Взаимозаменяемость инктивированных вакцин против гепатита А Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

81

В мире вирусных гепатитов 3 (2013)

Взаимозаменяемость инктивированных вакцин

против гепатита А

К.К. Кюрегян, М.И. Михайлов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН

Краткий обзор Вакцинация против гепатита А (ГА) является одним из важнейших инструментов контроля данной инфекции. В данном обзоре представлены результаты сравнительных испытаний инактивированных вакцин против ГА разных производителей, проводившихся в Китае, США, Чили, Турции и Великобритании. Для представленных на мировом рынке инактивированных вакцин Avaxim, Havrix и Vaqta продемонстрированы сходные иммуногенность и безопасность, а также взаимозаменяемость данных вакцин при введении второй, бустерной дозы.

Ключевые слова: вакцины против гепатита А, иммуногенность, безопасность, сравнительные испытания

Abstract Interchangeability of inactivated vaccines against hepatitis A

K.K. Kyuregyan, M.I. Mikhailov

FSBI "Chumakov Instiute of poliomyelitis and viral encephalitides" RAMS, Moscow Vaccination against hepatitis A (HepA) is one of the most important tools to control this infection. This review summarizes the results of comparative studies of inactivated vaccines against HepA from different manufacturers, which were performed in China, U.S., Chile, Turkey and the UK. Similar immunogenicity, safety, and interchangeability when administered to a second (booster) dose were demonstrated for currently available worldwide inactivated vaccines Avaxim, Havrix and Vaqta.

Key words: hepatitis A vaccines, pediatric, immunogenicity, safety, comparative study

Тяжесть протекания гепатита А (ГА) увеличивается с возрастом. У детей в возрасте до 5 лет эта инфекция протекает преимущественно бессимптомно, тогда как у подростков и взрослых в большинстве случаев развивается клинически манифестное острое поражение печени. Во многих регионах мира (России, Китае, Южной Америке) на протяжении последних 20 лет наблюдается снижение циркуляции вируса гепатита А (ВГА) в результате улучшения санитарно-гигиенических условий. Как следствие, в этих странах увеличивается доля молодых взрослых, восприимчивых к ГА, не перенесших эту инфекцию в детстве. Именно в таких регионах с переходной эндемичностью контроль за ГА может достигаться с помощью программ массовой вакцинации [1].

Вакцинация против ГА обеспечивает эффективную и продолжительную защиту. В настоящее время доступны несколько высокоэффективных инактивированных вакцин против ГА: Avaxim (штамм GBM, Sanofi Pasteur), Havrix (штамм НМ175, GlaxoSmithKline), Vaqta (штамм CR326F, MSD). Несмотря на то, что одна доза вакцины обеспечивает иммунитет против ГА на протяжении нескольких лет, производители

инактивированных вакцин рекомендуют введение второй, бустерной дозы вакцины через 6-36 месяцев для формирования продолжительной защиты [1]. Для вакцинопрофилакти-ки ГА важными вопросами являются иммуногенность и безопасность разных инактивированных вакцин против ГА, а также их взаимозаменяемость при введении второй, бустерной дозы вакцины.

Чтобы ответить на эти вопросы, в 20072008 гг. в рамках регистрационного испытания в Китае было проведено сравнительное исследование двух, наиболее распространенных на мировом рынке, инактивированных вакцин — HAVRIX 720 и AVAXIM 80U Pediatric. Основной целью исследования явилось определение сравнительной иммуногенности и безопасности при вакцинации младенцев, детей и подростков [2]. Ранее, результаты сероэпидемиоло-гических исследований, проводившихся в 1990-2005 годах в Китае, позволили отнести эту страну к регионам с переходной, или промежуточной, эндемичностью в отношении гепатита А. Наиболее восприимчивыми к ГА являются лица в возрасте от 15 до 35 лет [3]. В данном открытом, рандомизированном, одноцентровом

В мире вирусных гепатитов 2 (2013]

19

исследовании участвовали 720 здоровых испытуемых с негативной реакцией на антитела к вирусу гепатиту А (анти-ВГА) в возрасте с 12 месяцев до 15 лет. Участники были рандомизи-рованы в соотношении 2:1 и получали либо AVAXIM 80U Pediatric, либо HAVRIX 720, а затем ревакцинацию той же вакциной через 6 месяцев. Первичной конечной точкой при оценке иммуногенности в этом исследовании было количество испытуемых, у которых через 4 недели после бустерной вакцинации концентрация анти-ВГА была >20 мМЕ/мл. Вторичной конечной точкой иммуногенности был уровень анти-ВГА через 4 недели после бустерной вакцинации.

Оценка безопасности в данном исследовании включала непосредственные эпизоды в течение 30 минут после каждой вакцинации; ожидаемые реакции в месте инъекции с момента фиксации исходных данных до 7-го дня после каждой вакцинации (эритема, опухание и болезненность у испытуемых в возрасте от 12 до 23 месяцев и боль у испытуемых 2-15 лет); ожидаемые соматические реакции с момента сбора исходных данных до 7-го дня после каждой вакцинации (повышение температуры, рвота, аномальный плач, сонливость, потеря аппетита и раздражительность у испытуемых 12-23 месяцев и повышение температуры, головная боль, недомогание и миалгии у испытуемых 2-15 лет); неожиданные отрицательные реакции после вакцинации в период времени до следующего посещения; и любые существенные отрицательные эпизоды.

В ходе исследования 479 испытуемых в группе AVAXIM 80U Pediatric и 239 — в группе HAVRIX 720 получили одну дозу вакцины; 457 испытуемых из группы AVAXIM 80U Pediatric и 229 испытуемых из группы HAVRIX 720 прошли полную схему вакцинации, состоящую из 2-дозового протокола. Полная процедура анализа, которая учитывала всех испытуемых, получивших минимум 1 вакцинацию и имевших серонегативную реакцию на HAV в начале исследования, включала 478 испытуемых в группе AVAXIM 80U и 239 испытуемых в группе HAVRIX 720. Процедура анализа безопасности, которую прошли все испытуемые, кто получил минимум 1 вакцинацию и для кого были собраны данные по безопасности, охватила 479 и 239 испытуемых, соответственно. Наконец, анализ в соответствии с протоколом был проведен у 454 и 226 испытуемых. Во всей анализируемой популяции высокие титры анти-ВГА были выявлены в обеих группах через 1 месяц после бустерной вакцинации. Среднее геометрическое титров, полученное в исследовании с AVAXIM 80U

Pediatric, было выше значений, полученных с HAVRIX, как в целом, так и для каждой возрастной группы отдельно [2]. Ранее было показано, что для гуморального ответа на вакцину AVAXIM характерна более быстрая кинетика антителообразования по сравнению с HAVRIX [4,5,6]. В этих исследованиях лица, вакцинированные AVAXIM, быстрее достигали положительного результата определения анти-ВГА по сравнению с иммунизированными вакциной сравнения.

Сравнительный анализ безопасности, проведенный в данном исследовании Cheng Li с соавторами, показал, что обе вакцины переносились хорошо, имели схожий коэффициент заболеваемости и тип поствакцинных реакций. Ни один из неожиданных отрицательных эпизодов (в основном классические заболевания детского периода жизни) не считался относящимся к вакцинации, и ожидаемые реакции были, как правило, скоротечными и легко переносимыми. Тяжелых ожидаемых реакций на месте инъекций не было, а несколько тяжелых ожидаемых соматических реакций были связаны с такими неожидаемыми событиями, как тонзиллит и простуда [2]. Таким образом, результаты открытого, ранодомизированного исследования показали, что AVAXIM 80U Pediatric является высокоиммуногенной вакциной при назначении ее здоровым младенцам, детям и подросткам в качестве первичной вакцинации с последующей бустерной иммунизацией через 6 месяцев; не уступающей вакцине HAVRIX 720 в отношении профилей серопротекции и переносимости.

Сходные эффективность и безопасность разных инактивированных вакцин против ГА позволяют предполагать их взаимозаменяемость, то есть возможность проведения бустерной иммунизации другой инактивированной вакциной, отличной от применявшейся при первичной иммунизации. В настоящее время накоплено достаточно свидетельств в пользу взаимозаменяемости инактивированных вакцин против ГА, полученных в рандомизированных исследованиях, проводившихся в разных регионах мира.

В Турции в ходе рандомизированного клинического исследования 424 серонегативного по анти-ВГА ребенка в возрасте от 1 до 15 лет получали первую дозу одной из трех вакцин — Avaxim 80, Havrix 720 и Vaqta 25, с последующей через 6 месяцев бустерной дозой той же вакциной или Avaxim 80. Для всех трех вакцин была продемонстрирована высокая иммуногенность и безопасность. Достоверные различия в средних геометрических титров анти-ВГА в группах,

101

В мире вирусных гепатитов 3 (2013)

получавших две дозы одной и той же вакцины, по сравнению с получавшими разные вакцины, отсутствовали. Таким образом, авторами был сделан вывод о возможности применения Avaxim 80 в качестве второй дозы после первичной иммунизации вакцинами Havrix 720 и Vaqta 25 [7].

Сходное по дизайну исследование было проведено в Чили, стране, которая также относится к регионам с переходной эндемичностью в отношении ГА. В рандомизированном исследовании 332 серонегативных по анти-ВГА ребенка в возрасте от 1 года до 15 лет получали с интервалом 6 месяцев две дозы Avaxim 80, две дозы Havrix 720, или Havrix 720, а затем Avaxim 80 в качестве бустерной дозы. Средние геометрические титров составили 4008 мМЕ/мл после двух доз Havrix 720, 8537 мМЕ/мл после двух доз Avaxim 80, и 7144 мМЕ/мл у детей, получавших первую дозу Havrix 720, а вторую — Avaxim 80. Переносимость всех трех схем иммунизации была сходной. Авторами было сделано заключение о возможности завершения с помощью вакцины Avaxim схемы вакцинации, начатой вакциной Havrix [8].

В другом исследовании в Китае Z.L. Zhang с соавторами было проведено исследование возможности взаимозаменяемости вакцины Havrix и инактивированной вакцины местного производства — Healive [9]. В анализ были включены 267 серонегативных по анти-ВГА ребенка в возрасте 1,5-6 лет, рандомизированно получавших с интервалом 6 месяцев вакцины по одной из 4 схем: Healive-Healive; Healive-Havrix; Havrix-Healive или Havrix-Havrix. Через 1 месяц после бустерной дозы вакцины частота сероконвер-сии составила 100% во всех четырех группах. Среднее геометрическое титров после двух доз вакцины Healive составило 8905,5 мМЕ/мл по сравнению с 1900,9 мМЕ/мл после двух доз Havrix (Р < 0.001). Среднее геометрическое титров в группе Healive-Havrix составило 3275,8 мМЕ/мл по сравнению с 4165,8 мМЕ/мл в группе Havrix-Healive (Р = 0,058). Различия по спектру и частоте развития поставкцинальных реакций отсутствовали. Таким образом, обе вакцины продемонстрировали возможность взаимозаменяемости при вакцинации здоровых детей.

В двух исследованиях, проводившихся в США, была продемонстрирована взаимозаменяемость вакцин Havrix и Vaqta. В первом, двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании, 537 здоровых взрослых в возрасте 18-53 лет получали в качестве второй дозы Havrix или Vaqta через 24 или 52 недели после первичной иммунизации вакциной Havrix [10]. Частота достижения серологи-

ческого ответа на бустерную дозу той и другой вакцины была сходной (86.1% для Vaqta против 80,1% для Havrix). Среднее геометрическое титров также достоверно не различалось: 3274 мМЕ/мл для Vaqta против 2423 мМЕ/мл для Havrix. Полученные результаты показали, что схема вакцинации, при которой после первой дозы вакцины Havrix дается бустерная доза вакциной Vaqta, переносится нормально и является высокоиммуногенной.

Во втором рандомизированном исследовании, проводившемся в США, 201 доброволец проходил с интервалом 26 недель одну из следующих четырех схем вакцинации: Havrix-Havrix; Havrix-Vaqta; Vaqta-Havrix or Vaqta-Vaqta [11]. Было показано, что в результате применения вакцины Vaqta титры анти-ВГА достоверно выше по сравнению с вакциной Havrix, хотя значение высоких титров анти-ВГА с точки зрения длительности сохранения про-тективного не установлено. Иммунизация двумя разными вакцинами переносилась хорошо и приводила к выработке высоких титров анти-ВГА, особенно когда в качестве бустерной дозы применяли вакцину Vaqta [11].

Взаимозаменяемость вакцин Vaqta и Avaxim была продемонстрирована в рандомизированном исследовании среди 127 взрослых добровольцев, проводившемся в Великобритании [12]. Через 6 месяцев после первичной иммунизации, проводившейся вакциной Avaxim, рандомизированно проводили бустерную иммунизацию вакциной Vaqta или Avaxim. До проведения бустерной иммунизации все участники были серопозитивными. Среднее геометрическое титров возрастало с 496 до 7262 мМЕ/мл через 1 месяц после бустера вакциной Vaqta, и с 325 до 5131 мМЕ/мл через 1 месяц после бустера вакциной Avaxim. Обе вакцины переносились хорошо, местные реакции отмечались у 20,3% лиц, получавших Vaqta, по сравнению с 39,7% получавших Avaxim. Системные реакции наблюдали у 15,6% получавших Vaqta и 14,3% получавших Avaxim. Авторами было сделано заключение о возможности применения вакцины Vaqta для бустерной дозы после первичной иммунизации вакциной Avaxim [12].

Помимо моновалентных вакцин против ГА, возможность взаимозаменяемости показана и для вакцин Avaxim и Vaqta, применяемых в качестве бустерной дозы после первичной иммунизации комбинированной вакциной против брюшного тифа и гепатита А (Viatim™/ Vivaxim™, Санофи Пастер) [13]. В данном исследовании 120 взрослых добровольцев были рандомизированно разделены на три группы: участники из первой группы (группа сравне-

В мире вирусных гепатитов 2 (2013]

111

ния) получали обе дозы вакцины Avaxim (п = 40), участники из второй группы получали Viatim (комбинированную вакцину), затем Avaxim (п = 41), и участники из третьей группы получали Viatim, затем Vaqta (п = 39). Через месяц после бустерной вакцинации средние геометрические титров анти-ВГА у лиц, получавших первую дозу вакцины Viatim, не отличались от таковых у вакцинированных моновалентной вакциной Avaxim. Все вакцины переносились хорошо. Таким образом, комбинированная вакцина Viatim может применяться для первичной иммунизации против ГА с последующей бустерной иммунизацией вакцинами Avaxim или Vaqta, поскольку протективные свойства такой схемы сходны с таковыми при введении двух доз вакцины Avaxim [13].

На основании накопленных данных о взаимозаменяемости инактивированных вакцин против ГА, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отмечает в своей позиции по вакцинам против ГА, что «...Инактивированные вакцины против гепатита А разных производителей, в том числе комбинированные вакцины против гепатита А, являются взаимозаменяемыми» [1]. Такая взаимозаменяемость инактивированных вакцин против ГА является важным преимуществом при проведении программ массовой иммунизации, а также при экстренной вакцинопрофилактике, когда в силу разных причин завершение курса вакцинации идентичной вакциной может быть затруднено.

Литература

[1] World Health Organization. WHO position paper on hepatitis A vaccines - June 2012 // Wkly Epidemiol Ree. - 2012. -Vol.87. - P.261-276.

[2] Jacobsen KH, Wiersma ST. Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and 2005 // Vaccine. - 2010.

- Vol.28. - P.6653-6657.

[3] Li RC, Li Y, Yi N, Huang L, Wan Z, Zhang Y, Rasuli A. An open, prospective, randomized study comparing the immunogenic-ity and safety of two inactivated hepatitis a pediatric vaccines in toddlers, children and adolescents in China // Pedi-atr Infect Dis J. - 2013. - Vol.32. - P.77-81.

[4] Vidor E, Dumas R, Porteret V, et al. Aventis Pasteur vaccines containing inactivated hepatitis A virus: a compilation of immunogenicity data // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.— 2004. - Vol. 23. - P.300-309.

[5] Orr N, Klement E, Gillis D, et al. Long-term immunity in young adults after a single dose of inactivated Hepatitis A vaccines//Vaccine. - 2006. - Vol.24. - P.4328-4332.

[6] Zuckerman JN, Kirkpatrick CT, Huang M. Immunogenicity and reactogenicity of Avaxim (160 AU) as compared with Havrix (1440 EL.U) as a booster following primary immunization with Havrix (1440 EL.U) against hepatitis A // J Travel Med.

- 1998. - Vol.5. - P.18-22.

[7] Soysal A, Gokge I, Pehlivan T, Bakir M. Interchangeability of a hepatitis A vaccine second dose: Avaxim 80 following a first dose of Vaqta 25 or Havrix 720 in children in Turkey// Eur J Pediatr. - 2007. - Vol.166. - P.533-539.

[8] Abarca K, Ibanez I, Perret C, Vial P, Zinsou JA. Immunogenicity, safety, and interchangeability of two inactivated hepatitis A vaccines in Chilean children // IntJ Infect Dis. - 2008. -Vol. 12. - P.270-277.

[9] Zhang ZL, Zhu XJ, Wang X, Liang M, Sun J, Liu Y, Gao ZG, Wu JY, Dong XJ, Liu RK, Chen JT, Zhang YQ, Wang W, Zhang LP, Yin W. Interchangeability and tolerability of two inactivated hepatitis A vaccines in Chinese children // Vaccine. - 2012.

- Vol.30. - P.4028-4033.

[10] Connor BA, Phair J, Sack D, McEniry D, Hornick R, Banerjee D, Jensen E, Kuter B. Randomized, double-blind study in healthy adults to assess the boosting effect of Vaqta or Havrix after a single dose of Havrix // Clin Infect Dis. - 2001. -Vol.32. - P. 396-401.

[11] Bryan JP, Henry CH, Hoffman AG, South-Paul JE, Smith JA, Cruess D, Spieker JM, de Medina M. Randomized, cross-over, controlled comparison of two inactivated hepatitis A vaccines // Vaccine. - 2000. - Vol. 19. - P.743-750.

[12] Clarke P, Kitchin N, Souverbie F. A randomised comparison of two inactivated hepatitis A vaccines, Avaxim and Vaqta, given as a booster to subjects primed with Avaxim // Vaccine. - 2001. - Vol.19. - P.4429-4433.

[13] Ekwall E, Ulgemo A, Watson M, Boisnard F, Thomas S, Goul-let F. Interchangeability of Hepatitis A boosters, Avaxim and Vaqta, in healthy adults following a primary dose of the combined typhoid/Hepatitis A vaccine Viatim // Vaccine. -2006. - Vol. 24. - P.4450-4457.

Контактная информация Corresponding author

Кюрегян Карен Каренович, к.б.н.

Руководитель лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе эл. почта: [email protected]

Михайлов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАМН

Директор ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе эл. почта: michmich2 @vandex.ru

Kyuregyan Karen Karenovich , PhD

Head of laboratory of etiology, diagnostics, epidemiology and

prophylaxis of viral hepatitis

FSBI "Chumakov Institute of Poliomyelitis

and Viral Encephalitides" RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: [email protected]

Prof. Mikhailov Mikhail Ivanovich, MD, PhD, DSc member-correspondent of RAMS

Director of FSBI "Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides" RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: michmich2 @vandex.ru