CC BY
21
УДК 541.49 + 542.97:574.454
Ю.А. ЖДАНОВ И ХИМИЯ УГЛЕВОДОВ НА СЕВЕРНОМ КАВКАЗЕ
© 2004 г. Ю. Е. Алексеев
Main steps of origin and development of chemistry of carbohydrates on North Caucasus under the leadership of Yu.A.Zhdanov
were briefly reviewed.
Появление Ю.А.Жданова в конце 50-х гг. прошлого столетия в Ростовском государственном университете в качестве ректора всколыхнуло провинциальную тишину этого когда-то знаменитого учреждения и знаменовало возрождение его былой славы. В частности, это касается химии углеводов - направления отечественной науки, находящегося тогда в эмбриональном состоянии.
Первоначально интересы Юрия Андреевича сконцентрировались на получении С-замещенных моносахаридов, несколько представителей которых были выделены из природных объектов, причем их биохимические функции оставались неясными. Юрий Андреевич прозорливо предвидел большую будущность этого направления, которое впоследствии действительно вылилось в один из основных разделов современного углеводного синтеза.
Первые шаги в этом направлении были развитием тогда практически единственной работы американских авторов [1], описывающей получение С-гликозидов по реакции ацетилированных гликозил-бромидов 1 с реактивом Гриньяра. Образующийся С-гликозид 2 выделялся в виде ацетата 3 обработкой реакционной смеси уксусным ангидридом с пиридином и снова превращался в целевой продукт 2 посредством дезацетилирования.
AcO-
AcO
O. 1. 9 RMgBr
Br ----------------
R ' AcO-
R'O
2. H2O
AcO
AcO
R'O
R'O
2. R' = H
3. R' = Ac
Ch:
Li+CO
■>o
Возможности металлоорганического синтеза для получения С-замещенных моносахаридов были расширены введением в химию углеводов реакций Реформатского [3] и Иванова [3, 4] (продукты 6а и 6б соответственно).
O \
O Ch
R"O2C-CH(R')-HO—
ба,б
Я = Ме, Я' = Н, Я" = Б1 (а)
Я = СН2РИ, Я' = Дг, Я" = Н (б)
Своеобразным способом наращивания углеродной цепи углеводов явились превращения углеводных ке-токарбенов 7, образующихся при распаде диазокетоз 8 при каталитическом действии порошкообразной меди или оксида меди. Источником диазокетоз являются доступные хлорангидриды альдоновых кислот 9 [5].
Cl
ь
Glyc
chn2
—O
Glyc
Cu (CuO)
:CH
H
Glyc
Glyc
= (CHOAc)n '—OAc
Ю. А.Жданову с соавторами удалось распространить эту реакцию на другие моносахариды, включая пентозы, усовершенствовать первоначальную методику и получить С-гликозиды 2 с Я = фенил, анизил, дифенил, хлорфенил, а также с гетероциклическими радикалами тионилом и индолилом [2].
Недостаток этого метода - использование О-ацетилированных исходных соединений, требующих значительного перерасхода реактивов Гриньяра и связанных с этим дополнительных операций ацетилирова-ния и дезацетилирования, - привел к необходимости использования ацетилированных (кеталированных) субстратов.
Так, с кеталированным лактоном 4 и литийоргани-ческими гетарильными реактивами получена [3] серия С-гетарилзамещенных моносахаридов типа 5.
n = 3,4
При отсутствии реагентов-перехватчиков кето-карбены 7 димеризуются в высшие углеводные оле-фины 10 [6].
2 Glyc—^—CH: O
Т
Gly^H“HTGlyc
OO
І0
В присутствии винилацетата кетокарбены 7 образуют С-гликозильные производные циклопропана 11 [7]. При взаимодействии с сильваном образующийся интермедиат 12 перегруппировывается в диен 13 [8].
CH2=CHOCOCH3
Glyc
V
ІІ
-OAc
(X
O CH3
Glyc-
O CH3
І2
Gly^^(-H=H-b
H H OO ІЗ
-CH3
O
ch2n2
9
Т
R
І
Т
O
OH
O
O
Т
O
O
S
Ch
В присутствии п-избыточных гетероциклов образуются С-гетарилсахара 14 [8], что открывает возможности получения дальнейших представителей этого класса биоактивных соединений.
Т
HetH
Glyc—п—C—Het Il H
O ^
14
Het
і
Me
N
I
Me
Glyc—n—C
Il H
O
RCO+ClO
15
H2
C4________„Glyc
O il
" O
15a
HClO4
Glyc
1б
R = Me, Et, и-Pr
NH3
Glyc
H2O
œ=C=O
Glyc
Glyc
OH
1 / —► AcO—
к
S
O Glyc 18
Glyc
Glyc
19
В присутствии реагентов-перехватчиков кетены 17 претерпевают весьма полезные превращения, не относящиеся, однако, к наращиванию углеродного скелета. Так, в присутствии этанола образуются эфиры 2-дезоксиальдоновых кислот 20 [12], а в присутствии сложных эфиров а-аминокислот - пептидные амиды дезоновых кислот 21 [13, 14].
CO2Et I 2
CH2 I 2
Glyc
20
EtOH
1Т
W
н
CH2
Glyc
NH-CHR-CO^t
21
Индолилпроизводные 15 ацилируются перхлоратами ацилия в 1,5-дикетоны 15а, которые с хлорной кислотой циклизуются в углеводные соли пирилия 16 (полученные впервые в химии углеводов), превращающиеся при обработке аммиаком в С-гликозалированные р-карболины 16а [9, 10] - близкие структурные аналоги алкалоида гармина.
R = H, PhCH2, CH3,
J
Большое внимание углеводная школа Ю.А.Жданова уделяла внедрению альдолеподобных реакций в углеводный синтез как универсального приема наращивания углеродного скелета сахаров. Первой ласточкой в этом направлении явилась кротоновая конденсация аль-форм 22 с 4-оксикумарином, продукты которой 23 обладают выраженной антикоагу-лянтной активностью [15].
Glyc
22
OH
CH-Glyc
OO
2З
При генерировании в присутствии оксида серебра кетокарбены 7 претерпевают перегруппировку Вольфа с образованием углеводных кетенов 17, которые при отсутствии реагентов-перехватчиков образуют димеры предположительного строения 18, превращающиеся при дезацетилировании по Земплену с последующим ацетилированием в эфиры енолов 19 [11].
Взаимодействие аль-форм 22 с барбитуровой и ими-нобарбитуровой кислотами при эквимольном соотношении реагентов приводит к кротоновым продуктам 24 [16] и 25 [17] соответственно. При двойном количестве СН-кислоты образуются продукты присоединения по Михаэлю 26 [16] и 27 [17] соответственно. С тиобарби-туровой кислотой образуются [17] только продукты 28 последнего типа. Соли Крёнке дают моно- 29 и бис-производное 30 [18].
Н Н о о Н
-уц
Glyc
24 X = O
25 X = NH
O Glyc O
2б X = O 2Т X = NH 28 X = S
Glyc
Ph O 29
Ph
. Glyc д
Л А
O o' Ph ЗО
Более удобным оказалось осуществление альдоле-подобных реакций с кеталированной аль-формой 31 и сложноэфирными СН-кислотами в условиях межфаз-ного катализа (МФК) (см. ниже), когда в зависимости от времени реакции образуются либо альдолеподоб-ные продукты 32, либо продукты присоединения по Михаэлю 33 [19].
H2N-CHRCO2Et
O
O
R
R
R
O
N
I
I-
Т
б
Осуществлен также МФК-нитрометановый синтез с озулозой 34 с образованием продуктов 35 либо кинетического, либо термодинамического контроля в зависимости от продолжительности реакции [19].
п
HO
31
O \
O—Ch
RR
32
R = C02Et, CN
ЗЗ
R = C02Et, CN
,0—,
ChC
R
R
II
CH
I
Glyc
Зб
ЗТ
O \
O—Ch
R = 10-антранилиден, 9-флюоренилиден, фурфурилиден
R = H, CH3 R' = COPh, CH2Ph
COCO2R і 2 CH
и
CH
і
Glyc
38
R = Me, CMe3
39
T-f
CH3
4O
Me -Me —O
-^Me O Me
CO2-
COOH SEt SEt
CH
'C(SEt)2 H0^
42
SEt
SEt-
SEt
SEt-
0^0^
o^No"''
1. H+
2. Ac2O/Py
AcO—
о2ксы2'^'л 0 о—сь 0ы
34 35
Характер альдолеподобных превращений имеет и знаменитая реакция Виттига, изучением которой в ряду углеводов занимались ученики Ю.А.Жданова [20]. Достаточно сказать, что по результатам их работ были защищены четыре кандидатских диссертации. Получены представители таких классов модифицированных моносахаридов, как С-гликозилированные ненасыщенные углеводороды 36, а,р-ненасыщенные карбонильные сахара 37, алкил-альд-3-енулозонаты 38 [20].
—OAc —OAc OAc
OH
NBS
0Хґ
HO
O]
©С
43
2. Раскрытие оксирана типа 41 анионом малонового эфира с последующим щелочным гидролизом продукта 44 в соединение 45, нитрозирование которого привело к оксиму 46, переводимому далее в целевое соединение действием нитрозилсерной кислоты.
г°
СНСОЗ
41
-CH(CO2Et)2
O
CHCO H
O I
CH2
2
CH
4
0 I
1 CH2
^CH
і
ыко2
AcOH
NaOH
-=0
=N0H
CH2
4S
Г 2
CH
і
4б
Была также изучена аномальная реакция Виттига со свободными и частично защищенными моносахаридами с образованием, в частности, соединений 39, 40 [20].
Ы01/0^ о
>'^^CЫ2C0R Ы0 0Ы
Ы0-
3. Реакция Дарзана с аль-формами типа 47 и последующее превращение оксиран^кетон. Для этого образовавшийся глицидатный эфир 48 вводился во взаимодействие с иодидом магния, а образовавшееся хлорпроизводное 49 действием гидросульфита натрия переводилось в кетопроизводное 50, щелочной гидролиз которого дал целевой продукт.
СНО
—O
0—
O—
Целенаправленное наращивание углеродного скелета моносахаридов характерно для обширных исследований по синтезу биологически важных 2-кето-3-дезоксиальдоновых кислот. Разработано несколько основных направлений этого синтеза [21]:
1. Раскрытие оксирана типа 41 карбанионом тиоацеталя глиоксиловой кислоты с последующей лактонизацией продукта 42, кислотным снятием изо-пропилиденовых защит, О-ацетилированием, превращением тиоацетальной группы в карбонильную и О-дезацетилированием в целевое соединение 43.
Ch
Ch
Ои*
—О
—О,
Ch
—О
4Т
Cl
MgI2
CO2Me kCl
СЫ1
49
OMgCl
48
NaHS03
CH2
so
O
R\/C02Et
EtO2C
CO2Et
41
COMe, COCO2Et
CF3CO2H
O
CO2Me
R = Me, n-Me0CбH4
CCl2CO2Me
CO2Me
O
Разработанные методы отличаются как принципиальной новизной, так и методической простотой.
Важным этапом развития химии углеводов на Северном Кавказе явилось внедрение в углеводный синтез межфазного катализа [19]. Помимо уже обсужденных МФК-альдолеподобных реакций осуществлен МФК-циангидринный синтез на примере озулозы 34 с образованием циангидрина 51, разработаны удобные методы О-алкилирования и О-тозилирования моно-, ди- и три-гидроксильных кеталированных производных моносахаридов, включая и их О-гетарилирование, получены углеводные коронанды и поданды. Следует также отметить осуществление МФК - реакции Виттига с образованием С-гетарилпроизводных типа 52, а также МФК-окисление нитроспиртов типа 35 в кислоты 53 [19].
Не!
З4
NC
HO
51
O
\
O Ch
HO
S2
53
—о о о—
Glyc-
OH HO
54
Glyc1
Glyc2—О О О—Glyc2
55
—о о о—
Glyc1
1 —O
—O
Glyc1
HO
O
гл
OO
Glyc1
\j
HO
—OH
О О- - 1
Glyc1 \-----/ Glyc
5Т
R
Na+ 02" C ^N______
H
HO
Glyc1
59
58
О О
G1 3 AnHa Яа А 3
Glyc N O N Glyc3
HH
бО
ch:
,о—
'о—
OH
/,Ch
О 'О
Glyc3 =
Синтезированы также поданды 61-65 с неклассическими структурами (псевдоподанды), обладающие выраженными Б-металлокомплексирующими свойствами.
Не! =
X ‘Г
Я
Я = Н, Ме; Я' = Ме, ш2
По инициативе Ю.А. Жданова на Северном Кавказе зародилась и успешно развивается координационная химия модифицированных моносахаридов [22]. В качестве кислородсодержащих комплексов катионов б-металлов методом МФК получены поданды 54, 55 и коронанды 56. На уровне качественного тестирования обнаружены их Б-металлокомплексирующие свойства.
H0-
—X
Glyc
б1
Glyc2
Y
O
X Glyc\ X
б2
бЗ
Glyc—X Glyc—X
б4
X = N
H
б5
OH —N ^OH;
OH
—OH /О—
ChC
oh; Glyc4 = 0
—OH
Х-Гликозиламинокарбоксилаты 59 оказались, как и ожидалось, прекрасными комплексонами катионов ^металлов. Интересно, что с Си(11) образуются комплексы 66 с обычной структурой, характерной для 6-металлокомплексов а-аминокислот, в то время как Со(11) и N1(11) образуют комплексы 67 с участием в координации углеводных гидроксильных групп [21].
5б
Аналогичными свойствами обладают синтезированные азакоронанды 57 и 58, а также азаподанды 59, 60.
H Glyc 1
н* Glyc
>—OH н- '
н
R^f Aui
R }—o N
о HR бб
(R)-N, (S)-a
OH
H
(R)-N, (S)-a M = Co, Ni
N
N
N
O
Комплексонами катионов ^металлов оказались и С-гетарилпроизводные типа 5, образующие комплексы типа 68 [22]. Установлена также Бекмановская перегруппировка альдоксимов типа 69 в амиды 70 в присутствии Си(11).
Glyc1—C=N0H Glyc-
H
-NH2
б8
X = Cu/2, Co/2, Ni/2
б9
ТО
Одним из первых Ю.А.Жданов обратил внимание на тогда еще только зарождавшуюся квантовую химию углеводов. Его труды в этой области [23-25] носили пионерский характер и позволили теоретически объяснить фундаментальные химические свойства этого класса природных соединений.
Ю.А.Жданов - соавтор единственной в отечественной литературе монографии [2] по изменению углеродного скелета углеводов. Им создан единственный в отечественной литературе практикум по химии углеводов, выдержавший два издания [26, 27].
Свидетельство международного признания заслуг Ю. А.Жданова в химии углеводов - его многолетнее участие в работе редакционного совета международного углеводного журнала «Carbohydrate Research». Десятки его учеников составляют деятельную научную школу, успешно развивающую химию углеводов на Северном Кавказе.
Литература
1. Hard C.D., Bonner W.A. // J.Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. № 10. P. 1664-1668.
2. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н. Химические превращения углеродного скелета углеводов. М., 1962.
3. Жданов Ю.Е., Алексеев Ю.Е., Алексеева В.Г., Богданова Г.В. // Изв. СКНЦ ВШ. Естеств. науки. 1976. № 1. С. 88-94.
4. Beluzhenko O.V., Bogdanova G.V., Tumenev V.A. // Chiralitty. 1993. Vol. 5. № 6. P. 455-463.
5. Zhdanov Yu.A., Kornilov V.I., Bogdanova G.V. // Carbohydr. Res. 1966. Vol. 3. № 2. P. 139-140.
6. Zhdanov Yu.A., Kornilov V.I., Bogdanova G.V. // Carbohydr. Res. 1967. Vol. 4. № 6. P. 492-497.
7. Жданов Ю.А., Корнилов В.И., Московцева Д.Г. // Журн. общ. химии. 1967. Т. 37. Вып. 10. С. 2357.
8. Корнилов В.И. Углеводные кетокарбены и синтез С-гликозильных производных на их основе: Автореф. дис. ... канд. хим. наук. Ростов н/Д, 1967.
9. Zhdanov Yu.A., Kornilov V.I., Dorofeenko G.N. // Carbohydr. Res. 1968. Vol. 6. № 4. P. 414-417.
10. Жданов Ю.А., Корнилов В.И., Дорофеенко Г.Н. // Докл. АН СССР. Т. 178. № 4. С. 849-851.
11. Жданов Ю.А., Корнилов В.И., Лыу дык Шунг // Журн. общ. химии. 1971. Т. 41. Вып. 1. С. 207-210.
12. Корнилов В.И., Лыу дык Шунг, Жданов Ю.А. // Журн. общ. химии. 1969. Т. 32. Вып. 10. С. 2360-2362.
13. Жданов Ю.А., Лыу дык Шунг, Корнилов В.И. // Журн. общ. химии. 1968. Т. 38. Вып. 6. С. 1411-1412.
14. Жданов Ю.А., Лыу дык Шунг, Корнилов В.И. // Журн. общ. химии. 1969. Т. 39. Вып. 3. С. 685-686.
15. Жданов Ю.А., Богданова Г.В., Золотухина В.Г. // Докл. АН СССР. 1964. Т. 157. № 4. С. 917-918.
16. Жданов Ю.А., Богданова Г.В. // Химия гетероцикл. соед. 1966. № 1. С. 56-58.
17. Жданов Ю.А., Богданова Г.В. // Химия гетероцикл. соед. 1966. № 5. С. 773-775.
18. Жданов Ю.А., Богданова Г.В., Артамонова Н.Н. // Химия гетероцикл. соед. 1966. № 4. С. 567-570.
19. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. // Журн. Всесоюзн. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 1986. Т. 31. № 2. С. 188-195.
20. Zhdanov Yu.A., Alexeev Yu. E., Alexeeva V.G. // Advan. Carbohydr. Chem. Biochem. 1972. Vol. 27. P. 227-299.
21. Жданов Ю.А., Корнилов В.И. // Научная мысль Кавказа. Приложение. Спецвыпуск. 2001. С. 59-69.
22. Жданов Ю.А., Алексеев Ю.Е. // Научная мысль Кавказа. Приложение. Спецвыпуск. 2001. С. 70-82.
23. Zhdanov Yu.A., Minkin V.I., Ostroumov Yu.A., Dorofeenko G.N. // Carbohydr. Res. 1968. Vol. 7. № 2. P. 156-160.
24. Zhdanov Yu.A., Malysheva E.N. // Carbohydr. Res. 1972. Vol. 24. № 1. P. 87-93.
25. Zhdanov Yu.A., Minkin V.I., Minyaev R.M., Zacharov I.J., Alexeev Yu.E. // // Carbohydr. Res. 1973. Vol. 29. № 2. P. 405-411.
26. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.А., Богданова Г.В. Практикум по химии углеводов. М., 1963.
27. Практикум по химии углеводов. 2-е изд. М., 1973.
Ростовский государственный университет
2в января 2004 г.
O
