CC BY
50
УДК 616.248-084:618.2-06
ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ОКСИДА АЗОТА В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ У БЕРЕМЕННЫХ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ
Т.А. Лучникова, О.Б. Приходько
ГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия», г. Благовещенск, Россия
e-mail: [email protected]
Бронхиальная астма (БА) является одним из распространенных заболеваний легочной системы и занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний у беременных женщин. Цель работы - изучить клинико-эпидемиологические особенности течения БА у беременных в течение последних 5 лет и определить содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе на различных сроках гестации у больных БА в Амурской области.
Материалы и методы. Обследовано 86 беременных с БА за последние 5 лет: 41 женщина с БА легкой степени тяжести, 39 пациенток со среднетяжелой БА и 6 пациенток с тяжелой БА. Средняя продолжительность заболевания составила 8,7±0,7 года. Проведено исследование уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе на аппарате NO Breath (Великобритания) в каждом триместре беременности.
Результаты. Выявлено, что за последние годы увеличился процент среднетяжелой и тяжелой БА (3 %), преимущественно аллергической формы (р<0,05). Наряду с ведущим значением бытовой сенсибилизации, в 2 раза увеличился процент лекарственной и в 1,5 раза - микогенной сенсибилизации в связи с крупномасштабным наводнением в Амурской области в 2013 г. Определена прямая зависимость между степенью тяжести, уровнем контроля БА на различных сроках гестации и уровнем NOex. При легком течении БА самый высокий уровень NOex наблюдался в I триместре, что связанно с изменением гормонального фона во время беременности. Уровень NOex увеличивался при среднетяжелой и тяжелой астме во II и III триместрах, что, возможно, связанно с самостоятельной отменой базисной терапии беременной. Постоянный прием ингаляционных глюкокортикостероидов достоверно снижал уровень NOex при БАСТ и БАТТ, что уменьшало число обострений БА во время беременности.
Ключевые слова: бронхиальная астма, беременность, оксид азота в выдыхаемом воздухе.
Введение. Бронхиальная астма (БА) является одним из распространенных заболеваний легочной системы и занимает ведущее место в структуре аллергических заболеваний у беременных женщин. По данным Института иммунологии, в России БА страдает от 2 до 18 % всего населения [1]. Распространенность БА среди беременных женщин Европы составляет около 4 % [2], в РФ колеблется от 0,4-1,3 [3] до 5,2 % [4]. В Амурской области заболеваемость БА во время беременности составляет 4,8 на 1000 чел. [5]. При этом в последние годы увеличился процент манифестации БА во время беременности на 1,3 % из-за изменившихся условий окружающей среды, в частности крупномасштабного наводнения в 2013 г. [5, 6]. Изучение
вопроса взаимного влияния БА и беременности остается актуальным в связи с увеличением распространенности БА у женщин репродуктивного возраста, а следовательно, повышением риска развития акушерских осложнений, увеличением случаев неблагоприятных перинатальных исходов, заболеваемости новорожденных и детей. Трудности раннего распознавания БА у беременных и подбора терапии диктуют необходимость расширения диагностических возможностей и поиска средств мониторинга эффективности лечения.
В настоящее время является общепризнанным факт, что в основе патогенеза БА лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей. Однако методики и
тесты, широко используемые в рутинной диагностике, не достаточно чувствительны, чтобы исключить БА [7], в результате чего лечебные мероприятия часто проводятся без достаточного доказательства как наличия воспаления дыхательных путей, так и степени его выраженности. Пациенты, клинически хорошо отвечающие на применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), могут иметь признаки воспаления дыхательных путей и гиперреактивности бронхов, а также высокий риск частых обострений и ре-моделирование дыхательных путей. В связи с этим на сегодняшний день все большее распространение приобретает такой неинвазив-ный метод исследования, как измерение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе [8]. В отечественной медицине этот метод получил широкую популярность в педиатрии [9, 10]. Однако работы по исследованию оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА во время беременности встречаются редко [11]. Вследствие этого представляется актуальным определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА в различные периоды гестации как для достижения и поддержания контроля БА, назначения адекватного объема терапии, так и для предупреждения возможных обострений заболевания во время беременности.
Цель исследования. Изучение клинико-эпидемиологических особенностей течения БА у беременных в течение последних 5 лет и определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе на различных сроках гестации у больных БА.
Материалы и методы. Для исследования были отобраны беременные на разных сроках гестации, страдающие БА различных степеней тяжести и уровней контроля, состоявшие на учете в городских женских консультациях и проходившие лечение в городском родильном доме и областном перинатальном центре. В исследование были включены пациентки, регулярно посещающие пе-ринатолога во время беременности, имеющие одноплодную беременность, подтвержденную результатами ультразвукового исследования. В исследование не вошли беременные с многоплодной беременностью и женщины,
у которых беременность завершилась самопроизвольным абортом до 22 нед.
Беременным подробно разъяснялась методика определения оксида азота в выдыхаемом воздухе, значимость этого метода для самой пациентки и плода. Им выдавались результаты исследования и в случае необходимости проводилась коррекция терапии БА. У всех участвующих в исследовании женщин было получено добровольное информированное согласие.
В исследовании сопоставлялись клинико-функциональные особенности течения БА у пациенток в два временных периода: 20022008 и 2010-2016 гг. В период 2002-2008 гг. обследовалось 166 беременных с БА в различные сроки беременности. При этом легкая степень тяжести БА (БАЛТ) наблюдалась у 104 женщин, среднетяжелая БА (БАСТ) -у 48, тяжелая (БАТТ) - у 14.
В период 2010-2016 гг. обследовалось 86 пациенток с БА в динамике беременности: 41 пациентка с БАЛТ; 39 пациенток с БАСТ; 6 пациенток с БАТТ. Средняя продолжительность заболевания составила 8,7±0,7 года.
Анализировалось клиническое течение БА на различных сроках гестации, и определялся уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) на аппарате NO Breath (Великобритания) в каждом триместре беременности. Для этого после глубокого вдоха пациентка делала продолжительный выдох в течение 12 с через специальный загубник, ориентируясь на устройство обратной связи на мониторе. Проба проводилась трехкратно. В качестве единицы измерения NOех использовали 1 ppb - одна частица газа на 109 воздушной смеси, выдыхаемой пациенткой.
Статистическая обработка осуществлялась с использованием параметрической и непараметрической статистики в зависимости от вида и характера распределения на базе пакета Statistica 6.1. Для сравнения групп использовался критерий Стьюдента, U-крите-рий Манна-Уитни и %2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. При проведении корреляционного анализа использовалась корреляция Спирмена (R).
Результаты и обсуждение. В ходе исследования было выявлено, что в последние
годы (2010-2016 гг.) наблюдается увеличение числа беременных с тяжелым течением астмы, а также преобладание среди беременных с БА доли пациенток со среднетяжелым течением заболевания (39 (45,3 %) беременных), хотя в предыдущий временной период (2002-2008 гг.) наибольшее количество беременных женщин имели легкую степень течения БА - 104 (62,6 %) чел., тогда как БАСТ наблюдалась у 48 (28,9 %) чел. В последние годы отмечается тенденция к увеличению числа беременных с аллергической формой бронхиальной астмы и к уменьшению - с неаллергической (112 (67,5 %) пациенток в 2002-2008 гг. и 70 (81,4 %) в 2010-2016 гг., р<0,05). При этом аллергическая форма чаще встречается при БАЛТ и БАСТ, а неаллергическая и смешанная - при БАТТ, что связано с отягощенным бронхолегочным анамнезом, привычными интоксикациями (курением) у данной категории беременных. Вы-
Из данных, приведенных в табл. 1, следует, что существует прямая зависимость между степенью тяжести заболевания и уровнем NOeх. Так, отмечена тенденция к повышению уровня NOex в зависимости от триместра беременности и степени тяжести. При БАЛТ и БАСТ наибольший уровень NOex определялся в I триместре. Это связанно с изменением гормонального фона женщины, увеличением уровня провоспалитель-ных цитокинов, а также нежеланием пациенток принимать базисную противовоспалительную терапию. У пациенток с БАТТ самый высокий уровень NOex приходится на II и III триместры, так как чаще наблюдались обострения БА именно в этот временной
явлен рост частоты поливалентной сенсибилизации (70 (81,4 %) чел.) [7]. На фоне сохраняющегося ведущего значения бытовой сенсибилизации увеличилась частота эпи-дермальной (42 %) и лекарственной (58 %), в структуре которой ведущее место занимают антибактериальные препараты, витамины и местные анестетики; значимую роль приобрела микогенная сенсибилизация (29 %), особенно в период наводнения в Амурской области в 2013 г.
Было установлено, что уровень NOex у беременных с БА в I триместре в среднем составил 31,16± 1,12 ррЬ, во II триместре -30,68±1,24 ррЬ, в III триместре - 30,65± ±1,27 ррЬ. Таким образом, NOex на всем протяжении беременности был достоверно выше границ нормы (20 ррЬ).
Далее NOex определялся в зависимости от тяжести течения БА во время беременности (табл. 1).
промежуток гестационного периода.
Согласно последней редакции GINA, при назначении терапии необходимо отталкиваться не от степени тяжести БА, а от уровня контроля заболевания. Уровень контроля указывает, насколько выражены симптомы БА у пациента или насколько уменьшилась их выраженность (вплоть до полного отсутствия) в результате лечения [13]. Данный показатель определяется взаимосвязью генетических особенностей, патологических процессов, лежащих в основе заболевания, лечения, которое получает пациент, факторов окружающей среды и психосоциальных факторов.
В работе использованы критерии уровней контроля БА согласно GINA [13], вклю-
Таблица 1
Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в зависимости от степени тяжести БА
в динамике беременности, ppb
Степень тяжести БА I триместр II триместр Ш триместр
БАЛТ, п=41 23,43±0,8* 22,07±0,81* 22,30±0,89*
БАСТ, п=39 36,94±1,22* 36,12±1,18* 35,07±1,50*
БАТТ, п=6 46,3±5,1* 54,16±4,48* 59,3±3,1*
Примечание. * - достоверность различий показателей в зависимости от степени тяжести в пределах триместра (критерий Стьюдента, р<0,05).
чающие количество дневных и ночных симптомов, кратность применения р2-агонистов короткого действия в течение суток, ограничение физической активности.
Контроль БА имеет две составляющие: контроль симптомов (ранее обозначался как текущий клинический контроль) и определе-
Из данных табл. 2 следует, что уровень NOex достоверно коррелировал с уровнем контроля БА. При этом стоит отметить, что при контролируемой БА уровень NOex во II и III триместрах приближался к нормальным значениям, что свидетельствует о меньшем количестве обострений. При неконтролируемом течении БА уровень NOex увеличился в III триместре, что диктует необходимость корректировки лечения в этот период беременности. Негативное влияние неконтролируемой БА на развитие плода, особенно в III триместре беременности, усугубляется быстрым созреванием плаценты с формированием хронической плацентарной недостаточности, что приводит к развитию хронической внутриутробной гипоксии и задержке внутриутробного развития плода.
ние риска неблагоприятных исходов в будущем. Для оценки контроля БА использовался тест по контролю астмы (Asthma Control Test). Результат 20-25 баллов классифицировался как хорошо контролируемая БА, 16-20 баллов - как частично контролируемая БА и 5-15 баллов - как неконтролируемая БА [13].
Приведенные в табл. 1 и 2 данные свидетельствуют о том, что уровень NOex имеет связь с различными схемами лечения и мони-торирования БА в зависимости как от степени тяжести БА, так и от уровня контроля заболевания. В нашем исследовании беременные в качестве поддерживающей базисной терапии получали ИГКС (преимущественно будесонид), что согласуется с рекомендациям GINA по лечению БА во время беременности [13]. При БАТТ во время обострений заболевания базисная терапия дополнялась назначением системных глюкокортикостероидов (преднизолон).
Было проанализировано содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе у беременных в зависимости от применения базисной терапии (табл. 3).
Таблица 3
Зависимость содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе от применения базисной терапии БА, ppb
Наличие базисной терапии ИГКС БАСТ БАТТ
Прием препаратов на протяжении всего периода гестации, п=26 38,12±1,20* 46,30±5,18*
Отказ от базисной терапии во время беременности, п=19 56,5±1,8* 62,4±2,1*
Таблица 2
Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в зависимости от уровня контроля БА у пациенток в динамике беременности, ppb
Уровень контроля БА I триместр II триместр Ш триместр
Контролируемая БА, n=31 24,90±1,22* 23,51± 1,05* 22,67±1,01*
Частично контролируемая БА, n=37 32,08±1,52* 32,05±1,86* 30,88±1,82*
Неконтролируемая БА, n=18 40,05±2,56* 40,22±2,74* 43,94±3,2*
Примечание. * - достоверность различий показателей по критерию Стьюдента в зависимости от уровня контроля бронхиальной астмы (р<0,01).
Примечание. * - различия показателей в зависимости от применения терапии (p<0,05).
Из полученных данных можно сделать вывод, что у беременных со среднетяжелым и тяжелым течением БА постоянный прием ИГКС достоверно снижал уровень оксида азота, следовательно, у них наблюдалось меньшее количество обострений БА во время беременности.
Заключение. Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о клинической значимости определения уровня NOex у больных БА во время беременности, что будет способствовать прогнозированию обострений БА, снижению их количества, а
следовательно, и уменьшению неблагоприятного воздействия на развитие плода.
В целом, у пациенток с БА уровень NOex коррелировал со степенью тяжести течения заболевания, уровнем контроля и сроком беременности. Таким образом, уровень NOex может использоваться как для определения динамики течения заболевания в гестацион-ном периоде, так и для подбора адекватного объема поддерживающей терапии БА, что является необходимым условием благоприятного исхода беременности, как для женщины, так и для ее потомства.
Литература
1. Чучалин А.Г. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы. Пульмонология. 2007; (5): 14-18.
2. Распопина Н.А. Бронхиальная астма при беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва; 2004. 44.
3. Утешев Д.Б., Крылов И.А., Буюклинская О.В. Бронхиальная астма и беременность: тактика ведения. Проблемы женского здоровья. 2007; 2 (4): 34-37.
4. Купаев В.И., Косарев В.В., Филиппова ТЮ. Особенности контроля бронхиальной астмы у женщин в период беременности. Самара: Литфонд; 2004. 103.
5. Лучникова Т.А., Приходько О.Б. Особенности социально-экономического статуса у беременных, больных бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015; 56: 78-82.
6. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э., Мельникова И.М. Современные методы оценки функционального состояния бронхолегочной системы у детей. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М»; 2012. 176.
7. Приходько О.Б. Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и нейровеге-тативной регуляции у больных бронхиальной астмой во время беременности и их влияние на потомство: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Благовещенск, 2010.
8. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе как биологический маркер аллергических воспалений дыхательных путей у детей. Пульмонология. 2007; 4: 69-78.
9. Luchnikova T.A., Prikhodko O.B., Babtseva A.F., Romantsova E.B., Pogrebnaya M. V., Smorodina EI. Evolution clinical and epidemiological course of bronchial asthma in during pregnancy. In: The 11th Sino-Russia Forum of Biomedical and Pharmaceutical Science The conference proceedings. Kharbin; 2014:166-167.
10. Hunter C.J., Brightling C.E., Woltman G. et al. A comparison of the validity of difference diagnostic test in adults with asthma. Chest. 2002; 121: 1051-1057.
11. Shaw D.E., Wilson E., Pavord I.D. Exhaled nitric oxide in asthma. In: Horvath I., de Jongste J.C. (Eds.). Exhaled Biomarkers: European Respiratory Monograph. 2010: 32-33.
12. Powell H., Murphy V.E., Taylor D.R. et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double blind, randomized controlled trial. Lancet. 2011;378:983-990.
13. Global Initiative for Asthma (GINA). 2014: 2-31, 147.
14. Lim A., Stewart K., Konig K., George J. Systematic review of the safety of regular preventive asthma medications during pregnancy. Ann Pharmacother. 2011; 45: 931-945.
15. Murphy V.E., Gibson P.G. Asthma in pregnancy. Clin. Chest. Med. 2011; 32: 93-110.
LEVEL OF EXHALED NITRIC OXIDE AND CLINICAL COURSE OF BRONCHIAL ASTHMA AT PREGNANCY IN THE AMUR REGION
T.A. Luchnikova, O.B. Prikhodko
Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia
e-mail: [email protected]
Bronchial asthma (BA) is one of the most common diseases of pulmonary system. It occupies one of the leading places among the allergic diseases in pregnant women.
The main aim of this research is to study clinical and epidemiological features of BA in pregnant women during the last 5 years and to determine the level of exhaled nitric oxide at different gestational age in patients with BA in the Amur region.
Materials and Methods. During last five years a total of 86 pregnant women with BA were examined. Among them there were 41 patients with mild case of BA, 39 patients with moderate BA, and 6 patients with severe BA. An average disease lasted for 8.7±0.7 years. The level of exhaled nitric oxide was measured in each trimester of pregnancy using breathing apparatus NO Breath (Great Britain). Results. The result obtained show that the percentage of moderate and severe BA, mainly allergic form (p<0.05), has increased by 3 % recently. Along with a leading level of household sensitization, there was a 2-fold increase in drug allergy and a 1.5-fold increase in mycogenic sensitization because of a large-scale flood in in the Amur region in 2013. Direct correlation between severity of the disease, control ratio of BA at different gestational age and NOex level was defined. At mild BA the highest level of NOex was observed in the 1st trimester. It was connected with a shift of endocrine profile during pregnancy. NOex level increased at moderate and severe BA in the 2nd and 3rd trimesters. It may be related to spontaneous self-cessation of therapy during pregnancy.
Continuous treatment by inhaled glucocorticosteroids reliably reduced NOex level in moderate and severe BA that led to decrease in BA attacks during pregnancy.
Keywords: bronchial asthma, pregnancy, exhaled nitric oxide. References
1. Chuchalin A.G. Rol' respiratornykh infektsiy v obostreniyakh bronkhial'noy astmy [Role of respiratory infections in bronchial asthma attacks]. Pul'monologiya. 2007; (5): 14-18 (in Russian).
2. Raspopina N.A. Bronkhial'naya astma pri beremennosti [Bronchial asthma in pregnancy]. Avtoref. dis. d-ra med. nauk. Moscow; 2004. 279 (in Russian).
3. Uteshev D.B., Krylov I.A., Buyuklinskaya O.V. Bronkhial'naya astma i beremennost': taktika vedeniya [Bronchial asthma and pregnancy: management of a disease]. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2007; 2 (4): 34-37 (in Russian).
4. Kupaev V.I., Kosarev V.V., Filippova T.Yu. Osobennosti kontrolya bronkhial'noy astmy u zhenshchin v period beremennosti [Management of bronchial asthma during pregnancy]. Samara: Litfond; 2004. 103 (in Russian).
5. Luchnikova T.A., Prikhod'ko O.B. Osobennosti sotsial'no-ekonomicheskogo statusa u beremennykh, bol'nykh bronkhial'noy astmoy [Peculiarities of social and economic status of pregnant women with bronchial asthma]. Byulleten'fiziologii ipatologii dykhaniya. 2015; 56: 78-82 (in Russian).
6. Mizernitskiy Yu.L., Tsyplenkova S.E., Mel'nikova I.M. Sovremennye metody otsenki funktsional'nogo sostoyaniya bronkholegochnoy sistemy u detey [Modern methods of functional assessment of bronchopulmonary system in children]. M.: ID «MEDPRAKTIKA-M»; 2012. 176 (in Russian).
7. Prikhod'ko O.B. Kliniko-funktsional'nye osobennosti bronkholegochnoy sistemy i neyrovegetativnoy regulyatsii u bol'nykh bronkhial'noy astmoy vo vremya beremennosti i ikh vliyanie na potomstvo [Clinical and functional peculiarities of respiratory system and neurovisceral regulation in pregnant women with bronchial asthma and their effects on fetus]: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. Blagoveshchensk; 2010: 87-88 (in Russian).
8. Tsyplenkova S.E., Mizernitskiy Yu.L. Uroven' oksida azota v vydykhaemom vozdukhe kak biologicheskiy marker allergicheskikh vospaleniy dykhatel'nykh putey u detey [The level of nitric oxide
in exhaled air as a biological marker of allergic airway inflammation in children]. Pul'monologiya. 2007;
4: 69-78 (in Russian).
9. Luchnikova T.A., Prikhodko O.B., Babtseva A.F., Romantsova E.B., Pogrebnaya M.V., Smorodina E.I. Evolution clinical and epidemiological course of bronchial asthma in during pregnancy. In: The 11th Sino-Russia Forum of Biomedical and Pharmaceutical Science The conference proceedings. Kharbin; 2014:166-167.
10. Hunter C.J., Brightling C.E., Woltman G. et al. A comparison of the validity of difference diagnostic test in adults with asthma. Chest. 2002; 121: 1051-1057.
11. Shaw D.E., Wilson E., Pavord I.D. Exhaled nitric oxide in asthma. In: Horvath I., de Jongste J.C. (Eds.). ExhaledBiomarkers: European Respiratory Monograph. 2010: 32-33.
12. Powell H., Murphy V.E., Taylor D.R. et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double blind, randomized controlled trial. Lancet. 2011;
378: 983-990.
13. Global Initiative for Asthma (GINA). 2014. 147.
14. Lim A., Stewart K., Konig K., George J. Systematic review of the safety of regular preventive asthma medications during pregnancy. Ann Pharmacother. 2011; 45: 931-945.
15. Murphy V.E., Gibson P.G. Asthma in pregnancy. Clin. Chest. Med. 2011; 32: 93-110.
