± 0,55 -

Моноциты,109/л 0,33 ± 0,04 0,42 ± 0,03 0,43 ± 0,04 -

Лимфоциты, % 34,43 ± 1,54 30,73 ± 1,28 44.92 ± 1,90** Р < 0,001

Лифоциты, 109/л 2,02 ± 0,10 1,75 ± 0,07* 3,20 ± 0,13** Р < 0,001

ЛЛИ 3,08 ± 0,15 3,79 ± 0,39 2,33 ± 0,10** Р < 0,005

ОЭ 3+, % 54,83 ± 2,0 44,69 ± 1,86** 49,47 ±1,99 -

ОЭ 3+, 109/л 1,12 ± 0,08 0,82 ± 0,07 * 1,57 ± 0,08** Р < 0,001

ОЭ 4+, % 31,36 ± 1,40 23,08 ± 1,24** 27,93 ±1,58 -

ОЭ 4+, 109/л 0,63 ± 0,05 0,41 ± 0,02** 0,89 ± 0,06* Р < 0,001

ОЭ 8+, % 22,07 ± 1,01 19,22 ± 0,91* 20,17 ± 0,80 -

ОЭ 8+, 109/л 0,45 ± 0,03 0,33 ± 0,01* 0,62 ± 0,03** Р < 0,001

ОЭ 4+ / ОЭ 8+ 1,49 ± 0,08 1,29 ± 0,06* 1,38 ± 0,06 -

ОЭ 16+, % 10,53 ± 0,85 11,37 ± 0,59 11,87 ± 0,66 -

ОЭ 16+, 109/л 0,21 ± 0,02 0,20 ± 0,01 0,50 ± 0,12* Р < 0,01

ОЭ21+, % 9,67 ± 0,728 9,32 ± 0,43 10,14 ± 0,61 -

ОЭ 21+, 109/л 0,19 ± 0,02 0,16 ± 0,01 0,32 ± 0,02** Р < 0,001

ОЭ3+ / ОЭ21 + 6.85 ± 0.72 5,40 ± 0,41 5.48 ± 0,49 -

ОЭ 95+, % 3,39 ± 0,35 3.71 ± 0,29 4,29 ± 0,57 -

ОЭ 95+, 109/л 0,07 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,12 ± 0,01* Р < 0,001

Примечание: * - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,05); ** - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,001).

Анализ популяционного спектра лимфоидных клеток показал, что для больных 1 группы были характерны более низкие по сравнению с контрольной группой показатели содержания клеток Т-ряда, в то время как во 2 группе пациентов они достоверно превышали таковые контрольной группы (табл. 4). В этой же группе пациентов было повышено и содержание В-клеток, однако, учитывая более высокий индекс СЭ3+ / СЭ21 +, можно полагать, что высокое содержание лимфоцитов в циркуляции таких больных обусловлено преобладанием Т-лимфоцитов. Следует отметить достоверно более высокий процент клеток в состоянии апоптоза, что можно рассматривать как признак активации Т-лимфоцитов. Обращал на себя внимание факт увеличения в циркуляции доли НК-клеток, способных опосредовать цитолиз собственных клеток при условии повышенного синтеза цитокинов (ИЛ-2 и ИФу).

Сравнение исследуемых показателей в группах больных также показало достоверно более высокое содержание у больных 2-й группы Т-кле-ток, как хелперной, так и киллерно-супрессорной субпопуляций, НК-клеток, В-клеток и Т-клеток,

имеющих активационные маркеры. Таким образом, подтверждается предположение об участии в патогенезе тяжелых форм ДКА специфических иммунологических реакций. При этом следует акцентировать внимание на доминирующем участии в этих процессах клеток Т-лимфоидного ряда и натуральных киллеров у больных 2 группы.

При оценке показателей, характеризующих функциональное состояние лимфоцитов, выявлены следующие закономерности. Для больных обеих групп было характерно увеличение как спонтанной, так и стимулированной продукции ИЛ-2 по сравнению с контрольной группой, однако более высокий синтез данного цитокина отмечался у больных 2 группы (табл. 5). Выявлены различия по способности продуцировать ИФу. В 1-й группе больных выявлено снижение, а во 2-й — усиление его спонтанного синтеза. Обращает на себя внимание достоверно более низкий уровень продукции медиатора гуморального иммунного ответа — ИЛ-4 у больных обеих групп, что свидетельствует о сдвиге иммунного ответа в сторону клеточного типа в большей степени у больных 2 группы, возможно, за счет недостаточности альтернативной

формы иммунного ответа. Для больных 2 группы очевиден выраженный вклад аутоиммунного компонента в патогенез заболевания, о чем свидетельствует наличие выраженной сенсибилизации к ХС. Однако в отличие от 2 группы, у больных 1 группы наблюдалось увеличение уровня !дМ по сравнению с контрольной группой. Это является отражением поликлональной активации В-клеток, возможно за счет недостаточности супрессорно-киллерной субпопуляции Т-лимфоцитов. У больных 2 группы отмечено достоверное повышение концентрации сывороточного !дА, у больных 1 группы этот показатель не отличается от контрольных значений. В настоящее время известно, что продукция !дА в значительной степени контролируется трансформирующим фактором роста в (ТФРв), который с одной стороны является противовоспалительным цитокином, с другой стороны — фактором модификации функции фиброб-ластов и хондроцитов. В условиях активации клеточного иммунного ответа, доминирующего у больных 2 группы, данный медиатор может синтезироваться активированными макрофагами, и являться ориентиром развития иммунопатологических реакций. С другой стороны, гиперпродук-

ция ТФРв, может способствовать усугублению иммунологического дисбаланса.

Выделенные группы больных отличались по продукции провоспалительных цитокинов. Для обеих групп был характерен высокий уровень спонтанной и стимулированной продукции ФНОа, достоверно более высокий у больных 2 группы. В 1 группе больных отмечено увеличение спонтанного синтеза ИЛ-1 по сравнению с контролем и пациентами 2 группы. Выработка данного медиатора стимулированными клетками была высокой у больных обеих групп. Учитывая, что ФНОа синтезируется не только клетками фагоцитарного ряда, но и Т-клетками, в частности Тх1 и цито-токсическими лимфоцитами, и ассоциируется с выраженными деструктивными изменениями при многих патологических состояниях, уровень данного цитокина отражает с одной стороны, тяжесть патологического процесса, с другой стороны, нарушение регуляторных механизмов в иммунной системе.

Обсуждая результаты проведенного исследования можно сделать следующие выводы:

1. У больных с диспластическим коксартрозом III — IV степени тяжести имеет место высокая ге-

Таблица 5

Сравнительная характеристика функционального состояния лимфоидного и фагоцитарного звеньев иммунной системы у здоровых и больных с диспластическим коксартрозом двух клинических групп

Показатели Группа сравнения (п = 28) Больные Достоверность различий между группами больных

1 группа (п = 46) 2 группа (п = 27)

Спонтанный синтез ИЛ-2 (пг/мл) 139,11± 19,23 196,68 ± 19.72* 257,35 ± 30,45** Р < 0,05

Стимулированный синтез ИЛ-2 (пг/мл) 160,53 ± 21,281 273,44 ± 17,83* 227,91 ± 23,01** -

ИС синтеза ИЛ-2 1,34 ± 0,12 1,24 ± 0,12 2,08 ± 1,00 -

Спонтанный синтез ИЛ-4 (пг/мл) 160,47 ± 28,35 138,56 ± 40,87 101,84 ± 51,85 -

Стимулированный синтез ИЛ-4 (пг/мл) 238,93 ± 38,986 137,30 ± 36,83* 98,67 ± 41,64* -

ИС синтеза ИЛ-4 1,77 ± 0,17 1,61 ± 0,23 1,82 ± 0,41 -

Спонтанный синтез ИФу (пг/мл) 92,38 ± 12,12 56,71 ± 12,95* 135,77 ± 16,28* Р < 0,05

Стимулированный синтез ИФу (пг/мл) 143,62 ± 20,06 174,04 ± 70,84 190,61 ± 34,44 -

ИС синтеза ИФу 1,60 ± 0,16 9,68 ± 3,81* 4,52 ± 2,23* -

Спонтанный синтез ИЛ -1 (пг/мл) 603,60 ±114,07 847,00 ± 47,36* 689,17 ± 57,70 Р < 0,05

Стимулированный синтез ИЛ-1 (пг/мл) 1415,63 ± 267,53 3057,70 ± 285,76** 3219,51 ± 316,92** -

Индекс стимуляции синтеза ИЛ-1 3,31 ± 0,44 4,37 ± 0,58 5,58 ± 0,73 -

Спонтанный синтез ФНОа (пг/мл) 625,42 ± 76,21 1084,69 ± 62,40** 1635,61 ± 81,55** Р < 0,05

Стимулированный синтез ФНОа (пг/мл) 1132,74 ± 112,05 2060,49 ± 85,88** 2912,73 ± 110,08** Р < 0,05

Индекс стимуляции синтеза ФНОа 2,2 ± 0,23 2,09 ± 0,15 2,02 ± 0,18 -

РТМЛ фга, ИТМ 0,98 ± 0,14 1,07 ± 0,05 1,04 ± 0,08 -

РТМЛ хс, ИТМ 0,79 ± 0,07 0,68 ± 1,16 0,28 ± 0,06** Р < 0,05

!д М, г/л 1,44 ± 0,07 1,92 ± 0,33* 1,39 ± 0,09 Р < 0,05

!д в, г/л 13,51 ± 0,91 12,13 ± 0,59 12,41 ± 0,73 -

!д А, г/л 1,94 ± 0,13 2,06 ± 0,09 3,08 ± 0,29** Р < 0,001

ЦИК (ед. опт.пл.) 185,96 ± 9,97 185,56 ± 9,61 209,59 ± 17,64 -

Примечание: * - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,05); ** - достоверность различий с группой сравнения (Р < 0,001).

терогенность изменений в системе иммунитета, затрагивающая все ее основные звенья.

2. Общим фактором иммунопатогенеза тяжелой формы ДКA является дисфункция Тх2, участвующих в формировании и регуляции гуморального иммунного ответа.

3. Недостаточность гуморального иммунного ответа способствует выраженной индукции альтернативной (клеточной) формы иммунологического реагирования.

4. У части больных с тяжелой степенью поражения тазобедренного сустава отмечается доминирование цитотоксических реакций в иммунопатогенезе заболевания, сопровождающееся аутосенсибилизацией.

5. Критериями тяжести иммунопатологии при ДКA являются концентрация сывороточного IgA и уровень спонтанной продукции мононуклеарны-ми клетками периферической крови ФНОа в системе in vitro.

6. Дисфункция иммунной системы у больных ДКA может определять течение послеоперационного периода при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава, являющемся методом выбора при оперативном лечении данной категории больных.

7. У больных с ДКA при оперативном лечении целесообразно проведение иммунотропной терапии, направленной на коррекцию регуляторных звеньев системы иммунитета и продукцию провоспалительных цитокинов с использованием иммуномодулирующих препаратов (по-лиоксидоний).

ЛИТЕРАТУРА

1. Волокитина E.A. Морфологическая картина неоартроза / E.A. Волокитина, AM. Чиркова // Совр. пробл. медицины и биологии: Матер. 24 обл. научн.-практ. конф. — Курган, І997. — С. 2І6 — 2І7.

2. Заболеваемость крупных суставов у взрослого населения и состояние эндопротезирования: По-

собие для врачей / Сост.: К.И. Шапиро, В.П. Москалев, А.М. Григорьев. — СПб., 1997. — 14 с.

3. Коваленко В.Н. Остеоартроз: практическое руководство / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич. — К.: Морион, 2003. — 448 с.

4. Корнилов Н.В. Адаптационные процессы в органах скелета / Н.В. Корнилов, А.С. Аврунин. — СПб.: МОРСАР АВ, 2001. - 296 с.

5. Новицкий В.В. Патофизиология: Учебник для мед. вузов / Под. ред. В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 2001. — 716 с.

6. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: Методич. рекоменд. для научных работников и врачей практ. здравоохр. (разработаны сотр. ин-та иммунологии Минздрава России) / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, Б.В. Пине-гин и др. // Иммунол. — 1992. — №6. — С. 51—62.

7. Петров Р.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунол. — 1997. — № 4. — С. 4 — 6.

8. Релин В.Е. Коксартроз: причины, клиника, лечение / В.Е. Релин, Д.И. Гордиенко // Лечащий врач. — 1999. — № 10. — С. 8—10.

9. Соков Л.П. Деформирующие артрозы крупных суставов / Л.П. Соков, М.Ф. Романов. — М.: Изд-во Ун-та дружбы народов, 1991. — 120 с.

10. Тимошенко О.П. Стресс и его роль в генезисе ортопедических заболеваний / О.П. Тимошенко // Ортопед. и травматол. — 1997. — №3. — С. 23 — 24.

11. Хитров Н.К. Теория функциональных систем и общая патология человека / Н.К. Хитров, А.Б. Салтыков // Бюл. эксп. биол. и мед. — 2003. — Т. 136, № 7. — С. 3 — 9.

12. Шапиро К.И. Частота поражения крупных суставов у взрослых / К.И. Шапиро // Диагностика и лечение повреждений крупных суставов. — СПб., 1991. — С. 3 — 5.

13. Яковлев Г.М. Резистентность, стресс, регуляция / Г.М. Яковлев, В.С. Новиков, В.Х. Хавин-сон. — Л.: Наука, 1990. — 238 с.