CC BY
50
УДК 616-006.04
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ РЕТИНОБЛАСТОМОЙ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ ПО ДЕТСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ (1995-2014)
Е. Ю. Шаталова1, Е. В. Башарова1, Д. И. Билялутдинова1, К. Б. Волкова1, А. В. Герасимова2, А. П. Калугин2, И. И. Спичак12
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: дети, ретинобластома, заболеваемость, эффективность лечения
Аннотация. Ретинобластома — самая распространенная злокачественная опухоль сетчатки, которая составляет около 2,5 % всех злокачественных новообразовании у детей. В ретроспективное исследование всех зарегистрированных случае ретинобластомы у пациентов Челябинской области за период с 1995 по 2014 г. вошло 40 человек (38 — с 1995 по 2014 год и 2 человека зарегистрировано на начало 2015 года). Показатели заболеваемости ретинобластомой у детей Челябинской области за исследуемый период с 1995 по 2014 год варьируют от 0,093 в 1996 году и до 0,695 детей в 1999 году и сопоставимы с общероссийскими показателями. За последние 19 лет не выявлено достоверного увеличения заболевания ретинобластомой у детей Челябинской области. Пик заболеваемости приходится на возрастной период 1-2 года. Большая часть пациентов (62 %) имеет интраокулярную опухоль. Каждый пятый пациент с ретинобластомой имеет билатеральное поражение орбит. Энуклеации подверглись 73 % больных (29 человек из 40). Комбинированную терапию получили 95 % больных. Эффективность лечения пациентов сретинобластомой составила 95 %.
INCIDENCE OF RETINOBLASTOMA AND EVALUATE THE RESULTS OF ITS TREATMENT ON CHILDREN POPULATION CHELYABINSK REGION (1995-2014)
E. Yu. Shatalova1, E. V. Basharova1, D. I. Bilyalutdinova1, К. B. Volkova1, A. V. Gerasimova2, A. P. Kalugin2, I. I. Spichak1-2
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: children, retinoblastoma incidence, the effectiveness oftreatment
Актуальность. Ретинобластома — самая распространенная злокачественная опухоль сетчатки ней-роэпителиального происхождения, которая может развиваться в любом ядерном слое сетчатки и у детей и составляет около 2,5 % всех злокачественных новообразований у детей [1, 6]. Ретинобластома — это врожденная опухоль, хотя редко диагностируется к моменту рождения ребенка [1, 3].
В большинстве отечественных и зарубежных публикаций отмечается, что ретинобластома встречается с примерно одинаковой частотой в различных странах и на континентах как среди мальчиков, так и среди девочек без статистически значимой разницы [5]. В России на 18-20 тысяч новорожденных выявляется один ребенок с ретинобластомой. При этом двустороннее поражение выявляется в 20-30 % случаев [1,6].89% случаев ретинобластомы диагностируется в возрасте до 3 лет, 98 % случаев — до 5 лет. Пик диагностики заболевания приходится на возраст 2 года, а у больных с односторонним поражением в80% случаев пик заболеваемости приходится на возраст до 3 лет, при двусторонним поражением
заболевание чаще встречается в возрасте до 1 года. Только у 5 % детей опухоль развивается в возрасте старше 5 лет [5].
Ретинобластома может возникать спорадически, но во многих случаях (40 %) это генетически обусловленная форма заболевания. Известно, что 60 % ретинобластомы — это ненаследственные и односторонние опухоли, 15 % — наследственные и двусторонние опухоли. При анализе наследственных форм опухоли отмечается особая тяжесть течения болезни в таких семьях, большая поражаемость детей в поколениях, а также большая частота двустороннего поражения [1].
Пациенты с ретинобластомой имеют существенный риск развития вторых опухолей. Чаще всего развивались остеогенные саркомы. Для остеогенной саркомы так же, как для ретинобластомы, характерно повреждение гена ретинобластомы (RB1). Замечено, что использование при лекарственной терапии ретинобластомы алкирирующих препаратов, в частности циклофосфамидов, увеличивает риск развития 2-й опухоли [1].
Как предположил в своих исследованиях Б. Н. АЬгатвоп (1984), играет роль в возникновении вторых опухолей и облучение как в месте облучения, так и в необлученной зоне. Существует мнение, что пациенты с наследственной ретинобластомой имеют большую чувствительность к канцерогенному эффекту радиации. В литературе описывается эктопическая интракраниальная опухоль ретинобластомы, которая возникает в клетках фоторецепторах в шишковидной железе (эпифизе) и супраселлярной области. Эктопическая ретинобластома почти неизменно развивается у пациентов с двусторонней ретинобластомой, в связи с чем ее еще называют трилатеральной [5].
Наследственная, или семейная, форма ретинобластомы является результатом мутации герминоген-ных (половых) клеток родителей. Ненаследственная форма опухоли возникает при мутации в соматической клетке в сетчатке глаза. Практически 90 % случаев ретинобластомы являются спорадическими и только 10-12 % составляют семейные формы. Односторонние ретинобластомы чаще развиваются в результате мутаций в соматической клетке, только 10-20 % из них могут иметь генетическую мутацию. Среди двусторонних спорадических случаев число мутаций в половых клетках родителей достигает 50 % и более. Двусторонние спорадические случаи всегда наследуемые, поэтому каждый выживший ребенок, рожденный от родителей, излеченных от ретинобластомы, в последующем будет иметь 50 %-ный риск этого заболевания. Согласно теории Кнудсона необходимы две мутации для перехода клетки в ре-тинобластому. Первая мутация (половая) происходит до образования зиготы и присутствует в каждой клетке ретины, в то время как вторая мутация происходит в соматической клетке ретины [4, 5].
Как один из видов солидных опухолей детского возраста ретинобластома детского возраста наиболее успешно поддается лечению при условии своевременной диагностики и современных методов лечения (брахитерапия, фотокоагуляция, термохимиотерапия, криотерапия, химиотерапии). Общая выживаемость, по различным литературным данным, в последние десятилетия колеблется в пределах 90-95 %. Основная причина смертности — развитие интракрани-альной опухоли синхронно или метахронно с рети-
нобластомой, метастазирование опухоли за пределы ЦНС, развитие вторых злокачественных новообразований [2].
Целью исследования было изучить заболеваемость ретинобластомой в детской популяции Челябинской области за двадцатилетний период с 1995 по2014 год и оценить результаты лечения.
Материалы и методы. В исследование вошли пациенты Челябинской области с ретинобластомой в возрасте от 1 месяца до 7 лет 1 месяца за период с 01.01.1995 по 01.03.2015. Численность детского населения варьировала от 1 073 274 человек в 1995 году до 737 993 в 2010 году. При статистической обработке результатов использовались стандартные для подобных исследований возрастные группировки пациентов (Parkin D. M., 1988): 0 - менее 1 года; 1-4 года — в возрасте, равном или старше 1 года, но младше 5 лет; 5-9 лет — в возрасте, равном или старше 5 лет, но младше 10 лет; 10-14 лет — в возрасте, равном или старше 10 лет, но менее 15 лет. Показатель заболеваемости рассчитывался по формуле:
3a6j = (Cflj / Hacj) х 100 000, где 3a6j — заболеваемость за изучаемый год];
Cflj — количество новых случаев заболевания
за год];
Hacj —численность населения за год].
Регрессионный анализ проводился методом наименьших квадратов, параметры уравнения регрессии у = а + Ьх, где у — показатель смертности, ах — условная нумерация временного интервала (Гланц С., 1999); R2 — коэффициент детерминации. Линейный тренд заболеваемости рассчитан и построен посредством статистического пакета Microsoft Office Excel 2003.
Результаты и обсуждение. Нами проведено ретроспективное исследование всех зарегистрированных случае ретинобластомы у пациентов Челябинской области за период с 1995 по 2014 г. (рис. 1). В исследование вошло 40 человек (38 — с 1995 по 2014 год и 2 человека зарегистрировано на начало 2015 года). Количество случаев ретинобластомы у детей варьирует от 1 до 7 в год и в разные годы и распределено неравномерно: так, в течение трех лет (1996,2000 и 2003 гг.) не зарегистрировано ни одного случая данного заболевания.
к
а
я
о
ч о ю
ев О
е
о о |Г К
ч
о «
<и
0
1
ч о о ю
ев
0
п. пП I. Л. ппПпШПпппП
аФ ^ # Л Л ^ # ^ ^ ^ ^ ^
Годы
Рисунок 1. Распределение абсолютного количества случаев ретинобластомы у пациентов детского возраста Челябинской области за период с 1995 по 2014 г.
8
7
7
6
5
5
4
3
2
1
По результатам исследования показателей заболеваемости детей ретинобластомой в Челябинской об-
Хотя тренд и выглядит положительным, но в результате исследования не выявлено достоверного увеличения заболеваемости по данной патологии за 20-летний период (коэффициент детерминации Я2 = 0,0526). Показатели заболеваемости сопоставимы с общероссийскими [7, 8].
Представляет интерес возрастной аспект мани-
ласти за период 1995-2014 гг. была построена линия тренда (рис. 2).
фестации заболевания у детей Челябинской области с ретинобластомой в исследуемый период. Самому маленькому пациенту на момент постановки диагноза еще не исполнился месяц, а самому взрослому было уже 7 лет 1 месяц. Пик заболеваемости в нашей области за 20 лет приходится на возрастной период от 1-2 лет.
Рисунок 2. Динамика показателей заболеваемости ретинобластомой детей Челябинской области
за период 1995-2014 гг.
В возрасте до 1 года зарегистрировано 30 % всех случаев заболевания (большей части детей диагноз выставлен в течение первого полугодия жизни). На возрастную категорию с 1-4 лет пришлось 62 % — это самая большая часть всех пациентов. В возрастном периоде от 5 до 9 лет зарегистрировано всего 8 % — 3 человека, более старших пациентов на момент заболевания в данный возрастной период зарегистрировано не было.
Соотношение мальчиков к девочкам составило 1,0 : 1,3, что сопоставимо с литературными данными. Большую часть заболевших (92 %) составили городские жители.
В основу оценки распространенности процесса
По данным национального ракового института США, общая пятилетняя выживаемость детей с ре-тинобластомой составила 91 %. По данным НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ, где в 86 % случаев лечились дети с местно-распространенной ТЗ ретинобластомой, общая пятилетняя выживаемость детей с ретинобластомой составила 87 %. При этом общая пятилетняя выживаемость у детей, которым на первом этапе лечения была выполнена энуклеация, составила 95 % [5].
Энуклеация, дистанционная и контактная лучевая терапия, различные виды лазерного лечения и криотерапия — самые распространенные виды лечения интраокулярной ретинобластомы. В последние 15 лет системная неоадъювантная химиотерапия применяется для расширения возможности органосо-храняющего лечения с ограничением использования дистанционного облучения. Несмотря на широкий выбор лечебных методик, почти в 50 % случаях приходится выполнять калечащую операцию [6].
В настоящее время в лечении ретинобластомы помимо оперативного метода лечения используют также лучевую терапию и химиотерапия. Правильное сочетание предложенных методов дает возможность
легла дооперационная клиническая классификация по ТЫМ или послеоперационная патоморфологиче-ская классификация (рТЫМ). Для удобства оценки распространенности злокачественного процесса все пациенты были сталированы. Предполагается несколько систем стадирования, но в разных исследованиях 1-я стадия — опухоль сетчатки, 2-я стадия — опухоль глазного яблока, 3-я стадия — регионарное экстраокулярное распространение, 4-я стадия — наличие отдаленных метастазов [2, 3, 5]. Как видно из представленной диаграммы (рис. 3), не зарегистрировано ни одного пациента на 1-й, начальной стадии заболевания. Большую часть (70 %) составляют пациенты со 2-й стадией заболевания (интраокулярной) [1].
получения хороших результатов. Поэтому при планировании лечения имеют огромное значение следующие принципиальные моменты: одно- и двустороннее поражение; имеется ли возможность сохранения зрения; поражение только внутриглазное, или процесс уже распространился на зрительный нерв; имеет ли место распространение процесса на орбиту, интракраниально, в головной мозг или наличие отдаленных метастазов [1].
Анализ частоты одно- или двустороннего поражения орбит у пациентов в нашем исследовании показал, что каждый 5-й пациент (доля составила 20 % из общего числа) имеет билатеральное поражение орбит, что является серьезным моментом для выбора лечения.
В качестве химиотерапии для лечения пациентов Челябинской области использовались в большинстве случаев протокол СНР-528 для детей до 36 месяцев (винкристин + карбоплатин + этопозид), а также схемы лечения, рекомендованные другими российскими и зарубежными клиниками: винкристин + дексавен + карбоплатин; винкристин + ци-клофосфан + адриабластин; винкристин + цикло-фасфан + карбоплатин), винкристин + циклофос-
0 2 стадия пЪ стадия :И4 стадия
Рисунок 3. Структура тяжести распространения процесса по стадиям ретинобластомы у детей
(Челябинскаяобласть, 1995-2014)
фамид; циклофосфан + вепезид + карбоплатин и другие схемы лечения. Лечение также сочеталось с различными видами лучевой терапии (транспупил-лярная термотерапия опухолевых узлов, брахитера-пия с Ки-106\КЬ-106,ТТТ + криодеструкция очагов; дистанционная лучевая терапия. В результате за период до2015 года практически все пациенты (95 %) получали комбинированную терапию (5 % — 2 человека только начали лечение в онкогематологическом отделении и получают необходимые им курсы ПХТ). По нашим наблюдениям, в исследованной группе детей с ретинобластомой энуклеация была выполнена у 29 (72 %).
Результаты лечения пациентов с ретинобластомой Челябинской области: из 40 человек выжили 38 человек (2 — летальный исход). У 11 человек зарегистрирована стойкая ремиссия более 3-5 лет (выздоровление), 13 человек продолжают наблюдаться онкологом в качестве диспансерных больных, 3 пациента получают лечение в других лечебных учреждениях России, 2 — лечатся за рубежом. Исход неизвестен у 5 человек (в неявке, но нет данных о летальном исходе у них); 4 пациента продолжают лечение в ОГЦ. Таким образом, эффективность лечения составляет 95 %, что соответствует показателям федеральных и зарубежных клиник, опубликованным в специальной литературе [5].
За весь период наблюдения фактов семейной рети-нобластомы было два (5 %); второго злокачественного новообразовании — один случай (2,5 %). При этом второй опухолью был острый лимфобластный лейкоз у мальчика, мама которого в детстве успешно пролечилась по поводу ретинобластомы. Пациент закончил лечение и наблюдается после завершения протокола уже 11 лет, новых событий за это время у него не зарегистрировано.
Выводы:
1. Показатели заболеваемости ретинобластомой у детей Челябинской области за исследуемый период продолжительностью 20 лет (с 1995 по 2014 г.) варьируют от 0,093 в 1996 году и до 0,695 детей в 1999 году и сопоставимы с общероссийскими показателями. За последние 20 лет не выявлено достоверного увеличения заболеваемости ретинобластомой у детей Челябинской области.
2. Соотношение заболевших мальчиков к девоч-камсоставило 1 : 1,3.
3. Пик выявляемости ретинобластомы у детей в Челябинской области приходится на возрастной период между 1и2 годами.
4. Большая часть (70 %) пациентов имеет интра-
окулярную опухоль (2-я стадия распространенности процесса).
5. Каждый пятый пациент (20 %) с ретинобластомой имел билатеральное поражение.
6. Энуклеации подверглись 72 % больных (29 человек из 40), что меньше, чем описывается в литературе (85 %).
7. Комбинированную терапию получили 95 % больных.
8. Эффективность лечения пациентов с ретинобластомой составила 95 %, что соответствует максимальному показателю ведущих клиник.
9. За 20 лет были зарегистрированы 2 случая (5 %) семейной ретинобластомы и 1 случай второй опухоли.
Литература
1. Афанасьев Б. В., Балдуева И. А., Белогуро-ва М. Б. [и др.]. Детская онкология: руководство для врачей. — СПб. : СпецЛит. — 327 с.
2. Гематология / онкология детского возраста / под ред. А. Г. Румянцева и Е. В. Самочатовой. — М. : Медпрактика, 2004. — 681 с.
3. Дурнов Л. А., Голдобенко Г. В., Сигел Ст. Э. Настольная книга детского онколога. — М. : Параллель, 1994. — 155 с.
4. Мукерджи С. Царь всех болезней. Биография Рака. — М. : ACT, 2013. — С. 256-279.
5. Руководство по детской онкологии / под ред. Л. А. Дурнова. — М. : Миклош, 2003. — 398 с.
6. Спичак И. П., Лясковаская Н. В., Башарова Е. В. Пятнадцатилетний опыт ведения пациентов с ретинобластомой в Челябинской области // Педиатрический вестн. Южного Урала. — 2013. — №2. — С. 88-89.
7. Спичак И. П., Коваленко С. Г., Жуковская Е. В. [и др.]. Роль регистра злокачественных новообразований у детей Челябинской области в оказании специализированной помощи // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. —2014. — № 22. — С. 42.
8. Спичак И. П., Жуковская Е. В., Башарова Е. В. [и др.]. Этапы становления эпидемиологического мониторинга злокачественных новообразований у детей и подростков в Челябинской области // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2013. — Т. 12, № 1. — С. 23-24.
9. Ушакова Т. Л. Современные подходы к лечению ретинобластомы // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, № 2.
10. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: www.chelstat.gks.ru.
11. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://lekmed.ru/bolezni/opuholi/retinoblastoma.html.
