CC BY
38
УДК 617.7-001.681
ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ОТ ЛАТЕНТНОЙ ДО РАЗВИТОЙ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Татьяна Николаевна ЮРЬЕВА1, Юлия Сергеевна ПЯТОВА1, Александр Анатольевич ХУДОНОГОВ2, Андрей Геннадьевич ЩУКО1
1 Иркутский филиал ФГБУМНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России
664033, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 337
2 ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Минздрава России 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1
Цель исследования - выявить закономерности и механизмы структурных и функциональных изменений ней-роретинального комплекса при формировании глаукомной оптической нейропатии. Обследовано 94 человека с ранними стадиями глаукомы с помощью спектральной оптической томографии, хроматических методов периметрии и электрофизиологических исследований. Установлено, что формирование глаукомной нейропатии начинается с деформации дендритов ганглиозных клеток сетчатки, далее происходит изменение их аксонов, что подтверждается увеличением показателя объема глобальной потери ганглиозного комплекса сетчатки и последующего уменьшения толщины нервных волокон.
Ключевые слова: латентная стадия глаукомы, комплекс ганглиозных клеток, ОСТ-диагностика глаукомы.
Первичная открытоугольная глаукома, несмотря на большое количество исследований, посвященных раскрытию этиологии и патогенеза этого заболевания, остается энигматической проблемой офтальмологии [2]. Глаукома характеризуется проградиентным течением и нарастанием структурных и функциональных изменений зрительной системы, с преимущественным поражением нейроретинального комплекса. Согласно литературным данным, в среднем 3 % всего населения земного шара (около 60 млн человек) страдают глаукомой, из них 45 млн - открыто-угольной формой заболевания (ОУГ) [10]. Как минимум 8 млн пациентов с глаукомой являются слепыми на оба глаза, и их количество неуклонно растет. Столь угрожающая статистика свидетельствует об объективных трудностях, связанных как с диагностикой, так и с лечением данного заболевания [1, 3].
Основные проблемы, обусловливающие отсутствие четких диагностических алгоритмов, могут быть связаны с недостатком сведений о закономерностях структурных изменений и нару-
шений зрительных функций на всех этапах формирования патологического процесса.
Quigley в 1991 г. утверждал, что структурные изменения зрительного нерва в среднем на 5 лет опережают дефекты поля зрения, что противоречит известному постулату о неразрывности структуры и функции в любых процессах онтогенеза [11]. И то, что в ряде случаев патологические изменения выявить не удается, свидетельствует лишь о недостаточной разрешающей возможности существующих методов исследования.
Поэтому основной целью нашей работы было установить закономерности и механизмы структурных и функциональных изменений нейроре-тинального комплекса при формировании глау-комной оптической нейропатии.
Было предположено, что полученные результаты позволят выявить наиболее информативные критерии развития ранних стадий ОУГ, определить наиболее чувствительные методы исследования структуры и функций сетчатки и зрительного нерва на разных стадиях глаукомного процесса, а также оптимизировать алгоритм диагностики и мониторинга больных ОУГ.
Юрьева Т.Н. - д.м.н., зам. директора по научной работе, проф. кафедры глазных болезней, e-mail: tnyurieva@mail.ru
Пятова Ю.С. - врач-офтальмолог, e-mail: j_piatova@mail.ru Худоногов А.А. - к.м.н., ассистент кафедры глазных болезней Щуко А.Г. - д.м.н., проф., зав. кафедрой глазных болезней, директор
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Клинические исследования проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (1964 г. с поправками 2000 г.) и Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». У пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании.
Для реализации поставленной цели проведено всестороннее исследование 94 человек с первичной ОУГ. Основными критериями включения в клиническую группу были повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД), острота зрения не ниже 0,6, идентичные размеры диска зрительного нерва (ДЗН), что позволило сопоставить полученные результаты исследования у данных больных.
На основании тщательного клинического анализа и в соответствии с размером экскавации ДЗН, определяемым с помощью оптической когерентной томографии (ОСТ), все пациенты были разделены на 3 группы. Первую группу составили пациенты, у которых по данным ОСТ при средних размерах ДЗН 2,2 мм2 показатель, характеризующий размеры экскавации ДЗН (cup/ disc), колебался от 0,1 до 0,5 и в среднем составил 0,32 ± 0,11. Кольцо нейроглии у пациентов этой группы было сохранено, толщина слоя нервных волокон (СНВ) находилась в пределах среднестатистической нормы и составила в среднем 101,5 ± 12,6 мкм. На момент исследования ВГД у пациентов этой группы не было компенсировано медикаментозно и, согласно современной классификации, им был выставлен диагноз «латентная стадия глаукомы высокого давления». Во вторую группу вошли пациенты с экскавацией ДЗН от 0,4 до 0,6 (0,56 ± 0,09), кольцо нейроглии у них могло быть истончено, но сохранно, толщина СНВ составила 95,06 ± 9,46 мкм, а офтальмологический статус соответствовал I стадии ОУГ. Третью группу составили пациенты с экскавацией от 0,5 до 0,8 (0,59 ± 0,10), со значительным истончением кольца нейроглии ДЗН и толщиной СНВ 80,2 ± 11,22 мкм. Определялись локальные дефекты нейроретинального ободка, площадь которых не превышала 1-2 сектора по данным ОСТ, что соответствовало II стадии ОУГ. Группу контроля составили 20 человек, распределение которых по возрасту и гендерному признаку соответствовало пациентам клинических групп. Острота зрения в этой группе составила 0,7 ± 0,15, экскавация ДЗН
не превышала 0,4, эпизодов подъема ВГД зафиксировано не было.
Морфологические изменения сетчатки и зрительного нерва оценивали при помощи традиционной офтальмоскопии и высокоразрешающей ОСТ HD (RTVue-100, Optovue, США). При этом основными критериями, характеризующими патологические изменения ДЗН по данным ОСТ HD, были размеры экскавации и толщина СНВ, которую определяли по четырем квадрантам и суммарно по всей площади диска [8, 15]. Визуализацию и оценку состояния ганглиозного комплекса сетчатки проводили в 15 градусах от точки фиксации. Выбор данной области исследования был обусловлен тем, что значительная часть популяции ганглиоцитов располагается именно в этой зоне, где их клеточные тела образуют до 7 слоев и составляют основную часть сетчатки. При этом ганглиозный комплекс включает непосредственно СНВ (аксоны), слой ганглиозных клеток (клеточные тела) и внутренний плексиформный слой сетчатки - дендриты [9, 12, 13]. Учитывали следующие показатели: объем глобальной потери (GLV %), объем фокальной потери (FLV %), средняя толщина (average thickness), толщина верхнего сегмента (superior thickness), толщина нижнего сегмента (inferior thickness) [4, 6, 7].
Для всестороннего понимания не только структурных изменений сетчатки и зрительного нерва при формировании глаукомной нейропатии, но и изменения их функциональной активности, в работе учитывались топографическое распределение различных пулов ретинальных нейронов и их специализированная чувствительность к различной длине световой волны. Центральный фо-веолярный участок около 1 градуса в диаметре, свободный от ганглиозных клеток, представлен преимущественно L- и M-колбочками, чувствительными к длине волны красного и зеленого цвета. Для прицельного исследования этой зоны проводили ахроматическую компьютерную периметрию в 10 градусах от точки фиксации с использованием программы 10-2, преимуществом которой является возможность исследования большего количества стимулов [5].
Далее располагается зона фовеальной депрессии, около 5 градусов в диаметре. Еще периферийнее, на скате фовеа, содержится максимальное количество бистратифицированных синечувствительных S-ганглиозных клеток, аксоны которых непосредственно участвуют в формировании нижне- и верхнетемпорального секторов ДЗН. С целью прицельного исследования функций S-ганглиоцитов проводили высокочувствительную SWAP-периметрию [11].
Кроме того, в работе были использованы цве-тооппонентные методы электроретинографии с предъявлением реверсивных паттернов с размером ячеек 0,75 и на 0,3 градуса с ахроматическим и цветооппонентными (сине-желтым и красно-зелеными) стимулами.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
С учетом того, что в исследовании использовались практически все методы, позволяющие на современном этапе всесторонне оценить структурные и функциональные изменения ней-роретинального комплекса, мы предположили, что нам удастся, сопоставив полученные результаты, определить последовательность развития глаукомной нейрооптикопатии. Всего было получено 39 параметров, результаты сравнивали попарно: норма - латентная стадия, латентная стадия - I стадия, I стадия - II стадия с расчетом достоверной разницы по критериям Стъюден-та и Манна - Уитни. Кроме того, был проведен
многофакторный анализ полученных результатов с построением уравнений канонической величины, в которые вошли наиболее информативные показатели, попарно дискриминирующие исследуемые группы. Наиболее значимыми при исследовании структурных изменений оказались: объем глобальной потери ганглиозного комплекса сетчатки (GLV %), показатель толщины слоя нервных волокон (RNFL), размер экскавации (cup area), соотношение ДЗН к размеру экскавации (cup/disc vertical). При исследовании зрительных функций наиболее информативным при всех видах периметрии (SWAP-периметрия, SAP-24-2, SAP-10-2) оказалось среднее отклонение (MD), характеризующее отклонение световой чувствительности сетчатки от возрастной нормы. Кроме того, в построении уравнения канонической величины участвовал показатель амплитуды пат-терн-электроретинограммы (ПЭРГ), что показано в табл. 1-3.
Оказалось, что у пациентов в латентной стадии патологического процесса наиболее значи-
Таблица 1
Критерии дискриминации пациентов с латентной стадией глаукомы и лиц группы контроля по данным многофакторного статического анализа
Показатель F-remove p-level
Среднее отклонение MD (VF 10-2) 36,17 0,000001
Область нейроретинального ободка ДЗН (Rim area) 13,94 0,000709
Объем глобальной потери (GLV %) 9,42 0,004257
Таблица 2 Критерии дискриминации пациентов с латентной и с I стадией ОУГ по данным многофакторного статического анализа
Показатель F-remove p-level
Объем глобальной потери (GLV %) 49,2 0,000001
Облать нейроретинального ободка ДЗН (Rim area) 25,05 0,000034
Средняя светочувствительность сетчатки (MS) SWAP-периметрия 4,95 0,037023
Среднее отклонение (MD) SWAP-периметрия 14,46 0,001038
Показатель F-remove p-level
Толщина слоя нервных волокон (RNFL) 27,30 0,000798
Экскавация диска зрительного нерва (Cup area) 9,93 0,013553
Амплитуда ПЭРГ на красно-зеленый стимул (Amp R-G75) 5,63 0,045019
Соотношение экскавации к диску зрительного нерва (c/d vertical) 4,06 0,078403
Таблица 3
Критерии дискриминации пациентов с I и II стадиями ОУГ по данным многофакторного статического анализа
RNLF
MD-10 MD SWAP
MD-24 аПЭРГ
GLV
Сир area c/d vert
FLV
офтальмогипертензия
I стадия глаукомы
II стадия глаукомы
Рис. Изменения наиболее информативных показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние нейроретинального комплекса, на различных стадиях ОУГ
мым критерием структурных изменений сетчатки был показатель объема глобальной потери ганглиозного комплекса (GLV %), который превышал в 3,5 раза (р = 0,004) данные группы контроля. Это сопровождалось снижением световой чувствительности по данным периметрии 10-2 в 19 раз (р = 0,001), SWAP-периметрии в 11,5 раза (р < 0,05) и уменьшением амплитуды комплекса Р50 и N 95 на все виды ахроматической и цвето-оппонентной электроретинографии (табл. 1).
У пациентов первой стадии произошло незначительное нарастание объема глобальной потери (GLV %) ганглиозного комплекса сетчатки, достоверно не отличающегося от показателей пациентов латентной стадии заболевания. Информативность экскавации ДЗН объяснялась тем, что данный показатель служил критерием отбора в исследуемые группы.
Важными являются данные, свидетельствующие о том, что компенсация ВГД привела к кардинальному перераспределению показателей, характеризующих функциональное состояние сетчатки. Снижение ВГД сопровождалось нормализацией показателей центральной периметрии, ПЭРГ, что свидетельствует об их функциональной преходящей депрессии на фоне повышенного ВГД. В то же время у пациентов этой группы было выявлено нарастающее статистически достоверное снижение индексов SWAP-периметрии, что могло быть обусловлено угнетением функциональной активности S-ганглиоцитов, отличающихся широкими рецептивными полями (табл. 2).
Вторая стадия глаукомы характеризовалась нарастанием морфологических изменений ДЗН, включением в уравнение канонической величины всех показателей, характеризующих состояние комплекса ганглиозных клеток, значимым снижением толщины СНВ, а также увеличением размеров глаукомной экскавации. У пациентов этой группы наблюдалось снижение индексов всех видов компьютерной периметрии. В то же время объективные исследования функционального состояния ганглиозного комплекса сетчатки с помощью ПЭРГ значимых изменений не выявили (табл. 3).
Перераспределение исследуемых показателей по уровню их информативности на каждой стадии глаукомного процесса представлено на рисунке.
Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствует о том, что превышение толерантного уровня ВГД в первую очередь сопровождается уменьшением объема ганглиозного комплекса сетчатки. Обратимая функциональная депрессия фоторецепторов и ганглиоцитов, расположенных преимущественно в центральной -аваскулярной - зоне сетчатки, отсутствие изменений в толщине СНВ, представленных в основном аксонами ганглиозных клеток, позволили предположить, что формирование глаукомной нейропа-тии начинается с деформации дендритов ГК, основным критерием изменения которых является увеличение объема глобальной потери ганглиоз-ного комплекса сетчатки (GLV %).
На следующем этапе в патологический процесс включаются аксоны ганглиоцитов, как правило, в первую очередь именно тех клеток, которые имеют большие рецептивные поля (разветвленные дендриты), т.е. S-клеток, преимущественно расположенных в проекции зоны Бьер-рума.
Данные результаты согласуются с экспериментальными исследованиями Weber и соавт., которые на модели глаукомы у приматов показали, что сокращение дендритных полей может задолго предшествовать гибели ганглиозных клеток и нервных волокон и определять изменение толщины всего комплекса ганглиозных клеток сетчатки [14]. Эта теория получила название теории дендритных полей. Таким образом, можно сказать, что модель глаукомной дегенерации у человека также начинается с изменения дендритов, на следующем этапе сопровождается повреждением аксонов с последующим включением в патологический процесс непосредственно ганглиоцитов, что подтверждается их абсолютным функциональным дефицитом на развитых стадиях глаукомы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая ней-ропатия. М.: МЕДпресс, 2006. 172 с.
2. Нестеров А.П. Первичная открытоугольная глаукома, патогенез и принципы лечения // Клинич. офтальмология. 2000. (1). 4-5.
3. Страхов В.В., Алексеев В.В., Ермакова А.В. Информативность биоретинометрических показателей диска зрительного нерва и сетчатки в ранней диагностике первичной глаукомы // Глаукома. 2009. (3). 3-10.
4. Bagga H., Greenfi eld D.S., Knighton R.W. Macular symmetry testing for glaucoma detection // J. Glaucoma. 2005. 14. 358-363.
5. Hood D.C., Raza A.S., de Moraes C.G.V et al. Initial arcuate defects within the central 10 degrees in
glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. 52. (2). 940-946.
6. Kim N.R., Lee E.S., Seong G.J. et al. Structure-function relationship and diagnostic value of macular ganglion cell complex measurement using Fourierdomain OCT in glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. 51. S 4646-S 4651.
7. Lederer D.E., Schuman J.S., Hertzmark E. et al. Analysis of macular volume in normal and glaucomatous eyes using optical coherence tomography // Am. J. Ophthalmol. 2003. 135. 838-843.
8. Lu A.T. Wang M., Varma R. et al. Combining nerve fiber layer parameters to optimize glaucoma diagnosis with optical coherence tomography. Advanced imaging for glaucoma study group // Ophthalmology. 2008. 115. 1352-1357.
9. Mori S., Hangai M., Nakanishi H. et al. Macular inner and total retinal volume measurement by spectral domain optical coherence tomography for glaucoma diagnosis. Kyoto: Kyoto Univ., 2008. 30 p.
10. Quigley H.A. Clinical trials for glaucoma neuroprotection are not impossible // Curr. Opin. Ophthalmol. 2012. 23. 144-154.
11. Sommer A., Katz J., Quigley H.A. et al. Clinically detectable nerve fiber atrophy precedes the onset of glaucomatous field loss // Arch. Ophthalmol. 1991. 109. 77-83.
12. Tan O., Li G., Lu A.T. et al. Mapping of macular substructures with optical coherence to mography for glaucoma diagnosis // Ophthalmology. 2008. 115. 949-956.
13. Tan O., Chopra V., Lu A.T. et al. Detection of macular ganglion cell loss in glaucoma by Fourier-domain optical coherence tomography // Ophthalmology. 2009. 116. (12). 2305-2314.
14. Weber A.J., Kaufman P.L., Hubbard W.C. Morphology of single ganglion cells in the glaucoma-tous primate retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. 39. (12). 2304-2320.
15. Zeimer R., Shahidi M., Mori M. et al. A new method for rapid mapping of the retinal thickness at the posterior pole // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. 37. 1994-2001.
REGULARITIES OF FORMATION OF GLAUCOMATOUS OPTIC NEUROPATHY FROM LATENT TO ADVANCED STAGE OF THE DISEASE
Tat'yana Nikolaevna YUREVA1, Yulia Sergeevna PYATOVA1,
Аleksandr Аnatol'evich KHUDONOGOV2, Аndrej Gennad'evich SHCHUKO1
1 Irkutsk Branch of Sv. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution 664033, Irkutsk, Lermontov str., 337
2 Irkutsk State Medical University 663003, Irkutsk, Krasnogo Vosstanya str., 1
Purpose: to determine regularities and mechanisms of structural and functional changes in neuro-retinal complex in formation of glaucomatous optic neuropathy. Methods: 94 people with early stages of glaucoma were examined with spectral optical tomography, chromatic methods of perimetry, electroretinography and electrophysiological examination. Results: Formation of glaucomatous neuropathy begins from deformation of dendrites of ganglion retinal cells, and then change of their axons occurs, which is confirmed by volume index increase of ganglion retinal complex global loss and following decrease of neural fiber thickness.
Key words: latent stage of glaucoma, complex of ganglion cells, OCT diagnostics of glaucoma.
Yureva T.N. - doctor of medical sciences, professor of the chair for ophthalmology, vice director for scientific work, e-mail: tnyurieva@mail.ru
Pyatova Yu.S. - ophthalmologist, e-mail: j_piatova@mail.ru
Khudonogov А.А. - candidate of medical sciences, assistant of the chair for ophthalmology Shchuko А.G. - doctor of medical sciences, professor, director, head of the chair for ophthalmology
