CC BY
39
№ 1/2016 Остеопороз и остеопатии
ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ
2. Ferrari S. Diabetes and osteoporosis. Rev Med Suisse. 2013;9(390):1258-9.
3. Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. Worldwide projections for hip fracture. Osteoporosis Int. 1997;7:407-13.
4. Hita-Contreras F, Martínez-Amat A, Cruz-Díaz D, Pérez-López FR. Osteosarcopenic obesity and fall prevention strategies. Maturitas. 2015;80(2):126-32.
5. Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ, Cao X, Wan C, Chen D, et al. Insulin receptor signaling in osteoblasts
regulates postnatal bone acquisition and body composition. Cell. 2010;142(2):309-19.
6. Ferron M, McKee MD, Levine RL, Ducy P, Karsenty G. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice. Bone. 2012;50(2):568-75.
7. Wei J, Ferron M, Clarke CJ, Hannun YA, Jiang H, Blaner WS, et al. Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation. J Clin Invest. 2014;124(4):1-13.
ПРИНЦИПЫ ГЕНЕТИЧЕСКОМ ДИАГНОСТИКИ СКЕЛЕТНЫХ ДИСПЛАЗИЙ
А. Ю. АСАНОВ
заведующий кафедрой медицинской генетики Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н., профессор
Скелетные дисплазии (СД) представляют собой большую, гетерогенную группу заболеваний, для которых характерны нарушения роста, развития, дифференциации и поддержания структуры костной и хрящевой ткани. Несмотря на редкость отдельных форм, минимальная оценка общей частоты СД составляет примерно как 1: 5000 живорожденных, или 5% от всех новорожденных с врожденными аномалиями развития. Ведущим клиническим проявлением СД является нарушение опорно-двигательного аппарата, наиболее часто проявляющееся низкорослостью. Однако тяжесть и выраженность клинических проявлений может варьировать от субклинических, стертых форм со средними показателями роста до выраженной низкоросло-сти (карликовости) с летальным исходом заболевания в антенатальный и перинатальный периоды.
В структуре СД ведущее место занимают наследственные моногенные формы. В настоящее время в каталоге В. МакКьюсика (ОМ1М) приведено более 450 моногенных нозологических форм различных скелетных дисплазий. Большое число патогенных мутаций и фенотипов, обусловленных ими, делает актуальной проблему долабора-торной диагностики СД. Очевидно, что формирование узкого дифференциально-диагностического ряда патологических состояний со скелетными нарушениями позволит существенно сократить время верификации диагноза, значительно снизить затратную часть диагностики и повысить эффективность медико-генетического консультирования при СД. В этой связи можно выделить три составляющие алгоритма генетической диагностики скелетных дисплазий: клинико-антропометрический анализ фенотипа; генеалогический анализ истории заболевания; лабораторные методы верификации клинического диагноза.
Клинико-антропометрический анализ включает подробную клиническую оценку развития и особенностей опорно-двигательной системы, данные рентгенологического исследования, анализ фенотипических особенностей больного (дизморфии, малые аномалии развития, морфогенетические варианты), что необходимо для проведения синдромологического анализа. Основой для выявления наследственного характера заболевания и его типа наследования служит генеалогический метод, что особенно важно для группы СД, которые отличаются выраженной генетической гетерогенностью при сходных фенотипических проявлениях. Окончательная верификация диагноза осуществляется лабораторными, в частности молекулярно-генетическими методами. Однако правильный выбор метода (полногеномное, полноэкзомное, таргетное секвенирование и др.) определяется детальным предварительным клинико-генеалогическим анализом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C, Lachman R, Mortier G, Mundlos S, Nishimura G, Sangiorgi L, Savarirayan R, Sillence D, Spranger J, Superti-Furga A,
2. Warman M, Unger S. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet Part A 9999A:1-24.
3. McCarthy EF. Genetic diseases of bones and joints. Semin Diagn Pathol. 2011:28(1):26-36.
4. D. Krakow, MD, and D. L. Rimoin, MD, PhD. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010:12(6):327-341.
5. Sheila Unger, MD. A Genetic Approach to the Diagnosis of Skeletal Dysplasia. Clinical orthopaedics and related research, 2002, 401, pp. 32-38
WNT СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ В ИССЛЕДОВАНИЯХ КОСТНОЙ ТКАНИ
В 1982 году Roel Nusse и Harrold Varmus впервые описали ген Intl на моделях мышей, его избыточная активация приводила к развитию рака молочной железы. Практически параллельно энтомологи описали отсутствие крыльев у дрозофилы с удаленным геном wng (wingless) [1,2]. Объединение названий этих генов привело к появлению современного названия WNT.
Ж. Е. БЕЛАЯ
д.м.н., зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦМЗ РФ
Довольно быстро было показано, что гены Wnt полностью отсутствуют у одноклеточных организмов, и их зачатки впервые появляются у колониальных многоклеточных, и в дальнейшем структура wnt-сигнала прогрессивно усложняется [3]. Наиболее вероятно Wnt-сигнальный путь играет ключевую роль в дифференцировке тканей и органов многоклеточного организма, обеспечивая возможность самовоспроизведения полипотентной стволо-
ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ
вой клетки и последующую терминальную дифференци-ровку. По механизмам активации транскрипции выделяют канонический и неканонический сигнальные пути. В ходе активации канонического сигнального пути транскрипция генов реализуется через увеличение уровня -са;ешп и воздействия на факторы транскрипции ЬеС Ж [4].
Структура "Ш; белков напоминает кисть руки [5]. Роль большого пальца в этой структуре выполняет ами-ноконцевой домен состоящий, от его структуры зависит функция белка. Роль указательного пальца выполняет карбоксиконцевой домен. Участок между большим и указательным пальцем - «ладонь» - обладает высокой степенью гибкости. К аминоконцевому домену - «большому пальцу» ковалентно присоединяется пальмолеи-новая жирная кислота. Этот присоединенный жир необходим для того чтобы белок мог взаимодействовать с транспортными и с мембранными белками. Изменения аминоконцевого домена белков могут играть важную роль в регуляции его активности. Участок «ладони» является местом посадки гликозильных групп - олигоса-харидных цепочек. Степень гликозилирования никак не влияет на его активность. Однако предполагается, что №гликозилирование может влиять на секрецию "Ш;, так как негликозилированные молекулы не могут подвергнуться ацилированию, а значит не могут, как отмечено выше, взаимодействовать с транспортными белками, что необходимо для их секреции.
У человека описано 19 различных "Ш;- белков ("пИ,
"Ш7А "Ш7В, "^8А, "^8В, "^9А, "^9В, "пША, "Ш;10В, "пШ, "Ш;16), которые могут активировать как канонический, так и неканонический "Ш;-сигнальный путь. Кроме того, кофактором "Ы-сигнального пути по аналогии с могут выступать №>пп и белки Я-спондин. Внеклеточными антагонистами "Ы-сигнального пути являются группа белков, связывающих секретирующий фактор фризельда (8РЯР 1-5), "Ш;-ингибирующий фактор 1, семейство Диккопф 1-5, склеростин. Антагонисты могут связывать сами "Ш; белки или взаимодействовать с компонентами рецептора сигнала, который включает ЬЯР5/ЬЯР6 и фризельд. От взаимодействия агони-стов и антагонистов сигнала зависит его функция [6], их экспрессия в конкретной ткани регулируется эпигенетически [7].
Редкие генетические заболевания скелета, такие, как остеопетроз, псевдоглиома синдром, склеростоз и болезнь Ван Бучема, позволили лучше понять механизмы регуляции сигнала у человека и его роль для остео-бластогенеза [8]. Подавление остеобластогенеза при глю-кокортикоидном остеопорозе, по всей видимости, сопряжено с подавлением "^-сигнала через увеличение экспрессии его антагонистов, что было показано как на животных моделях [9], так и при оценке содержания внеклеточных антагонистов "^-сигнала в сыворотке крови у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом [10].
На сегодняшний день, ведутся разработки по созданию препаратов, действующих на уровне -сигнала в костной ткани. Так, моноклональное антитело - ромосо-зумаб избирательно блокирует склеростин, приводя к повышению костеобразования, несколько снижая при этом скорость костной резорбции. [11]. В ходе клинических испытаний II фазы ромосозумаб в дозе 210 мг ежемесячно способствовал приросту минеральной плотности кости во всех участках скелета - 11,3% в позвоночнике, на 4,1% в бедре и 3,7% в шейке бедра, у женщин с постме-
№ 1/2016 Остеопороз и остеопатии
нопаузальным остеопорозом (Т-критерий в поясничных позвонках или шейки бедренной кости от -3,5 до -2) [12]. Увеличение маркеров костеобразования наблюдалось с первой недели лечения, достигая максимума через 1 месяц, снижение их уровня до исходного или ниже происходило в промежутке между вторым и девятым месяцем. Маркер костной резорбции С-концевой телопептид коллагена I типа (CTX) в сыворотке крови значительно снизился в течение первой недели и оставался низким в течение всех 12 месяцев лечения.
В клинических испытаниях Ромосозумаб показал хороший профиль безопасности. Частота развития нежелательных эффектов была сопоставима с плацебо - 60% по сравнению с 64% для плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений была также ниже, чем в группе плацебо - 10% против 14% [12]. В настоящее время препарат находится в III фазе клинических исследований.
Таким образом, канонический Wnt- сигнальный путь является ключевым регулятором остеобластогене-за с большой перспективой для терапевтического вмешательства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nusse R, Varmus H. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell, 1982, 31, 99-109
2. Nusslein-Volhard C, Wieschaus E (October 1980). «Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila». Nature 287 (5785): 795-801. D0I:10.1038/287795a0. PMID 6776413.
3. Holstein TW. The evolution of the Wnt pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012, 4: a007922
4. Clevers H, Nusse R.: Wnt/p-Catenin signaling and disease. Cell, 2012, 149, 1192-1205
5. Willert K, Nusse R. Wnt proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012, 4:a007864
6. Wang Y, Li Y, Paulson C, Shao J-Z, Zhang X, Wu M, Chen.: Wnt and the Wnt signaling pathway in bone development and disease. Front Biosci, 2014, 19, 379-407
7. Гребенникова ТА, Белая ЖЕ, Рожинская ЛЯ, Мельниченко ГА, Дедов ИИ: Эпигенетические аспекты осте-опороза. Вестник Российской Академии Медицинских Наук, 2015, Том 70, №5, стр. 541-548
8. Yavropoulou MP, Xygonakis C, Lolou M, Karadimou F, Yovos JG.: The sclerostin story: from human genetics to the development of novel anabolic treatment for osteoporosis. Hormones, 2014, 13, 476-487
9. Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Melnichenko GA, Solodovnikov AG, Dragunova NV, Iljin AV, Dzeranova LK, Dedov II.: Serum extracellular secreted antagonists of the canonical Wnt/p-catenin signaling pathway in patients with Cushing's syndrome. J. Osteoporosis International, 2013, Vol. 24, pp. 2191-2199 (DOI: 10.1007/s00198-013-2268-y)
10. Yao W, Cheng Z, Busse C, Pham A, Nakamura MC, Lane NE (2008) Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis. Arthritis Rheum 58: 1674-1686
11. Larsson S. Anti-sclerostin - is there an indication? Injury. 2016;47(1):31-35. doi: 10.1016/S0020-1383(16)30008-0
12. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, Langdahl BL, Reginster JY, Zanchetta JR, Wasserman SM, Katz L, Maddox J, Yang YC, Libanati C, Bone HG. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2014 Jan 30;370(5):412-20. doi: 10.1056/NEJMoa1305224. Epub 2014 Jan 1.
