CC BY
13
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 2 - P. 47-52
УДК: 616.126.42-089-005.1-08-06:575.191 DOI: 10.24412/1609-2163-2022-2-47-52 EDNWCJPUJ ||||
ВЗАИМОСВЯЗИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА С НОСИТЕЛЬСТВОМ ПОЛИМОРФИЗМОВ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ ТРОМБОЗОВ И ВЛИЯЮЩИХ НА МЕТАБОЛИЗМ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА МЕХАНИЧЕСКИМИ
ПРОТЕЗАМИ
М.М. МАРКОВА, О.С. ПОЛУНИНА, О.А. БАШКИНА, Е.А. ПОЛУНИНА
ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, ул. Бакинская, д. 121, г. Астрахань, 414000, Россия,
e-mail: agma@astranet.ru
Аннотация. Цель исследования - изучить и проанализировать взаимосвязи показателей гемостаза с носительством полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов (c.*97G> A гена F2 и c.1601G> A гена FV) и влияющих на метаболизм варфарина (c.-1639G> A гена VKORC1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 гена CYP2C9 и V433Mгена CYP4F2) у пациентов после протезирования митрального клапана механическими протезами. Материалы и методы исследования. В исследование вошло 40 пациентов, проходивших лечение по поводу протезирования митрального клапана механическими двустворчатыми протезами. Анализировался уровень следующих показателей гемостаза: международное нормализованное отношение, активированное частичное тром-бопластиновое время, D-димер, фибриноген и растворимые фибрин-мономерные комплексы. Результаты и их обсуждение. Общее количество пациентов носителей аллелей полиморфизмов предрасположенности к тромбозам c.*97G>A в гене F2и c.1601G>A в гене FV составило 6 человек (15%). Количество пациентов с опасными комбинациями генотипов, влияющими на метаболизм варфарина (генотип VKORC1GA или AA c CYP2C9*2 или *3 при любом варианте генотипа гена CYP4F2) было выявлено 9 чел. (22,5%). Из показателей гемостаза, чьи уровни статистически значимо различались у пациентов с наличием носительства аллеля А полиморфизма c.*97G> A гена F2 и/или полиморфизма c. 1601 G> A гена FV по сравнению с пациентами с генотипами GG в данных полиморфизмах, следует отметить D-димер и растворимые фибрин-мономерные комплексы, среди пациентов с носительством комбинации генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2 - активированное частичное тромбопластиновое время. Статистически значимые корреляционные связи были выявлены у носителей полиморфизма c.*97G>A гена F2 и/или полиморфизма c.1601G> A гена FV с уровнями D-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов, а также у носителей комбинации генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2 с уровнями фибриногена и активированным частичным тромбопластиновым временем. Заключение. Уровни D-димера и растворимых фибрин-мономерными комплексов статистически значимо выше у лиц носителей аллеля А полиморфизма c.*97G> A гена F2 и/или полиморфизма c. 1601G>A гена FV, ассоциированных с повышенным риском тромбозов, что свидетельствует о более высоком тромбогенном потенциале, по сравнению с пациентами с генотипами GG в данных полиморфизмах. Среди пациентов с носительством комбинации генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2 было выявлено наличие статистически значимо высокого уровня активированного частичного тромбопластинового времени, по сравнению с пациентами без носительства данной комбинации генотипов. То есть, носительство генотипов влияющих на метаболизм варфарина может способствовать чрезмерному увеличению данного показателя и привести к кровотечениям. Полученные данные о взаимосвязи изучаемых генотипов/сочетаний генотипов с показателями гемостаза подтверждались результатами корреляционного анализа.
Ключевые слова: митральный клапан, механические протезы, гемостаз, полиморфизм, тромбоз, метаболизм варфа-рина.
RELATIONSHIPS OF HEMOSTASIS INDICATORS WITH CARRIAGE OF PO-LYMORPHISMS ASSOCIATED WITH INCREASED RISK OF THROMBOSIS AND AFFECTING WARFARIN METABOLISM IN PATIENTS AFTER MITRAL
VALVE PROSTHESIS WITH MECHANICAL PROSTHESES
O.S. POLUNINA, M.M. MARKOVA, O.A. BASHKINA, E.A. POLUNINA Astrakhan State Medical University, Bakinskaya Str., 121, Astrakhan, 414000, Russia, e-mail: agma@astranet.ru
Abstract. The research purpose is to study and to analyze the relationship between hemostasis indicators and the carriage of polymorphisms associated with an increased risk of thrombosis (c.*97G>A of the F2 gene and c.1601G>A of the FV gene) and affecting the metabolism of warfarin (c.-1639G>A of the VKORC1 gene, CYP2C9*2, CYP2C9*3 of the CYP2C9 gene and V433M of the CYP4F2 gene) in patients after mitral valve replacement with mechanical prostheses. Material and methods. The study included 40 patients treated for mitral valve replacement with mechanical bicuspid prostheses. The level of the following indicators of hemostasis was analyzed: international normalized ratio, activated partial thromboplastin time, D-dimer, fibrinogen and soluble fibrin-monomer complexes. Results and its discussion. The total number of patients with alleles of thrombosis predisposition alleles c.*97G>A in the F2 gene and c.1601G>A in the FV gene was 6 people (15%). The number of patients with dangerous combinations of genotypes affecting the metabolism of warfarin (genotype VKORC1 GA or AA with CYP2C9 * 2 or * 3 with any variant of the CYP4F2 gene genotype) was 9 people (22.5%). Among the indicators of hemostasis, whose levels were statistically significantly different in patients with the presence of the allele A of the c.*97G>A polymorphism of the F2 gene and/or the c.1601G>A polymorphism of the FV gene compared with patients with the GG genotypes in these polymorphisms, it should be noted D -dimer and soluble fibrin-monomeric complexes, among patients with a combinations of VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3 genotype combinations + any CYP4F2 gene genotype - activated partial thromboplastin time.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 2 - P. 47-52
Statistically significant correlations were found in carriers of the c.*97G>A polymorphism of the F2 gene and/or c.1601G>A polymorphism of the FV gene with levels of D-dimer and soluble fibrin-monomer complexes, as well as in carriers of the combinations of VKORC1 GA/AA genotypes +CYP2C9*2/*3+any CYP4F2 gene genotype with fibrinogen levels and activated partial thromboplastin time. Conclusion. The levels of D-dimer and soluble fibrin-monomer complexes are statistically significantly higher in individuals who carry the A allele of the c.*97G>A polymorphism of the F2 gene and/or the c.1601G>A polymorphism of the FV gene associated with an increased risk of thrombosis, which indicates a higher thrombogenic potential, compared with patients with GG genotypes in these polymorphisms. Among patients with a combinations of genotypes VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+any genotype of the CYP4F2 gene, a statistically significantly higher level of activated partial thromboplastin time was found compared with patients without these combinations of genotypes. The carriage of genotypes that affect the metabolism of warfarin can contribute to an excessive increase in this indicator and lead to hypocoagulation complications. The obtained data on the relationship of the studied genotypes/combinations of genotypes with he-mostasis parameters were confirmed by the results of the correlation analysis.
Keywords: mitral valve, mechanical prostheses, hemostasis, polymorphisms, thrombosis, warfarin metabolism.
Введение. Ежегодно появляется все больше данных о роли вариации генов, их полиморфизмов и совместного действия многих генов на особенности течения, прогноз и исход целого ряда заболеваний. Параллельно активно изучается взаимосвязь различных генов и их полиморфизмов с фармакокинетикой лекарственных средств [5].
У пациентов после механического протезирования митрального клапана (МК) препаратом выбора для пожизненной антикоагулянтной терапии является варфарин. Антикоагулянтная терапия является необходимой мерой профилактики тромбоэмболи-ческих осложнений. Ответ на варфарин контролируется с использованием международного нормализованного отношения (МНО) [3,7,16]. Существует прямая взаимосвязь между лабильностью МНО и снижением выживаемости [10]. Доказано, что для варфа-рина характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия) [2,12], так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленные факторы. Результаты многоцентровых исследований с большой выборкой показали, что выбор дозы варфарина на основе определения генотипа превосходит выбор дозы на основе клинических данных [11,13,14].
Наиболее важными генами, влияющими на метаболизм варфарина среди различных популяций, являются CYP2C9 - ген, кодирующий фермент цитохрома P450, и VKORC1 - ген, кодирующий эпоксидредуктазу витамина К. Мутации в генах VKORC1 и CYP2C9, участвуют в устойчивости к варфарину. Один только VKORC1 может объяснить до 40% вариаций дозы в некоторых популяциях [4,6]. Также доказано, что полиморфизм V433M в гене CYP4F2 связан с изменчивостью потребности в дозе варфарина [15,17].
Генетические варианты, ассоциированные с повышенным риском тромбозов широко изучаемые в современной литературе, являются ген БУ и F2. Они кодируют факторы свертывания крови У (фактор Лейдена) и II (протромбин) соответственно [1,8,18].
Изменения показателей гемостаза служат важными прогностическими маркерами риска гипокоа-гуляционных осложнений и тромбообразования [9,19]. Поэтому на наш взгляд представляет интерес
анализ взаимосвязей носительства полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов и влияющих на метаболизм варфарина у пациентов после протезирования митрального клапана механическими протезами.
Цель исследования - изучить и проанализировать взаимосвязи показателей гемостаза с носитель-ством полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов (c.*97G> A гена F2 и а160Ю> A гена БУ) и влияющих на метаболизм варфарина (c.-1639G> A гена VKORC1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 гена CYP2C9 и V433M гена CYP4F2) у пациентов после протезирования МК механическими протезами.
Таблица 1
Характеристика обследуемых пациентов
Признак Характеристика
Пол, абс., п=40 Мужчины - 12 (30,0%) Женщины - 28 (70,0%)
Возраст, лет, п=40 50,5 [44,0-55,0]
Площадь митрального отверстия, мм2, п=40 29 [27-30]
Митральная недостаточность, абс., п=17 I степень - 1 (5,9%) II степень - 9 (52,9%) III степень - 7 (41,2%)
Митральный стеноз, абс., п=23 I степень - 1 (4,3%) II степень - 8 (34,8%) III степень - 14 (60,9%)
Трикуспидальная недостаточность, абс., п=11 I степень - 1 (9,1%) II степень - 4 (36,4%) III степень - 5 (45,4%) IV степень - 1 (9,1%)
Хроническая сердечная недостаточность (МУИЛ), абс., п=40 I функциональный класс - 5 (12,5%) II функциональный класс - 28 (70,0%) III функциональный класс - 6 (15,0%) IV функциональный класс - 1 (2,5%)
Легочная гипертензия, абс., п=4 I степень - 2 (50%) II степень - 2 (50%)
Артериальная гипертензия, абс., п=17 I стадия - 1 (5,9%) II стадия - 9 (52,9%) III стадия - 7 (41,2%)
Интраоперационное ушивание левого предсердия, абс., п=40 23 (57,5%)
Интраоперационная тромбэктомия, абс., п=40 3 (7,5%)
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2022 - Т. 29, № 2 - С. 47-52 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 2 - P. 47-52
Материалы и методы исследования. В исследование вошло 40 пациентов, проходивших лечение в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» г. Астрахань по поводу протезирования МК механическими двустворчатыми протезами. Характеристика обследуемых пациентов представлена в табл. 1.
Этиологическими факторами поражения МК у обследуемых пациентов были: хроническая ревматическая болезнь сердца у 35 чел. (87,5%), миксоматоз-ное поражение у 3 чел. (7,5%) и инфекционный эндокардит у 2 чел. (5%).
Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом (от 3 июля 2020 г., протокол №1). Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. До включения в исследование все обследованные лица дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Пациентам после оперативного вмешательства была назначена антикоагулянтная терапия непрямым антикоагулянтом варфарином, дозу которого подбирали эмпирически и рекомендовано поддерживать МНО в границах 2,5-3,5 с ежемесячным контролем показателя свертываемости.
Анализировался уровень следующих показателей гемостаза: МНО, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), D-димер, фибриноген, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК).
Материалом для проведения генетических исследований служили образцы цельной венозной крови, собранной в пробирки с этилендиаминтет-рауксусной кислотой. Генетическое исследование было выполнено 40 неродственным пациентам, проживающим в Южно-Федеральном Округе. Диагностика носительства генетических полиморфизмов предрасположенности к тромбозам - c.*97G> A гена F2 и c.1601G> A гена FV выполнялось методом аллель-специфической ПЦР. Также методом аллель-специфической ПЦР с последующим электрофорезом в ак-риламидном и агарозном гелях определялось носи-тельство генетических полиморфизмов, влияющих на метаболизм варфарина - c.-1639G> A в гене VKORC1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в гене CYP2C9, V433M в гене CYP4F2.
Распределение частот генотипов по всем изученным полиморфным вариантам соответствовало закону распределения Харди-Вайнберга.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 1.2.0. (разработчик -ООО «Статтех», Россия) и IBM SPSS Statistics 26.0 (США). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Проверка на нормальность распределения количественных признаков в группах и отдельных подгруп-
пах осуществлялась с использованием частотных гистограмм, критерия Шапиро-Уилка (при количестве наблюдений менее 50). При нормальном распределении оценивались среднее и стандартное отклонение (М±БП), при распределении, отличном от нормального, значения представлены в виде медианы и ин-терквартильных размахов М^ББ/Ме [/ОЯ]. Для сравнения данных в двух независимых группах с распределением, отличным от нормального, применялся критерий Манна-Уитни. Для сравнения данных в двух независимых группах с нормальным распределением при равных дисперсиях использовался Ь-критерий Стьюдента, при различных дисперсиях - Ь-критерий Уэлча. Корреляция между непрерывными значениями в группах с распределением, отличным от нормального - методом Спирмена с оценкой силы связи по шкале Чеддока. Различия показателей были статистически значимы при р<0,05.
Результаты и их обсуждение. Из 40 обследованных пациентов, у двоих (5%) был выявлен генетический вариант полиморфизма с.*97С> А гена Г2, предрасполагающий к тромбофилии (генотип АА у 1 чел. (2,5%) и СА у 1 чел. (2,5%)). При анализе полиморфизма с.1601 С> А гена ГУ был выявлен 1 носитель генотипа АА (2,5%), и 4 чел. (10%) носителей генотипа СА, предрасполагающий к тромбофилии. Следует отметить, один из пациентов был носителем обоих рисковых аллелей, которые были представлены в компаунд-гетерозиготном состоянии. Таким образом, общее количество пациентов носителей аллелей полиморфизмов предрасположенности к тромбозам с.*97С> А в гене Б2 и с.1601 С> А в гене ГУ составило 6 человек (15%).
Анализ частоты встречаемости полиморфизма с.-1639С> А гена УКОЯС1 у обследованных пациентов показал, что наиболее часто встречаемый среди обследуемых пациентов был генотип СС, носителем которого было 50% пациентов. Носителями гетерозиготного генотипа СА являлись 40% пациентов. Наименьшая частота встречаемости была генотипа АА - у 10% пациентов. При оценке генетических полиморфизмов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 носителями генотипов СС и АА были 72,5% и 82,5% обследуемых. В гетерозиготной форме полиморфизмы СУР2С9*2 (СТ) и СУР2С9*3 (АС) регистрировался у 22,5% и 20% соответственно. Частота носителей гомозиготного генотипа ТТ и СС полиморфизмов СУР2С9**2 и СУР2С9*3 составила 5% и 2,5% соответственно. Частота носительства генотипа СС полиморфизма У433М гена СУР4Б2 составила 75% пациентов, носителями данного генотипа были 30 чел. Носителями генотипа СТ было 20% пациентов (8 чел.), генотипа ТТ - 5% пациентов (2 чел.).
Далее нами было проанализировано значение показателей гемостаза в зависимости от носитель-ства протромботических вариантов генетических полиморфизмов (носительство аллеля А) с.*97С> А гена
10иККЛЬ ОБ ЖШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2022 - Уо1. 29, № 2 - P. 47-52
Б2 и/или е.160Ю> Л гена БУ (компаунд-гетерози-готы). А также значение показателей гемостаза в зависимости от мультигенного носительства полиморфизма сразу в трёх генах метаболизма варфарина -УКОЯС1 (0.-16390 Л), СУР2С9 (СУР2С9*2, СУР2С9*3) и СУР4Б2 (У433М). Включив в анализ пациентов с опасными комбинациями генотипов (генотип УКОЯС1 вЛ или ЛЛ с СУР2С9*2 или *3 при любом варианте генотипа гена СУР4Б2), которые в нашем исследовании были выявлены у 9 чел. (22,5%).
Как видно из полученных данных, среди показателей гемостаза, чьи уровни статистически значимо различались у пациентов с наличием носительства аллеля А полиморфизма с.*97в> Л гена Б2 и/или полиморфизма с.1601в> Л гена БУ по сравнению с пациентами с генотипами вв в данных полиморфизмах, следует отметить Б-димер и РФМК (табл. 2).
Таблица 2
Показатели гемостаза после протезирования МК в зависимости от наличия носительства аллеля А полиморфизма о.*97С> А гена Г2 и/или полиморфизма е.1601в> А гена ГУ
Показатели гемостаза Носительство аллеля А полиморфизма с. *970> Л гена Б2 и/или полиморфизма с. 16010> Л гена БУ, М±$Б/Ме [ГОД] Р-чаЫе
Присутствуют, п=6 Отсутствуют, п =34
АЧТВ, сек. 39,83±8,16 38,76±9,27 0,78
МНО 2,87±0,54 3,2±0,57 0,179
Б-ди-мер, нг/мл 255,5 [98-412] 82,5 [67,5-99,0] 0,015*
Фибриноген, г/л 3,25±1,88 2,36±1,06 0,3
РФМК, г/л 4,85 [4,1-5,1] 2,5 [1,5-3,5] 0,001*
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05)
При сравнении показателей гемостаза у пациентов в зависимости от носительства комбинация генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2 нами были выявлены статистически значимые различия в значениях АЧТВ (табл. 3).
Результаты корреляционного анализа показали наличие взаимосвязей между показателями гемостаза и наличием носительства аллеля А полиморфизма c.*97G> А гена F2 и/или полиморфизма с.160Ю> А гена БУ и комбинации генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2. Полученные данные приведены в табл. 4.
Нами были выявлены положительные корреляционные связи умеренной силы между носитель-ством аллеля А полиморфизма c.*97G> A гена F2 и/или полиморфизма с.1601 G> A гена БУ и уровнем Б-димера - р=0,391 (р=0,013) и заметной силы - с уровнем РФМК - р=0,534 (р<0,001). Положительные связи
заметной силы были установлены между носитель-ством комбинации генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2 и уровнем фибриногена -р=0,5 (р=0,001), а также уровнем АЧТВ - р=0,602 (р<0,001).
Таблица 3
Показатели гемостаза после операции протезирования
МК в зависимости от носительства комбинация генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2
Носительство комбинация генотипов УКОКС1 ОЛ/ЛЛ+СУР2С9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2, M±SD/Me [ГОД] р-чаЫе
Присутствуют, п=9 Отсутствуют, п=31
АЧТВ, сек. 45,44±5,74 34,58±8,2 <0,001*
МНО 2,79±0,42 3,0±0,62 0,218
Б-ди-мер, нг/мл 88,5 [80,3-115,8] 82,5 [67,5-99,0] 0,159
Фибриноген, г/л 3,11±0,89 2,08±1,26 0,08
РФМК, г/л 2,55 [1,65-2,85] 3,35 [1,63-4,1] 0,32
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05)
Таблица 4
Взаимосвязи между показателями гемостаза и носительством аллеля А полиморфизма с. *97G> А гена Г2 и/или полиморфизма c.1601G> А гена ГУ
и комбинации генотипов \KORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2
Группы наблюдения
Носительство аллеля А полиморфизма с. *97в> Л гена Б2 и/или полиморфизма с.1601в> Л гена БУ Носительство комбинация генотипов УКОДС1 ОЛ/ЛЛ+СУР2С9*2/ *3+любой генотип гена СУР4Б2
Р р-чаЫе Р р-чаЫе
АЧТВ, сек. 0,052 0,752 0,602 <0,001*
МНО 0,213 0,187 -0,169 0,298
Б-ди-мер, нг/мл 0,391 0,013* -0,226 0,162
Фибриноген, г/л 0,194 0,229 0,5 0,001*
РФМК, г/л 0,534 <0,001* -0,159 0,326
Примечание: * - взаимосвязи статистически значимы (р<0,05)
Заключение. Выявлено, что уровни Б-димера и РФМК статистически значимо выше у лиц носителей аллеля А полиморфизмов c.*97G> A гена F2 и/или полиморфизма с.160Ю> A гена БУ, ассоциированных с повышенным риском тромбозов, что свидетельствует о более высоком тромбогенном потенциале, по сравнению с пациентами с генотипами вв в дан-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 2 - P. 47-52
ных полиморфизмах. Среди пациентов с носительством комбинация генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9*2/*3+любой генотип гена CYP4F2 было выявлено наличие статистически значимо высокий уровень АЧТВ, по сравнению с пациентами без носительства данных комбинации генотипов. Хотя повышение АЧТВ и является одним из критериев эффективности терапии варфарином, все же нужно учитывать, что наличие полиморфизмов генов, влияющих на метаболизм варфарина может способствовать чрезмерному увеличению данного показателя и привести кровотечениям. Результаты корреляционного анализа указывают на наличие взаимосвязей уровней .D-димера и РФМК с носительством полиморфизмов c. *97G> A гена F2 и/или полиморфизма c.1601G> A гена FV и уровня АЧТВ с носительством комбинация генотипов VKORC1 GA/AA+CYP2C9№2/№3+любой генотип гена CYP4F2.
Полученные данные могут быть использоваться/учитываться при разработке персонализированного прогноза развития тромбоэмболических осложнений и кровотечений у пациентов после протезирования МК механическими протезами с учетом носительством полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов (c.*97G> A гена F2 и c.1601G> A гена FV) и влияющих на метаболизм варфарина (c.-1639G> A гена VKORC1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 гена CYP2C9 и V433Mгена CYP4F2)).
Литература / References
1. Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко Л.Н. Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периопераци-онном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торако-абдоминальной локализации // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 1. С. 55-62. DOI: 10.33029/2308- 1198-2021-9-1-55-62 / Korolyova AA, Gerasi-mov SS, Kononets PV, Lyubchenko LN. Otsenka roli polimorfizmov genov sistemy gemostaza v razvitii venoznogo tromboza i tromboembolii legochnoy arterii v perioperatsionnom periode u patsiyentov so zlo-kachestvennymi opukholyami torakoabdominal'noy lokalizatsii [Assessment of the role of hemostatic gene polymorphisms in the development of venous thrombosis and pulmonary embolism in the perioperative period in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization]. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2021;9(1):55-62. DOI: 10.33029/2308-1198-2021-9-1-55-62. Russian.
2. Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Батищева Г.А. Фармакоге-нетика варфарина: современное состояние вопроса // Consilium Medicum. 2019. Т. 21, № 10. С. 74-78. DOI: 10.26442/20751753.2019.10.190412 / Mubarakshina OA, So-mova MN, Batishcheva GA. Farmakogenetika varfarina: sovremennoye sostoyaniye voprosa [Pharmacogenetics of warfarin: current status of the issue]. Consilium Medicum. 2019;21(10):74-8. DOI: 10.26442/20751753.2019.10.190412. Russian.
3. Новоселова А.А., Якушин С.С. Тромбоз механического клапана сердца: трудности диагностики на примере клинического случая с летальным исходом // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020. Т. 16, № 3. С. 399-403. DOI: 10.20996/1819-6446-202006-13 / Novoselova AA, Yakushin SS. Tromboz mekhanicheskogo klapana serdtsa: trudnosti diagnostiki na primere klinicheskogo sluchaya s le-tal'nym iskhodom [Thrombosis of Prosthetic Cardiac Valve: Difficulties of Diagnostics on the Example of a Clinical Case with Lethal Outcome]. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020;16(3):399-403. DOI: 10.20996/1819-6446-2020-06-13. Russian.
4. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Беляева Е.В., Ершова О.А., Саргаева Д.С., Колесников С.И. Полиморфизм генов CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 в популяции бурят // Генетика. 2020. Т. 56, № 12. С. 14271434. DOI: 10.31857/S0016675820120127 / Sambialova AYu, Bairova TA, Belyaeva EV, Ershova OA, Sargaeva DS, Kolesnikov SI. Polimorfizm genov CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 v populyatsii buryat [Polymorphism of CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 genes in the Buryat population]. Russian Journal of Genetics. 2020;56(12):1427-34. DOI: 10.31857/ S0016675820120127. Russian.
5. Селиверстова Е.Н., Сергиенко Д.Ф., Башкина О.А., Строй-кова Т.Р., Гапархоева З.М. Клинико-диагностическое и прогностическое значение гена ИЛ-4 при рецидивирующем течении синдрома бронхиальной обструкции у детей // Астраханский медицинский журнал. 2019. Т. 14, № 2. С. 59-66. DOI: 10.17021/2019.14.2.59.66 / Se-liverstova EN, Sergienko DF, Bashkina OA, Stroykova TR, Gaparkhoeva ZM. Kliniko-diagnosticheskoye i prognosticheskoye znacheniye gena IL-4 pri retsidiviruyushchem techenii sindroma bronkhial'noy obstruktsii u detey [Clinical, diagnostic and prognostic value of the IL-4 gene in recurrent wheezing in children].Astrakhan medical journal. 2019;14(2):59-66. DOI: 10.17021/2019.14.2.59.66. Russian.
6. Azzam H., Elwakeel H., Awad I., El-Farahaty R., El-Gilany A.H., El-Sharawy S. VKORC1 and CYP2C9 genotypes in Egyptian patients with warfarin resistance // Blood Coagul Fibrinolysis. 2016. Vol. 27, №2. P. 121-126. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000168 / Azzam H, Elwakeel H, Awad I, El-Farahaty R, El-Gilany AH, El-Sharawy S. VKORC1 and CYP2C9 genotypes in Egyptian patients with warfarin resistance. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(2):121-6. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000168.
7. Bal U., Aydinalp A., Yilmaz K., Ozcalik E., Hasirci S., Atar I., Gultekin B., Sezgin A., Muderrisoglu H. The effects of a low international normalized ratio on thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical mitral valve replacement // J Cardiothorac Surg. 2014. Vol. 9. P. 79. DOI: 10.1186/1749-8090-9-79 / Bal U, Aydinalp A, Yilmaz K, Ozcalik E, Hasirci S, Atar I, Gultekin B, Sezgin A, Muderrisoglu H. The effects of a low international normalized ratio on thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical mitral valve replacement. J Cardiothorac Surg. 2014;9:79. DOI: 10.1186/1749-8090-979.
8. Bryk A.H., Wypasek E., Plens K., Awsiuk M., Undas A. Bleeding predictors in patients following venous thromboembolism treated with vitamin K antagonists: Association with increased number of single nucleotide polymorphisms // Vascul Pharmacol. 2018. Vol. 106. P. 22-27. DOI: 10.1016/j.vph.2018.02.002 / Bryk AH, Wypasek E, Plens K, Awsiuk M, Undas A. Bleeding predictors in patients following venous thromboembo-lism treated with vitamin K antagonists: Association with increased number of single nucleotide polymorphisms. Vascul Pharmacol. 2018;106:22-7. DOI: 10.1016/j.vph.2018.02.002.
9. Dangas G.D., Weitz J.I., Giustino G., Makkar R., Mehran R. Prosthetic Heart Valve Thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2016. Vol. 68, №24. P. 2670-2689. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.09.958 / Dangas GD, Weitz JI, Giustino G, Makkar R, Mehran R. Prosthetic Heart Valve Thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2016;68(24):2670-89. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.09.958.
10. Grzymala-Lubanski B., Svensson P.J., Renlund H., Jepps-son A., Sjalander A. Warfarin treatment quality and prognosis in patients with mechanical heart valve prosthesis // Heart. 2017. Vol. 103, № 3. P. 198-203. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-309585 / Grzymala-Lubanski B, Svensson PJ, Renlund H, Jeppsson A, Sjalander A. Warfarin treatment quality and prognosis in patients with mechanical heart valve prosthesis. Heart. 2017;103(3):198-203. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-309585.
11. Jorgensen A.L., Prince C., Fitzgerald G., Hanson A., Downing J., Reynolds J., Zhang J.E., Alfirevic A., Pirmohamed M. Implementation of genotype-guided dosing of warfarin with point-of-care genetic testing in three UK clinics: a matched cohort study. BMC Med. 2019. Vol. 17, № 1. P. 76. DOI: 10.1186/s12916-019-1308-7 / Jorgensen AL, Prince C, Fitzgerald G, Hanson A, Downing J, Reynolds J, Zhang JE, Alfirevic A, Pirmohamed M. Implementation of genotype-guided dosing of warfarin with point-of-care genetic testing in three UK clinics: a matched cohort study. BMC Med. 2019;17(1):76. DOI: 10.1186/s12916-019-1308-7.
12. Kaya I., Koner A.E. Assessment of the warfarin anticoagulation knowledge of patients with mechanical mitral valve prosthesis and its effect on therapy adherence and relevant complications // Family Medicine & Primary Care Review. 2021. Vol. 23, № 2. P. 174-178. DOI: 10.5114/fmpcr.2021.105919 / Kaya 1, Koner AE. Assessment of the warfarin anticoagulation knowledge of patients with mechanical mitral valve
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 2 - P. 47-52
prosthesis and its effect on therapy adherence and relevant complications. Family Medicine & Primary Care Review. 2021;23(2):174-8. DOI: 10.5114/fmpcr.2021.105919
13. Liu R., Cao J., Zhang Q., Shi X.M., Pan X.D., Dong R. Clinical and genetic factors associated with warfarin maintenance dose in northern Chinese patients with mechanical heart valve replacement // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, № 2. P. e5658. DOI: 10.1097/MD.0000000000005658 / Liu R, Cao J, Zhang Q, Shi XM, Pan XD, Dong R. Clinical and genetic factors associated with warfarin maintenance dose in northern Chinese patients with mechanical heart valve replacement. Medicine (Baltimore). 2017;96(2):e5658. doi:10.1097/MD.0000000000005658.
14. Malik J., Ishaq U., Javed N., Baig M.A., Javaid M. Genetic Warfarin-Resistance Resulting in Surgery to Change a Prosthetic Valve. Eur J Case Rep Intern Med. 2020. Vol. 7, № 11. P. 001851. doi:10.12890/2020_001851 / Malik J, Ishaq U, Javed N, Baig MA, Javaid M. Genetic Warfarin-Resistance Resulting in Surgery to Change a Prosthetic Valve. Eur J Case Rep Intern Med. 2020;7(11):001851. doi:10.12890/2020_001851.
15. Naushad S.M., Kutala V.K., Hussain T., Alrokayan S.A. Phar-macogenetic determinants of warfarin in the Indian population // Pharmacol Rep. 2021. Vol. 73, № 5. P. 1396-1404. DOI: 10.1007/s43440-021-00297-1 / Naushad SM, Kutala VK, Hussain T, Alrokayan SA. Pharmaco-genetic determinants of warfarin in the Indian population. Pharmacol Rep. 2021;73(5):1396-404. DOI: 10.1007/s43440-021-00297-1.
16. Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O., Carabello B.A., Erwin J.P. 3rd, Fleisher L.A., Jneid H., Mack M.J., McLeod C.J., O'Gara P.T., Rigolin V.H., Sundt T.M. 3rd, Thompson A. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // J Am Coll Cardiol. 2017. Vol. 70, № 2. P. 252-289.
DOI: 10.1016/j.jacc.2017.03.011 / Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Fleisher LA, Jneid H, Mack MJ, McLeod CJ, O'Gara PT, Rigolin VH, Sundt TM 3rd, Thompson A. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2017;70(2):252-89. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.03.011.
17. Shendre A., Brown T.M., Liu N., Hill C.E., Beasley T.M., Nick-erson D.A., Limdi N.A. Race-Specific Influence of CYP4F2 on Dose and Risk of Hemorrhage Among Warfarin Users // Pharmacotherapy. 2016. Vol. 36, № 3. P. 263-272. DOI: 10.1002/phar.1717 / Shendre A, Brown TM, Liu N, Hill CE, Beasley TM, Nickerson DA, Limdi NA. Race-Specific Influence of CYP4F2 on Dose and Risk of Hemorrhage Among Warfarin Users. Pharmacotherapy. 2016;36(3):263-72. DOI: 10.1002/phar.1717.
18. Tutâne A.I. Analysis of variations in the F5, F2 and ACE genes among Latvian patients with ischemic stroke: PS079 // Porto Biomed J. 2017. Vol. 2, №5. P. 202. DOI: 10.1016/j.pbj.2017.07.065 / Tutâne AI. Analysis of variations in the F5, F2 and ACE genes among Latvian patients with ischemic stroke: PS079. Porto Biomed J. 2017;2(5):202. DOI: 10.1016/j.pbj.2017.07.065.
19. Zhang L., Zheng X., Long Y., Wu M., Chen Y., Yang J., Liu Z., Zhang Z. D-dimer to guide the intensity of anticoagulation in Chinese patients after mechanical heart valve replacement: a randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2017. Vol. 15, № 10. P. 1934-1941. DOI: 10.1111/jth.13782 / Zhang L, Zheng X, Long Y, Wu M, Chen Y, Yang J, Liu Z, Zhang Z. D-dimer to guide the intensity of anticoagulation in Chinese patients after mechanical heart valve replacement: a randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2017;15(10):1934-41. DOI: 10.1111/jth.13782.
Библиографическая ссылка:
Маркова М.М., Полунина О.С., Башкина О.А., Полунина Е.А. Взаимосвязи показателей гемостаза с носительством полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов и влияющих на метаболизм варфарина у пациентов после протезирования митрального клапана механическими протезами // Вестник новых медицинских технологий. 2022. №2. С. 47-52. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-2-47-52. EDN WCJPUJ.
Bibliographic reference:
Polunina OS, Markova MM, Bashkina OA, Polunina EA. Vzaimosvyazi pokazateley gemostaza s nositel'stvom polimorfizmov, assotsiiro-vannykh s povyshennym riskom trombozov i vliyayushchikh na metabolizm varfarina u patsientov posle protezirovaniya mitral'nogo klapana mekhanicheskimi protezami [Relationships of hemostasis indicators with carriage of polymorphisms associated with increased risk of thrombosis and affecting warfarin metabolism in patients after mitral valve prosthesis with mechanical prostheses]. Journal of New Medical Technologies. 2022;2:47-52. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-2-47-52. EDN WCJPUJ. Russian.
