CC BY
66DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-40-45
IBY-NC-ND
Щ Заболевания, ассоциированные с нарушением — состава микробиоты кишечника
I в.о. Кайбышева1, 2, М.Е. Жарова1, 3, К.Ю. Филимендикова4, Е.Л. Никонов1, 5
О 1 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Москва
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31 Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, г. Москва
3 ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, г. Москва
4 ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Ярославль
5 Департамент здравоохранения города Москвы; Россия, г. Москва РЕЗЮМЕ
Цель обзора — рассмотреть изменения микробиома кишечника при различных заболеваниях.
Основные положения. Микробный дисбаланс кишечника играет важную роль в патогенезе и/или прогрессировании многих заболеваний, а именно Clostridium difficile-ассоциированной болезни, воспалительных заболеваний кишечника, ожирения, колоректального рака, расстройств аутистического спектра и многих других. Более того, в терапии некоторых из вышеперечисленных нозологий оказались эффективными методы лечения, связанные с трансплантацией фекальной микробиоты, использованием про- и пребиотиков, метабиотиков.
Заключение. На сегодняшний день расшифрованы отдельные механизмы, благодаря которым микробиота кишки, возможно, участвует в патогенезе колоректального рака, воспалительных заболеваний кишечника, сахарного диабета 2 типа и заболеваний печени. Однако требуются дополнительные данные, которые бы позволили использовать имеющиеся факты в клинической практике. Ключевые слова: микробиота, микробиом, трансплантация фекальной микробиоты, пробиотики.
Вклад авторов: Кайбышева В.О. — разработка концепции, обзор публикаций по теме статьи; Жарова М.Е. — обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; Никонов Е.Л. — проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Филимендикова К.Ю. — поиск публикаций по теме статьи.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Для цитирования: Кайбышева В.О., Жарова М.Е., Филимендикова К.Ю., Никонов Е.Л. Заболевания, ассоциированные с нарушением состава микробиоты кишечника. Доктор.Ру. 2021; 20(4): 40-45. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-40-45
Diseases Associated with Disturbed Intestinal Microbiota
V.O. Kaibysheva1, 2, M.E. Zharova1, 3, K.Yu. Filimendikova4, E.L. Nikonov1, 5
1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (a Federal Government Autonomous Educational Institution of Higher
h ................ -..... - . -. .. •
Education), Russian Federation Ministry of Health; 1 Ostrovityanov St., Moscow, Russian Federation 117997
2 City Clinical Hospital No. 31 (a Government-funded Healthcare Institution), Moscow City Department of Health; 42 Lobachevskogo St., Moscow, Russian Federation 119415
3 Scientific and Research Institute of Healthcare Organisation and Management at Moscow Healthcare Department; 30 Bolshaya Tatarskaya Str., Moscow, Russian Federation 115184
4 Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 5 Revolutsionnaya Str., Yaroslavl, Russian Federation 150000
5 Moscow Healthcare Department; 16/10 Profsoyuznaya Str., Moscow, Russian Federation 117292
ABSTRACT
Objective of the Review: To discuss changes in intestinal microbiota in various diseases.
Key Points. Microbial intestinal imbalance plays an important role in pathogenesis and/or progression of a number of diseases, namely of Clostridium difficile-associated disorders, intestinal inflammations, obesity, colorectal cancer, autistic disorders and other. Moreover, therapies involving faecal microbiota transplantation, use of pro- and prebiotics, metabiotics proved efficient in management of some of the above disorders.
Кайбышева Валерия Олеговна — к. м. н., старший научный сотрудник кафедры госпитальной хирургии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; врач-гастроэнтеролог ГБУЗ ГКБ № 31 ДЗМ. 119415, Россия, г. Москва, ул. Лобачевского, д. 42. eLIBRARY.RU SPIN: 3954-1379. https://orcid.org/0000-0003-0114-3700. E-mail: valeriakai@mail.ru Жарова Мария Евгеньевна (автор для переписки) — старший лаборант кафедры гастроэнтерологии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; статистик ГБУ НИИОЗММ ДЗМ. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 4882-3634. https://orcid.org/0000-0002-8325-5927. E-mail: zharowa.mariya@yandex.ru (Окончание на с. 41.)
Conclusion. So far, some mechanisms have been explored which explain possible participation of intestinal microbiota in pathogenesis of colorectal cancer, intestine inflammation, type 2 diabetes milletus, and hepatic disorders. Still, additional information is required to allow using available facts in clinical practice.
Keywords: microbiota, microbiome, faecal microbiota transplantation, probiotics.
Contributions: Kaibysheva, V.O. — concept, thematic publications reviewing; Zharova, M.E. — thematic publications reviewing, the manuscript preparation; Nikonov, E.L. — review of critically important material, approval of the manuscript for publication; Filimendikova, K.Yu. — searching for thematic publications.
Conflict of interest: The authors declare that they do not have any conflict of interests.
For citation: Kaibysheva V.O., Zharova M.E., Filimendikova K.Yu., Nikonov E.L. Diseases Associated with Disturbed Intestinal Microbiota. Doctor.Ru. 2021; 20(4): 40-45. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-40-45
Под воздействием неблагоприятных факторов возможно изменение состава и функциональной активности кишечной микробиоты, которые проявляются уменьшением видового разнообразия, увеличением доли условно-патогенных микроорганизмов, нарушением функциональных свойств микробиоты [1].
На сегодняшний день считается, что кишечный дисбиоз может развиваться на фоне таких заболеваний ЖКТ, как хронический панкреатит, постхолецистэктомический синдром, дисахаридазная недостаточность, целиакия, болезнь оперированного желудка, дивертикулярная болезнь, хронические гепатиты, циррозы печени и др. [1]. Таким образом, нарушение микробиоценоза кишечника является следствием органической или функциональной патологии ЖКТ [2].
При ряде заболеваний роль нарушений состава и функциональной активности кишечной микробиоты не вызывает сомнений, например при антибиотикоассоциированной диарее, некротизирующем энтероколите, Clostridium difficile-ас-социированной болезни. На сегодняшний день считается, что в патогенезе ожирения, СД 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), рака толстой кишки и многих других болезней нарушения микробиома играют далеко не последнюю роль. При таких заболеваниях, как синдром раздраженной кишки, функциональная диспепсия, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), причинно-следственная связь остается не вполне понятной.
Цель данного обзора — рассмотреть изменения микробиома кишечника при различных патологиях.
ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Среди всех заболеваний наиболее отчетливо связана с нарушением состава микробиома кишечника C. difficile-ассоции-рованная болезнь.
C. difficile — грамположительный спорообразующий анаэроб, входящий в состав микробиоты человека, способный при определенных условиях продуцировать токсины. Важно, что запуск активного размножения C. difficile, продукция токсинов и развитие симптомов провоцируются нарушением колонизационной резистентности слизистой оболочки толстой кишки, вызванной приемом антибиотиков широкого спектра действия.
На сегодняшний день известно, что у 5-35% пациентов, получающих антибиотики, развивается диарея, причиной которой в 10-25% случаев является инфекция C. difficile [3].
Каким образом нормальная микробиота осуществляет сдерживание размножения C. difficile и продукцию токсинов, пока остается загадкой. Один из предполагаемых механизмов — биоконверсия представителями нормальной микробиоты первичных желчных кислот во вторичные. Первичные желчные кислоты служат своеобразным инкубатором для спор C. difficile, тогда как вторичные ингибируют вегетативный рост C. difficile [4]. Введение антибиотиков нарушает равновесие микробных сообществ кишечника, уменьшает их разнообразие, снижая активность образования вторичных желчных кислот.
Существует и другая точка зрения, согласно которой бактерии вида C. difficile способны продуцировать токсины только после достижения определенной биомассы, что практически невозможно в условиях широкого микробного разнообразия у здорового человека. Применение антибиотиков, угнетающих рост и размножение большинства микроорганизмов, приводит к резкому увеличению числа бактерий C. difficile, активизации синтеза токсинов и развитию заболевания.
Понимание патогенеза C. difficile-ассоциированной болезни привело к разработке принципиально нового метода лечения, направленного на повышение микробного разнообразия в кишке, — трансплантации фекальной микро-биоты (ТФМ). Данный метод включает введение в кишечник через клизму, колоноскоп, назогастральный зонд суспензии микробиоты от здорового донора. Таким образом, ТФМ позволяет переносить в кишечник пациента целое микробное сообщество.
Исследования, посвященные ТФМ, демонстрируют более высокую эффективность данного метода в лечении C. difficile-ассоциированной болезни и ее рецидивов по сравнению с таковой у терапии ванкомицином [5]. Кроме клинического улучшения и прекращения продукции токсинов, в кишечнике пациентов после ТФМ наблюдалось повышение доли бактерий Bacteroidetes, Clostridium cluster (Firmicutes), а также снижение количества Proteobacteria.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ
Считается, что в патогенезе аутоиммунных заболеваний печени важную роль играет нарушение состава микробиоты кишечника (рис.). Воспаление в стенке кишечника, возникающее при дисбиозе, ведет к повышению кишечной проницаемости, проникновению бактериальных антигенов и продуктов
Филимендикова Ксения Юрьевна — студентка 6-го курса педиатрического факультета ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России. 150000, Россия, г. Ярославль, Революционная ул., д. 5. https://orcid.org/0000-0001-9362-9091. E-mail: endoyar@mail.ru
Никонов Евгений Леонидович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; заместитель председателя Экспертного совета по науке ДЗМ. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 5618-1533. https://orcid.org/0000-0002-5231-711X. E-mail: drnikonov@mail.ru (Окончание. Начало см. на с. 40.)
Рис. Патогенез заболеваний печени при дисбиозе толстой кишки Fig. Hepatic disorder pathogenesis in large intestine dysbiosis
• Повышение проницаемости кишечной стенки / Increased intestinal wall permeability
• Транслокация бактерий и их антигенов в подслизистый слой / Bacteria and bacterial antigen translocation into submucous membrane
• Повышение концентрации бактериальных антигенов (липополисахаридов) в воротной вене / Increased bacterial antigen concentration (lipopolysaccharides) in portal vein
Бактериальные антигены распознаются антиген-презентирующими клетками и запускают каскад воспалительных реакций / Bacterial antigens are detected by antigen-presenting cells and initiate inflammatory response cascade
• Хроническое воспаление приводит к развитию фиброза и нарушению функциональной активности / Chronic inflammations result in fibrosis and impaired functionality
метаболизма бактерий через систему воротной вены в били-арный тракт и ткани печени, где они распознаются анти-ген-презентирующими клетками (клетками Купфера, макрофагами), запускают каскад синтеза провоспалительных цито-кинов, вызывая активное иммунное воспаление [6, 7].
Кроме активации иммунных процессов с вовлечением клеток Купфера, описано прямое повреждающее действие метаболитов кишечной микробиоты. В процессе жизнедеятельности кишечной микробиоты продуцируются этанол, аммиак, ацетальдегид и другие токсичные вещества, которые, попадая в печень через систему воротной вены, оказывают неблагоприятное влияние на жизнедеятельность печеночных клеток и клеток желчных протоков [8, 9].
Известно, что изменения в составе микробиоты — это важное звено патогенеза НАЖБП, алкогольной болезни печени, первичного склерозирующего холангита, осложнений цирроза печени. Являются ли изменения микробиома кишечника первичным звеном в патогенезе заболеваний печени или они развиваются как следствие нарушений функций печени (например, снижения продукции желчных кислот), по сей день остается неясным [7].
С помощью секвенирования 16S рибосомальной РНК показано, что у пациентов, страдающих циррозом печени, значительно нарушен микробный состав толстой кишки: снижено микробное разнообразие, увеличена доля бактерий, относящихся к Proteobacteria и Fusobacteria, а также наблюдается избыточный бактериальный рост в тонкой кишке [10-12].
Следует отметить, что в микробиоме пациентов с НАЖБП обнаружено повышение количества этанол-продуцирующих бактерий (Bacteroidetes, Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Escherichia) по сравнению с таковым в микробиоме здоровых волонтеров. Рост концентрации этанола в кишечнике приводит к угнетению синтеза белков плотных контактов, повышению проницаемости кишечной стенки, что, в свою очередь, запускает каскад событий, способствующих активации воспаления и развитию фиброза печени [13]. Кроме того, известно, что у больных НАЖБП чаще, чем в общей популяции, встречается синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [14].
Некоторые исследования показывают, что метаболический синдром может индуцировать изменение состава микробиоты. При пересадке здоровым мышам микробиоты от мышей с метаболическим синдромом у мышей-реципиентов наблюдалось повышение уровней глюкозы и инсулина в крови, а также развитие жирового гепатоза [15].
Известно, что заболевания печени нередко ассоциированы со снижением общего видового разнообразия микробиты толстой кишки, увеличением доли бактерий Enterobacteriaceae и уменьшением доли Bifidobacterium, а также возникновением СИБР в тонкой кишке. Считается, что развитие СИБР у данных пациентов может быть связано со снижением продукции желчных кислот и нарушением моторики кишечника [16, 17].
ОЖИРЕНИЕ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА
Клинические и экспериментальные исследования на животных показали, что изменение разнообразия кишечной микробиоты, а также дисбаланс между потенциально опасными и полезными бактериями кишечника могут быть ассоциированы с развитием ожирения, инсулинорезистентности и СД 2 типа [1].
Роль микробиоты в данном случае обусловлена ее влиянием на метаболизм энергетических субстратов, короткоце-почечных жирных кислот (КЦЖК), желчных кислот, а также развитием воспаления низкой степени в тканях, возникающего вследствие повышения проницаемости кишечного барьера при дисбиозе [18-22].
Влияние микробиоты кишки на метаболизм энергии и чрезмерное развитие жировой ткани продемонстрировано в экспериментах на мышах-гнотобиотах. Масса тела животных увеличивалась вдвое в ответ на введение микро-биоты мышей, выращенных в обычных условиях [23, 24]. У мышей с генетически обусловленным ожирением баланс кишечной микрофлоры изменен в сторону значительного повышения доли бактерий типа Firmicutes и снижения доли Bacteroidetes. Следует отметить, что ТФМ от тучных мышей к мышам с нормальной массой тела вызывает ожирение у прежде здоровых животных [1, 25].
Все больше исследований свидетельствуют о снижении микробного разнообразия, нарушении проницаемости
кишечного барьера, транслокации бактериальных антигенов и токсинов в кровеносное русло и в ткани с последующим развитием воспалительных реакций у пациентов с СД и ожирением [26].
Выявлены даже отдельные представители микробиома, которые могут быть ответственны за развитие СД 2 типа. Так, H.K. Pedersen и соавт. показали, что присутствие в составе микробиома толстой кишки бактерий Prevotella copri и Bacteroides vulgatus ассоциировано с развитием инсулино-резистентности [27].
МИКРОБИОТА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА
Считается, что одним из факторов патогенеза ВЗК является потеря толерантности иммунной системы макроорганизма к комменсальной флоре, обитающей в кишечнике у генетически предрасположенных к ВЗК индивидуумов. Связь дис-биоза и ВЗК подтверждается тем, что у пациентов с ВЗК обнаруживается повышение уровней антимикробных антител. Например, у 29-69% пациентов с болезнью Крона выявляются IgA и IgG к Saccharomyces cerevisiae, у 24-55% — антитела к транспортному белку OmpC Escherichia coli, к флагеллину Cbirl [28]. Кроме того, согласно данным проекта по полногеномному поиску ассоциаций (genome wide association study), обнаружено более 200 генов, предрасполагающих к развитию ВЗК, большая часть которых так или иначе участвует во взаимодействии между макроорганизмом и микроорганизмами, обитающими в кишечнике [29].
Связь между развитием ВЗК и нарушением состава микро-биоты толстой кишки подтверждается также высокой частотой ассоциации ВЗК с антибиотикотерапией в раннем детском возрасте [30].
В целом ряде исследований показано, что у пациентов с ВЗК наблюдается обеднение видового разнообразия микро-биоты кишечника, выражающееся в снижении числа предста-
вителей типов Firmicutes и Bacteroidetes наряду с преобладанием Proteobacteria, Actinobacteria и Enterobacteriaceae [31].
Известно, что Firmicutes и Bacteroidetes стимулируют продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и работу регуляторных Т-лимфоцитов, синтезируют КЦЖК (бутират и пропионат) [32]. В частности, контакт полисахарида клеточной стенки Bacteroides fragilis с антиген-презен-тирующими клетками стимулирует активацию регуляторных Т-лимфоцитов и продукцию ИЛ-10 [33].
Снижение количества Firmicutes и Bacteroidetes у больных с ВЗК приводит к дисбалансу в работе иммунной системы и недостатку питательных веществ (КЦЖК) для колоноцитов.
У пациентов при болезни Крона с поражением тонкой кишки обнаружено увеличение количества Proteobacteria, в частности энтероадгезивной инвазивной E. [34] и Fusobacterium nucleatum, во внутреннем слое слизи стенки кишечника, который в норме стерилен. Проникая в глубокие слои слизистой оболочки кишечника, данные бактерии запускают высвобождение провоспалительных цитокинов [35].
Частой находкой при ВЗК является увеличение доли суль-фат-восстанавливающих бактерий, таких как Desulfovibrio. Эта группа бактерий продуцирует большое количество сероводорода, который токсичен для эпителиоцитов кишечника [36, 37].
Таким образом, в патогенезе ВЗК можно выделить несколько механизмов, которые связывают развитие данного заболевания с дисбиозом (табл.) [38]:
• снижение количества бутират- и пропионат-продуци-рующих бактерий в микробиоме кишечника (например, Firmicutes);
• увеличение количества бактерий с провоспалительны-ми свойствами (Enterobacteriaceae);
• уменьшение доли водород- и метан-продуцирующих бактерий и увеличение доли сульфат-восстанавливаю-щих бактерий;
Таблица / Table
о
Обобщенные данные об основных изменениях в микробиоме кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника Summarised information on major changes of intestinal microbioma in inflamed intestine
Бактерии / Bacteria Изменения содержания при воспалительных заболеваниях кишечника/ Changes of concentrations in inflamed intestine Эффекты / Effects
Firmicutes Снижение / Reduction • Стимулирование продукции противовоспалительных цитокинов / Stimulation of anti-inflammatory cytokine production ; • активация регуляторных Т-лимфоцитов / regulatory T-cells activation ; • продукция бутирата / butyrate production
Bacteroidetes Снижение / Reduction • Продукция пропионата / Propionate production ; • стимулирование синтеза противовоспалительных цитокинов / stimulation of anti-inflammatory cytokine synthesis
Proteobacteria Повышение / Increase • Инвазия во внутренний стерильный слой слизи в кишечнике / Invasion of inner sterile mucosa layer in intestine ; • стимулирование высвобождения провоспалительных цитокинов / stimulation of anti-inflammatory cytokine release
Actinobacteria Повышение / Increase • Поддержание окислительного стресса / Oxidative stress maintenance
Enterobacteriaceae Повышение / Increase • Высвобождение большого количества липополисахаридов / Release of a large number of lipopolysaccharides ; • индукция воспалительных реакций / inflammatory reactions induction
• рост числа бактерий, например Proteobacteria, несущих в составе клеточной стенки липополисахариды, обладающие выраженной антигенной активностью;
• активация реакций окислительного стресса.
В последнее время все шире обсуждается возможная роль вирусов в развитии ВЗК. Так, у мышей с аберрантным геном Atg16l1 (ген, отвечающий за аутофагию, один из генов, ассоциированных с развитием ВЗК) после заражения норовиру-сом развивался колит [39].
В микробиоме кишечника у пациентов с ВЗК наблюдается уменьшение количества грибов с противовоспалительными свойствами (Saccharomyces cerevisiae) наряду с увеличением числа условно-патогенных грибов, таких как Candida albicans [40, 41].
МИКРОБИОТА И РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ
Результаты многих экспериментальных и клинических работ прямо или косвенно свидетельствуют об участии кишечной микробиоты в патогенезе колоректального рака (КРР).
Так, в экспериментах на мышах-гнотобиотах обнаружено, что они значительно реже болеют КРР, а применение антибиотиков у мышей, элиминирующих до 99,9% бактерий микробиома, снижает продукцию проканцерогенных цитоки-нов [42, 43]. J.P. Zackular и соавт. показали, что микробиота, пересаженная здоровым мышам от мышей, страдающих КРР, приводила к развитию воспаления и опухолей [44].
Несмотря на довольно разрозненные данные об изменениях микробиоты у больных раком толстой кишки, большинство исследователей сообщают о снижении микробного разнообразия, особенно за счет бутират-синтезирующих бактерий, а также о повышении доли потенциально патогенных бактерий Pseudomonas, Helicobacter и Acinetobacter [45].
В ряде исследований показано, что КРР ассоциирован с колонизацией толстой кишки бактериями определенных видов (F. nucleatum, энтеротоксигенным штаммом B. fragilis, E. coli, Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus и Enterococcus faecalis). Считается, что в основе связи микробиоты толстой кишки и развития КРР лежит выработка ими метаболитов путем ферментации ингредиентов пищи. Эти метаболиты могут связывать специфические рецепторы на поверхности клеток кишечника и впоследствии влиять на трансдукцию внутриклеточного сигнала [46-48].
Действие метаболитов микробиоты может быть как про-канцерогенным, так и антиканцерогенным. Например, КЦЖК (ацетат, бутират и пропионат) обеспечивают нормальную трофику и функционирование колоноцитов, снижают синтез провоспалительных цитокинов, препятствуя развитию КРР. Особо выраженной противоопухолевой активностью обладает бутират, продуцируемый преимущественно бактериями семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Никонов Е.Л., Попова Е.Н., ред. Микробиота. М.: МедиаСфера; 2019. 256 с. [Nikonov E.L., Popova E.N., eds. Microbiota. M.: Media Sphera; 2019. 256 p. (in Russian)]
2. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П. и др. Дисбиоз (дисбак-териоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 117(5): 13-50. [Ardatskaya M.D., Bel'mer S.V., Dobritsa V.P. et al. Colon dysbacteriosis (dysbiosis): modern state of the problem, comprehensive diagnosis and treatment correction. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2015; 117(5): 13-50. (in Russian)]
3. Song H.J., Shim K.N., Jung S.A. et al. Antibiotic-associated diarrhea: candidate organisms other than Clostridium difficile. Korean J. Intern. Med. 2008; 23(1): 9-15. DOI: 10.3904/kjim.2008.23.1.9
4. Sorg J.A., Sonenshein A.L. Bile salts and glycine as cogerminants for Clostridium difficile spores. J. Bacteriol. 2008; 190(7): 2505-12. DOI: 10.1128/JB.01765-07
Доказано, что употребление в пищу большого количества растительных волокон значительно снижает риск КРР за счет продукции КЦЖК, в частности бутирата [49, 50]. В исследованиях in vitro, проводимых на культурах опухолевых клеток, бутират давал выраженный противоопухолевый эффект, индуцируя апоптоз клеток, ингибируя их пролиферацию, обусловливая эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, снижая активность воспалительных процессов путем влияния на секрецию цитокинов [50].
С другой стороны, при микробном метаболизме красного мяса, животных жиров и рафинированных углеводов образуются вещества, такие как жирные кислоты с разветвленной цепью, фенилуксусная кислота, производные фенола и крезола, обладающие выраженным провоспалительным потенциалом. Таким образом, наблюдается связь между рационом человека, составом микробиоты и развитием КРР [51, 52].
Являются ли обнаруженные изменения причиной или следствием развития злокачественных новообразований, до сих пор не ясно. Так, показано, что экспансия бактерий вида F. nucleatum прогрессивно возрастает по мере злокачественного перерождения аденоматозных полипов [53].
В исследовании A.D. Kostic и соавт. [47] выявлена способность F. nucleatum индуцировать экспрессию провоспа-лительных генов, ответственных за синтез простагландина S2, ИЛ-6 и ИЛ-8, ФНО-а и других. Воспалительные медиаторы, влияя на активацию транскрипционного ядерного фактора (NF-kB), способствуют канцерогенезу в толс-тои кишке [46].
Аналогичные процессы описаны для бактерий Bacteroides massiliensis, Bacteroides ovatus, B. vulgatus, E. coli. Считается, что данные виды бактерий могут способствовать индукции воспаления и канцерогенеза в толстой кишке [54, 55].
Многие исследования демонстрируют связь факторов вирулентности бактерий с их канцерогенным потенциалом. Энтеротоксигенные штаммы B. fragilis (ETBF) продуцируют токсин фрагилизин (B. fragilis toxin, BFT), активирующий NF-kB, что приводит к усилению клеточной пролиферации [56-58]. Роль энтеротоксигенных штаммов B. fragilis в развитии рака толстой кишки обнаружена в исследовании S. Wu и соавт.: у мышей, кишечник которых колонизирован B. fragilis, значительно чаще выявляли КРР и аденоматозные полипы, чем у мышей группы контроля [59].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день расшифрованы отдельные механизмы, благодаря которым микробиота кишки, возможно, участвует в патогенезе колоректального рака, воспалительных заболеваний кишечника, СД 2 типа и болезней печени. Однако требуются дополнительные данные, которые бы позволили использовать имеющиеся факты в клинической практике.
5. van Nood E., Vrieze A., Nieuwdorp M. et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 2013; 368(5): 407-15. DOI: 10.1056/NEJMoa1205037
6. Bjornsson E., Cederborg A., Akvist A. et al. Intestinal permeability and bacterial growth of the small bowel in patients with primary sclerosing cholangitis. Scand. J. Gastroenterol. 2005; 40(9): 1090-4. DOI: 10.1080/00365520510023288
7. Arab J.P., Martin-Mateos R.M., Shah V.H. Gut-liver axis, cirrhosis and portal hypertension: the chicken and the egg. Hepatol. Internat. 2018; 12(suppl.1): S24-33. DOI: 10.1007/s12072-017-9798-x
8. Nardone G., Rocco A. Probiotics: a potential target for the prevention and treatment of steatohepatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2004; 38(6 suppl.): S121-2. DOI: 10.1097/01.mcg.0000128934.53920.1d
9. Cesaro C., Tiso A., Del Prete A. et al. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases. Digest. LiverDis. 2011; 43(6): 431-8. DOI: 10.1016/j.dld.2010.10.015
10. Lakshmi C.P., Ghoshal U.C., Kumar S. et al. Frequency and factors associated with small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver
and extra hepatic portal venous obstruction. Digest. Dis. Sci. 2010; 55(4): 1142-8. DOI: 10.1007/s10620-009-0826-015
11. Gupta A., Dhiman R.K., Kumari S. et al. Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy. J. Hepatol. 2010; 53(5): 849-55. DOI:
10.1016/j.jhep.0010.0h.pl7
12. Chen Y., Yang F., Lu H. et al. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2011; 54(2): 562-72. DOI: 10.1002/hep.24423
13. Zhu L., Baker S.S., Gill C. et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology. 2013; 57(2): 601-9. DOI: 10.1002/hep.2609318
14. Miele L., Valenza V., La Torre G. et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009; 49(6): 1877-87. DOI: h0.h007/hep.77848
15. Le Roy T., Llopis M., Lepage P. et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut. 2013; 62(12): 1787-94. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-30381620
16. Baohong W., Mingfei Y., Longxian L. et al. The human microbiota in health and disease. Engineering. 2017; 3(1): 71-82. DOI: 10.1016/J.ENG.2017.01.008
17. Woodhouse C.A., Patel V.C., Singanayagam A. et al. Review article: the gut microbiome as a therapeutic target in the pathogenesis and treatment of chronic liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018; 47(2): 192-202. DOI:
10.Шl/aptЛhhhh
18. Tremaroli V., Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature. 2012; 489(7415): 242-9. DOI: t0.t038/naturett557
19. de Vos W.M., Nieuwdorp M. Genomics: a gut prediction. Nature. 2013; 498(7452): 48-9. DOI: 10.1038/nature1225124
20. Delzenne N.M., Cani P.D. Implication de la flore intestinale dans le métabolisme énergétique. Med. Sci. 2008; 24(5): 505-10. DOI: 10.1051/ medsci/2008245505
21. Wahlström A., Sayin S.I., Marschall H.U. et al. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metab. 2016; 24(1): 41-50. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.05.005
22. Camilleri M. Peripheral mechanisms in appetite regulation. Gastroenterology. 2015; 148(6): 1219-33. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.09.016
23. Carvalho B.M., Saad M.J. Influence of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators Inflam. 2013; 2013: 986734. DOI: 10.1155/2013/986734
24. Bäckhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004; 101(44): 15718-23. DOI: 10.1073/pnas.040707610129
25. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006; 444(7122): 1027-31. DOI: 10.1038/nature05414
26. Burcelin R. Gut microbiota and immune crosstalk in metabolic disease. Mol. Metab. 2016; 5(9): 771-81. DOI: 10.1016/j.molmet.2016.05.016
27. Pedersen H.K., Gudmundsdottir V., Nielsen H.B. et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016; 535(7612): 376-81. DOI: 10.1038/nature18646
28. Prideaux L., De Cruz P., Ng S.C. et al. Serological antibodies in inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflam. Bowel Dis. 2012; 18(7): 1340-55. DOI: 10.1002/ibd.21903
29. Shamoon M., Martin N.M., O'Brien C.L. Recent advances in gut microbiota mediated therapeutic targets in inflammatory bowel diseases: emerging modalities for future pharmacological implications. Pharmacol. Res. 2019; 148:104344. DOI: t0.t0t6/j.phrs.70t9.t0434434
30. Shaw S.Y., Blanchard J.F., Bernstein C.N. Association between the use of antibiotics in the first year of life and pediatric inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105(12): 2687-92. DOI: 10.1038/ajg.2010.398
31. Kostic A.D., Xavier R.J., Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology. 2014; 146(6): 1489-99. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.02.00936
32. Kho Z.Y., Lal S.K. The human gut microbiome — a potential controller of wellness and disease. Front. Microbiol. 2018; 9: 1835. DOI: 10.3389/ fmicb.2018.01835
33. Telesford K.M., Yan W., Ochoa-Reparaz J. et al. A commensal symbiotic factor derived from Bacteroides fragilis promotes human CD39(+)Foxp3(+) T cells and Treg function. Gut Microbes. 2015; 6(4): 234-42. DOI: 10.1080/19490976.2015.1056973
34. Sepehri S., Khafipour E., Bernstein C.N. et al. Characterization of Escherichia coli isolated from gut biopsies of newly diagnosed patients with inflammatory bowel disease. Inflam. Bowel Dis. 2011; 17(7): 1451-63. DOI: t0.t007/ibd.7t50939
35. Strauss J., Kaplan G.G., Beck P.L. et al. Invasive potential of gut mucosa-derived Fusobacterium nucleatum positively correlates with IBD status of the host. Inflam. Bowel Dis. 2011; 17(9): 1971-8. DOI: 10.1002/ ibd.21606
Поступила / Received: 10.10.2020
Принята к публикации / Accepted: 20.01.2021
36. Nishida A., Inoue R., Inatomi O. et al. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin. J. Gastroenterol. 2018; 11(1): 1-10. DOI:
10.1007/sl2328-017-0813-5
37. Devkota S., Wang Y., Musch M.W. et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-3-mice. Nature. 2012; 477(7405): 104-7. DOI: 10.10373nature11225
37. Gonzalez-Correa C.A., Mulett-Vasquez E., Miranda D.A. et al. The colon revisited or the key to wellness, health and disease. Med. Hypotheses. 2017; 107:13343. DOI: 10.10163j.mehy.2017.07.032
39. Hassan E., Baldridge M.T. Norovirus encounters in the gut: multifaceted interactions and disease outcomes. Mucosal Immunol. 2019; 12(6): 125967. DOI: 10.10373s41375з019з0199з4
40. Lavelle A., Hill C. Gut microbiome in health and disease: emerging diagnostic opportunities. Gastroenterol. Clin. North Am. 2019; 47(2): 221-35. DOI: 1S.1S163j.gtc.2S19.S2.S03
41. Ott S.J., Kuhbacher T., Musfeldt M. et al. Fungi and inflammatory bowel diseases: alterations of composition and diversity. Scand. J. Gastroenterol. 2007; 43(7): 731-41. DOI: 10.1070300365520701935434
42. Tlaskalova-Hogenova H., Vannucci L., Klimesova K. et al. Microbiome and colorectal carcinoma: insights from germ-free and conventional animal models. Cancer J. 2014; 20(3): 217-24. DOI: 10.10973PPO.0000000000000052
43. Grivennikov S.I., Wang K., Mucida D. et al. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive ILз233ILз87зmediated tumour growth. Nature. 2012; 491(7423): 254-7. DOI: 10.10373nature11465
44. Zackular J.P., Baxter N.T., Iverson K.D. et al. The gut microbiome modulates colon tumorigenesis. MBio. 2013; 4(6): e00692-13. DOI: 80.88273 mBio.00692-13
45. Sanapareddy N., Legge R.M., Jovov B. et al. Increased rectal microbial richness is associated with the presence of colorectal adenomas in humans. ISME J. 2012; 6(10): 8757-67. DOI: 10.10373ismej.2012.43
46. Багиров Н.С., Петухов И.Н., Дмитриев Н.В. и др. Микробиом и рак: есть ли связь? Обзор литературы. Злокачественные опухоли. 2017; 7(3s1): 56-69. [Bagirov N.S., Petukhov I.N., Dmitriev N.V. et al. Microbiome and cancer: is there a link? Literature review. Malignant Tumoursis. 2017; 7(3s1): 56-69. (in Russian)]. DOI: 10.1702732224з5057з2017з7з3s1з56з69
47. Kostic A.D., Chun E., Robertson L. et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe. 2013; 14(2): 207-15. DOI: 10.10163j.chom.2013.07.00752
47. Castellarin M., Warren R.L., Freeman J.D. et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012; 22(2): 299-306. DOI: 10.11013gr.126516.111
49. Howe G.R., Benito E., Castelleto R. et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case-control studies. J. Nat. Cancer Institute. 1992; 74(24): 8777-96. DOI: 10.10933jnci374.24.1777
50. Clausen M.R., Bonnén H., Mortensen P.B. Colonic fermentation of dietary fibre to short chain fatty acids in patients with adenomatous polyps and colonic cancer. Gut. 1991; 32(7): 923-7. DOI: 10.11363gut.32.7.923
51. Louis P., Hold G.L., Flint H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014; 12(10): 661-72. DOI: 10.10373 nrmicro3344
52. Chang P.V., Hao L., Offermanns S. et al. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014; 111(6): 2247-52. DOI: 10.10733pnas.1322269111
53. Keku T.O., McCoy A.N., Azcarate-Peril A.M. Fusobacterium spp. and colorectal cancer: cause or consequence? Trends Microbiol. 2013; 21(10): 506-7. DOI:
10.1017/8./m.7013-08.004
54. Feng Q., Liang S., Jia H. et al. Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence. Nat. Communications. 2015; 6: 6527. DOI: 10.10373ncomms7527
55. Rubinstein M.R., Wang X., Liu W. et al. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/fi-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe. 2013; 14(2): 195-206. DOI: 10.10163j.
chom.h013-00.072
56. Sokol S.Y. Wnt signaling and dorso-ventral axis specification in vertebrates. Curr. Opin. Genet. Develop. 1999; 9(4): 405-10. DOI: 10.10163S0959-
437X(02)80055-6
57. Sears C.L. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis: a rogue among symbiotes. Clin. Microbiol. Rev. 2009; 22(2): 349-69. DOI: 10.11273CMR.00053з07
57. Shiryaev S.A., Remacle A.G., Chernov A.V. et al. Substrate cleavage profiling suggests a distinct function of Bacteroides fragilis metalloproteinases (fragilysin and metalloproteinase II) at the microbiome-inflammation-cancer interface. J. Biol. Chem. 2013; 277(47): 34956-67. DOI: 10.10743jbc. M113.516153
59. Wu S., Rhee K.J., Albesiano E. et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med. 2009; 15(9): 1016-22. DOI: 10.10373nm.2015 g]
