CC BY
71
Список литературы.
1. Grundy SAL, Cleemanjl., MerzNB. et al. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004:110:227-239-
2. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European HeartJournal. 2003:24:1601 — 1610.
3- Национальные клинические рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва2010.592 с.
4- Hoffmann RG. Statistics in the practice of medicine.JAAIA. 1963:185:864-873-
5. Pediatric References Intervals, 5th Ed. S.J. Soldin, C.Brugnara, andE. C. Wong, editors: Washington, DC:AACC Press, 2005:257 pp.
6. Roth GA et al.Bull World Health Organ. 2011:89:92-101.
7- Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. НУ. Тица, - AI: «ЮНИА1ЕД - пресса, 2003:960 с.
8. Sallivan LAI., AlassaroJAL, DAgostino RB. Presentation of multivariative data for clinical use: the Framingham Study risk score functions. Statist. Med. 2004:23:1631-1660.
9- Руководство no лечению дислипидемий (European Heart Journal (2011) 32,1769-1818) и комментарий
к последней версии рекомендаций «Руководство по лечению дислипидемий•>, подготовленного Рабочей группой по лечению дислипидемий Европейского кардиологического общества (ЕКО) и Европейского общества по изучению атеросклероза (ЕОА) при участии Европейской ассоциации профилактики сердечнососудистых заболеваний и реабилитации (КухаргчукВ.В). -Атеросклероз и дислипидемии. 2011;№4 (5)-
10. Титов ВН. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз. М2008, с. 342.
11. Superko RH„ King S. lipid management to reduce cardiovascular risk. A new strategy is required. - Circulation. 2008,117, pp. 560-568.
12. Бойцов С А, Ю.А. Карпов ЮА, В. В. КухарчукВВ. и др. Проблемы выявлениялиц с высоким сердечно-сосудистым риском и возможные пути их решения (Часть I). Атеросклероз и дислипидемии. 2010,1(1): 8-14-
13- Ueshima Н. Explanation for the Japanese paradox: prevention of increase in coronary heart disease and reduction in stroke. J.Atheroscl. Tromb.2007,14 (8):278-286.
14- Hockley T, Gem mill M. European cholesterol guidelines report. london: london School of Economics, Policy Analysis Centre: 2007-Доступ: http://www.policy-centre.com/doumloads/European-Cholesterol-Guidelines07pdflaccessed26August 2010].
ІНШІ
Взаимосвязь уровня и активности секреторной фосфолипазы А2 группы ПА с выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий
Павлунина Т. О., Шувалова Ю.А., Коротаева A.A. Самойлова Е.В., Каминная В.II., Масенко В.П., Каминный А. 11., Кухарчук В. В ФГБ У РКНПК М3 РФ, Москва
Цель: Оценить связь уровня и активности секреторной фосфолипазы А2 группы 11А (сек.ФЛА2-11А)с выраженностью коронарного атеросклероза.
Методы: Включались пациенты (п=271), которым выполнена коронарография. Выделены 3 группы по количеству пораженных коронарных артерий и группа контроля. Оценивались факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, активность и концентрация секФЛА2-11А.
Результаты: Повышение уровня секФЛА2-11А ассоциируется с увеличением числа пораженных артерий (р=0,03). Активность секреторной фосфолипазы А2 имела лишь тенденцию к повышению по мере увеличения степени коронарного атеросклероза (р=0,07). Уровень холестерина липопро-теидов высокой плотности снижался (р=0,0008), а количество лейкоцитов повышалось (р=0,03) с увеличением степени атеросклероза коронарных артерий. Уровень С-реактивного белка достоверно не различался между группами, но коррелировал с концентрацией секФЛА2-11А (г=0,32').
Заключение: Степень атеросклеротического поражения коронарных артерий по данным коро-нарографии ассоциируется с повышением уровня секФЛА2-11А.
Ключевые слова: атеросклероз коронарных артерий, холестерин лыпопротеидов высокой плотности, секреторная фосфслыпазаА2 группы ПА, С-реактивный белок.
Associations between the level and activity of secretory phospholipase A2 group IIA and the severity of coronary atherosclerosis.
Pavlunina T.O., Shuvalova YA, Korotaeva A.A., Samoylova I A., Kaminnaya VI., Masenko VP., Kukharchuk VV, Kaminnyi A.I. Cardiology Research Complex, Moscow, Russia
Aim: To determine the influence of the secretory phospholipase A2 group IIA (sPLA2-IIA) on the severity of coronary atherosclerosis.
Methods: We studied patients (n = 271), who underwent coronary angiography. They were divided into 3 groups by the number of affected coronary arteries and the con trol group. Risk factors for cardiovascular disease, the level and activity ofsPLA2-IIA and C-reactiveprotein (CEP) were determined.
Results: The level ofsPLA2 -IIA increased with increasing number of affected arteries (p = 0,03)■ Activity ofsPLA2 has tendency to increase with increasing number of affected arteries (p = 0,07). The high density lipoprotein decreased with increasing degree of coronary atherosclerosis (p = 0,0008), and the level of leukocytes increased (p = 0,03)■ CEP level was not significantly different between the groups, but correlated with the concentration of SPIA2-IIA (r= 0,32).
Conclusion: The increase of the severity of coronary atherosclerosis is associated with a significant increase of the level of sPLA2 -IIA.
— Key words: coronary atherosclerosis, secretory phospholipase A2 group IIA, high density lipoprotein, C-reactive
Абстракт
Abstract
protein.
73
(№4) 2012
Введение.
Воспаление играет важную роль в развитии атеросклероза [1 ],что подтверждается наличием циркулирующих в крови провоспалительных маркеров, повышенный уровень которых ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Одним из таких маркеров является секреторная фосфолипаза А2 (секФЛА2) - фермент, относящийся к классу гидролаз и играющий центральную роль в метаболизме фосфолипидов. Она экспрессируется многими типами клеток и считается ферментным компонентом защитного механизма, направленного против бактериальной инвазии, а также частью клеточного ответа, ассоциированного с воспалением [2]. Секреторная фосфолипаза А2 группы НА (секФЛА2-ИА) секретирует-ся в ответ на провоспалительные стимулы и вовлечена в различные физиологические и патологические процессы, в настоящее время известно, что ее циркулирующий уровень выше у пациентов с пораженными коронарными артериями и ассоциирован с развитием сердечно-сосудистых осложнений [3], тем не менее, в литературе имеется ограниченное количество данных о связи секФЛА2-ИА со степенью выраженности атеросклероза. Исходя из этого, мы изучили взаимосвязь между тяжестью поражения коронарного русла, маркерами воспаления - секФЛА2-ИА, С-реактивным белком (СРВ) и липидными факторами риска развития атеросклероза - уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицеридов (ТГ).
Материал и методы.
В исследование был включен 271 пациент (мужчины и женщины) в возрасте 40-80 лете ишемической болезнью сердца (ИБС) и пациенты высокого риска, имеющие показания для проведения коронароангиографии. Критериями исключения являлись - оперативное вмешательство, перенесенный инфаркт миокарда или эпизод нестабильной стенокардии менее чем за б месяцев до начала исследования, а также сопутствующие заболевания воспалительного характера (тяжелые хронические процессы или острые на момент включения), почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания. Пациенты получали стандартную терапию, включая (3-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты кальция (по показаниям), статины и антиагреганты.
Забор венозной крови осуществлялся не ранее чем через 1 2 часов после последнего приема пищи из локтевой вены. Уровень ХС, ТГ, ХС ЛВП в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе «ARCHITECT» фирмы «Abbott» (США) с ис-
пользованием реактивов этой же фирмы. ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда, результаты выражали в ммоль/л. Уровень СРВ измеряли иммуноферментным методом. Подсчет количества лейкоцитов проводили на гематологическом анализаторе. Концентрация секФЛА2-ПА в плазме крови определялась с использованием моноклональных антител, специфичных для секФЛА2-ИА (Cayman Chemical Company Ann Arbor, Ml, USA). Активность секФЛА2 определяли флуориметриче-ским методом.
Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием пакета статистических программ STATISTICA 6.0. При сравнении групп по количественному признаку использовались t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни и метод Краскела-Уоллиса. При сравнении групп по качественному признаку применяли критерий/2 и точный критерий Фишера (для бинарных признаков). Параметры, имеющие нормальное распределение признака, представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (Mean±SD), имеющие отличное от нормального распределение признака - в виде медианы и размаха квартилей (Med±QR). Статистически достоверными считали различия при р<0,05.
Результаты.
За период с 2010 по 201 2 годы в исследование был включен 271 пациент. По результатам коронароангиографии пациенты были разделены на 3 группы по количеству пораженных магистральных коронарных артерий с учетом наличия стенозов в артериях более 70%, а также была выделена группа с интактными коронарными артериями -группа контроля (63 человека). Группа 1 - с од-нососудистым поражением включала 54 человека, группа 2 - с двухсосудистым поражением - 71 человек, группа 3-е трехсосудистым поражением - 83 человека. По основным клиническим параметрам - возраст, индекс массы тела (ИМТ), артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), группы были сопоставимы, в группе контроля число женщин было достоверно больше по сравнению с группами 1,2,3. Число курящих было достоверно меньше в группе контроля по сравнению с группами пациентов, имеющими атеросклероз коронарных артерий (таблица 1). При анализе биохимических показателей обращает на себя внимание тот факт, что уровень ХС ЛВП был наиболее высоким в группе контроля и постепенно снижался по мере увеличения количества пораженных артерий (р=0,0008). Количество лейкоцитов, напротив, было самым низким в группе контроля и достоверно возрастало с увеличением степени атеросклероза коронарных артерий (р=0,03). Концентрация секФЛА2-ПА также была наиболее низкой в группе контроля и достоверно повышалась с увеличе-
ниєм числа пораженных артерий (р=0,02) (рисунок 1). Показатели активности секФЛА2 имели такую же тенденцию, как и концентрация, но не до-
Рисунок 1. Распределение концентрации секреторной ФЛА2(11А) по группам.
стигли статистической значимости (р=0,07) (рисунок 2). Уровень СРВ существенно не различался между группами.
Рисунок 2. Распределение активности секреторной ФЛА2 по группам.
нг/мл Р=0.03
группа группа 1 группа 2 группа 3 контроля
*р для тренда
6,06 6,36
4.92 5'2
till
нмоль/мл/мин Р—0.07
2.Б
1.5
0.5
z.
1.35 13 1.5
группа группа 1 группа 2 группа 3
контроля
*р для тренда
Обсуждение.
Многососудистое поражение коронарного русла в связи с обширной зоной ишемии миокарда, как правило, является наиболее прогностически неблагоприятным [4]. Поэтому в нашем исследовании, сравнивались не только пациенты с наличием и отсутствием коронарного атеросклероза, как в ранее проведенных исследованиях [5-8], но и были выделены группы пациентов по количеству пораженных артерий.
Так как атеросклероз является заболеванием, в этиологии которого важную роль играет воспаление в сосудистой стенке, его активность может быть обусловлена уровнем провоспалительных биомаркеров, в настоящем исследовании мы оценили вклад в поражение коронарного русла таких провоспалительных маркеров, как секФЛА2 и СРВ. Оказалось, что концентрация секФЛА2-ИА достоверно повышалась с увеличением числа пораженных артерий (р=0,02), что было отмечено ранее другими исследователями [9]. Однако, в отличие от них, мы не наблюдали достоверных изменений в уровне активности секФЛА2 между группами. Это возможно связано с тем, что в наше исследование не включались больные, перенесшие инфаркт миокарда или инвазивные вмешательства в сроки до б месяцев до начала исследования, в то время как в указанной работе этот период не превышал 1,5 месяцев. Еще одним объяснением этого результата может служить тот факт, что активность секФЛА2 способна снижаться при применении ги-полипидемических препаратов, в частности, стати-нов [10].
В нашей работе также не было отмечено достоверных различий уровня СРВ в исследуемых группах, хотя в аналогичном исследовании Kuo L.T. [11] было показано, что уровень СРВ более 2,6 мг/л ассоциировался с увеличением степени поражения коронарного русла. Это несоответствие, в какой-то степени, также может быть связано со снижением уровня СРВ на фоне терапии статинами. Следует отметить, что в литературе имеется ограниченное количество работ о взаимосвязи между уровнем, активностью секФЛА2 и распространенностью атеросклеротического поражения коронарного русла. Кроме этого, основная часть исследований выполнялась с включением больных с острым коронарным синдромом [12-14] и только несколько из них у стабильных больных, которых сложно отнести к таковым, т.к. все они включались в исследование в среднем через 1,5 мес после перенесенного острого инфаркта миокарда, транслюминальной коронарной ангиопластики или АКШ [9,1 5]. Именно поэтому уровень и активность секФЛА2 у этих больных был выше и сравнивать данные указанных работе полученными нами результатами можно лишь с учетом этих обстоятельств.
Учитывая влияние липидных факторов риска на развитие атеросклероза, мы определили уровни ХС,ХС Л НП,ХСЛВП иТГ в исследуемых группах. Уровни общего ХС и ХС ЛНП достоверно не различались, что, вероятно, связано с приемом статинов во всех группах. Уровень ТГ также достоверно не различался в исследуемых группах. Вместе с тем, уровень ХС ЛВП оказался единственным показателем липидного обмена, который достоверно различался между группами, несмотря на терапию ста-
Группа контроля п=63 Группа 1 п=54 Группа 2 п=71 Группа 3 п=83 р*
Возраст 57 (49-69) 61 (57-68) 61(56-72) 60 (54-70) 0,08
Пол - мужчины - женщины 31 (49%) 32 (51%) 42 (75%) 14 (25%) 63 (90%) 7(10%) 67 (81%) 16(19%) <0,0001
Индекс массы тела 29 (24-33) 27 (26-30) 28 (26-30) 28 (26-31 ) 0,41
Курение 15 (24%) 25 (45%) 39 (56%) 39 (47%) 0,00098
Наследственность 24 (38%) 22 (39%) 19 (27%) 21 (25%) 0,13
Артериальная гипертония 52 (83%) 46 (82%) 66 (94%) 73 (88%) 0,17
Сахарный диабет 2 типа 11 (17%) 4 (7%) 15 (21%) 15(18%) 0,18
Общий холестерин, ммоль/л 5,55 (4,37-6,18) 4,81 (4,27-5,7) 4,52 (3,97-5,04) 4,72 (4-5,68) 0,03
Триглицериды, ммоль/л 1,42 (0,96-2,18) 1,59 (1,09-2,06) 1,47 (1,04-2) 1,58 (1,15-2,01) 0,65
ХС ЛНП, ммоль/л 3,59 (2,49-4,22) 3,11 (2,55-4,01) 2,94 (2,3-3,65) 2,97 (2,29-3,98) 0,15
ХС ЛВП, ммоль/л 1,3 (1,06-1,49) 1,13 (0,99-1,32) 1,04 (0,9-1,3) 1,04 (0,91-1,2) 0,0008
СРВ, мг/л 1,86 (0,92-4,62) 1,27 (0,61-1,99) 1,76 (0,93-4,33) 1,62 (0,95-3,5) 0,2
Лейкоциты,109/л 6,4 (5,6-8,0) 6,6 (6-8,2) 7,2 (5,9-8,8) 7,5 (6,2-8,8) 0,03
ХСЛНП -холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС Л ВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; СРВ - С-реактивный белок. * р для тренда
тинами. Так, в группе с наиболее выраженными атеросклеротическими поражениями коронарных артерий уровень ХС ЛВП был наиболее низким и, напротив, в группе с интактными коронарными артериями - наиболее высоким. Эти данные совпадают с результатами работы других авторов, где была показана взаимосвязь между уровнем ХС Л ВП и поражением коронарных артерий [16].
Таким образом, данные нашего исследования показали, что самый высокий уровень секФЛА2 наблюдался у пациентов с наиболее тяжелым поражением коронарных артерий, причем у этих же больных отмечался и самый низкий уровень ХС ЛВП, что позволяет говорить о вкладе этих показателей в развитие коронарного атеросклероза и тяжесть атеросклеротического поражения.
Список литературы.
1. Ross R Atherosclerosis - an inflammatory disease. N EnglJ Med. 1999:340:115-26.
2. LaineVJ, Grass DS, Nevalainen TJ. Resistance of transgenic mice expressing human group II phospholipase A2 to Escherichia coli infection. InfectImmun. 2000; 68: 87-92.
3. Rosen son RS„ Hurt-Camejo E. Phospholipase A2 enzymes and the risk of Atherosclerosis European Heart Journo. 2012; doi:l 0.1093/eurheartj/ehsl 48
4■ Park S-J, Park D-W. Percutaneous Coronary Intervention With Stent Implantation Versus Coronary Artery Bypass Surgery for Treatment of left Main Coronary Artery Disease. С ire Cardiovasc Intervent. 2009; 2:59-68.
5. Koenig W, Khuseyinova N, BaumertJ, et al. Increased concentrations of C-reactiveprotein and II-6 but notII-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: resuits from theMONICA/KORAAugs-burg case-cohort study, 1984-2002. Arterioscler Thro mb Vase Biol. 2006; 26:2 745-51■
6. KugiyamaK, Ota Y, TakazoeK, etal. Circulating levels of secretory type IIphospholipase A(2) predict coronary events in patients with coronary artery disease. Circulation. 1999; 100:1280-4-
7- Breitling IP, Koenig W, Fischer M, et a). Type II Secretory Phospholipase A2 and Prognosis in Patients with Stable Coronary
Heart Disease: Mendel ion Randomization Study. PIoS ONE. 2011; 6(7): e22318. doi:10.1371/jounialpone.0022318.
8. Lind L.,Andersson J„ Hansen T„ et. a). Atherosclerosis measured by whole body magnetic resonance angiography and carotid
artery ultrasound is related to arterial compliance, but not to endothelium-dependent vasodilation - the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PR'US) study. Clin Physiol Func Imag2009:29:321 -329■
9■ Koenig W, Vossen C.Y., Mall at Z, et al.Association between type II secretory phospholipase A2 plasma concentrations and activity and cardiovascular events in patients with coronary heart disease. Fur Heart J2009; 30:2 742-8.
10. Rosenson R.S. Future role for selective phospholipase A2 inhibitors in the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther 2009:23:93-101.
11. KuoL.-T„ YangN.-I„ Cheng W.-J., et al. Serum Interleukin-6 Levels, Not Genotype, Correlate With Coronary Plaque Complexity. IntHeartJ. 2008; 4:391-402.'
12. KugiyamaK, Ota Y, SugiyamaS, et al. Prognostic value of plasma levels of secretory type II phospholipase A2 in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 2000; 86:718-22.
13■ MallatZ, StegPG, BenessianoJ, et al. Circulating secretory phospholipase A2 activity predicts recurrent events in patients with severe acute coronary syndromes. ]Am Coll Cardiol. 2005; 46:1249-57-
14- Simon T, BenessianoJ, Mary-Krause M. et al. Impact of circuí atingsecretor у phospholipase A2 (sPIA2) and lipoprotein-associ-ated phospholipase A2 (Lp-PIA2) activities on 6 months-survival, recurrent AMI and incident stroke in patients with AMI. Eur Heart J. 2008; 29 (suppl 1):195-
15- Breitling LutzP, Koenig W, Fischer M, et al. Type II Secretor y Phospholipase A2 and Prognosis in Patients with Stable Coronar y Heart Disease: Mendel ion Randomization Study. PLoS ONE 2011 6(7): e22318. doi: 10.1371/journalpone.0022318.
16. TarchalskiJ., Guzik P. and Wysocki H. Correlation between the extent of coronary atherosclerosis and lipid profile. Molecular and Cellular Biochemistry 2003:246:25—30.
(№4) 2012
