CC BY
11
БИОХИМИЯ
БИОХИМИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Груздева О.В., Бородкина Д.А., Дылева Ю.А., Кузьмина А.А., Белик Е.В., Брель Н.К., Каретникова В.Н., Кашталап В.В., Бычкова Е.Е., Барбараш О.Л.
ВЗАИМОСВЯЗЬ ТОЛЩИНЫ ЭПИКАРДИАЛЬНОГО ЖИРА И ПОКАЗАТЕЛЕЙ АДИПОФИБРОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, 650002, г. Кемерово, Россия
Цель: изучить взаимосвязи толщины эпикардиального жира с адипокиновым профилем, системой ST2/ИЛ-33 в госпитальном периоде, а также со степенью кардиофиброза миокарда через год после перенесенного инфаркта у больных с висцеральным ожирением. Обследованы 88 пациентов с инфарктом миокарда (ИМ). Висцеральное ожирение (ВО) установлено методом компьютерной томографии. По факту наличия ВО пациенты поделены на две группы. Определяли концентрацию лептина, адипонектина, стимулирующего фактора роста (ST-2) и интерлейкина-33 (ИЛ-33) в сыворотке крови на 1-е, 12-е сутки госпитального периода и через 1 год после ИМ. Толщину эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) и процент кардиофиброза миокарда измеряли методом МРТ, соответственно, на 12-е сутки госпитализации и через год после ИМ. Контрольную группу составили 30 человек. Статистический анализ данных проводился с помощью непараметрических критериев. Наличие ВО у пациентов с ИМ ассоциируется с увеличением толщины ЭЖТ, дисбалансом ади-покинов с увеличением лептина, снижением адипонектина в ранний госпитальный период и развитием кардиофиброза. Более высокие значения ИЛ-33 и ST2 в ранний госпитальный период у больных без ВО сопровождаются меньшей распространенностью кардиофиброза в постгоспитальном периоде. Толщина эпикардиального жира находится в прямой зависимости от распространённости фиброза миокарда, концентрации ИЛ-33 и в обратной зависимости от концентрации ST2. Степень кардиофиброза находится в обратной зависимости от концентрации ИЛ-33 и в прямой зависимости от концентрации ST2. Увеличение ЭЖТ тесно связано с развитием кардиофиброза через год после перенесенного инфаркта миокарда. Толщина ЭЖТ больше у больных с ВО, у которых наиболее выражен дисбаланс адипокинов. Метаболическая активность ЭЖТ взаимосвязана с увеличением ИЛ-33 и снижением ST2.
Ключевые слова: висцеральное ожирение; эпикардиальная жировая ткань; кардиофиброз; адипонектин; стимулирующий фактор роста; интерликин-33.
Для цитирования: Груздева О.В., Бородкина Д.А., ДылеваЮ.А., Кузьмина А.А., Белик Е.В., Брель Н.К., Каретникова В.Н., Кашталап В.В., Бычкова Е.Е., Барбараш О.Л. Взаимосвязь толщины эпикардиального жира и показателей адипофи-брокинового профиля при инфаркте миокарда. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65 (9): 533-540. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-9-533-540
Gruzdeva O.V., Borodkina D.A., Dyleva Y.A., Kuzmina A.A., Belik E.V., Brel N.K., Karetnikova V.N., Kashtalap V.V., Bychkova Е.Е, Barbarash O.L.
THE RELATIONSHIP OF THE EPICARDIAL FAT AND ADIPO-FIBROKINES IN MYOCARDIAL INFARCTION Federal State Budgetary Institution «Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease», 650002, Kemerovo, Russia
Analysis of the relationship between the epicardial fat with adipokine and system ST2/IL-33 in-hospital period, and also with the extent offibrosis of the atrial myocardium through the year after myocardial infarction in patients with visceral obesity. Examined 88 patients with myocardial infarction (MI). Visceral obesity (VO) is established by computed tomography. In fact the presence VO the patients divided into two groups. Determined the concentration of leptin, adiponectin, stimulating growth factor (ST-2) and interlekin-33 (IL-33) in serum on 1st, 12-day in-hospital period and 1 year after MI. Thickness epicardial adipose tissue (EAT) and the percentage of cardiovirus of the myocardium was measured by the method MRI, respectively, on the 12th day of hospitalization and a year after MI. The control group consisted of 30 people. Statistical analysis of data was performed using nonparametric tests.
Patients with MI is associated with an increase in the thickness of EAT, imbalance of adipokines with increased leptin, decreased adiponectin in early in-hospital period and development of cardiovirus. Higher values of IL-33 and SТ2 in the early in-hospital period MI patients with no accompanied by a lower prevalence of cardiovirus in the post-hospital period. The thickness of epicardial fat is directly dependent on the prevalence of myocardial fibrosis, the concentrations ofIL-33 and in inverse proportion to the concentration of SТ2. The degree of cardiovirus is in inverse proportion to the concentration of IL-33 and directly dependent on the concentration of ST2. The increase in EAT closely linked to the development offibrosis of the atrial myocardium after year. The thickness ofEAT more patients MI, which is most pronounced imbalance of adipokines. The metabolic activity ofEAT correlated with increased IL-33 and ST2 decrease.
Key words: visceral obesity;epicardial adipose tissue; cardiovascular fibrosis; adiponectin, stimulating growth factor; in-terlejkin-33.
Для корреспонденции: БычковаЕ.Е., лаборант-исследователь лаб. исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины; е-mail: eugenia.tarasowa@yandex.ru
BIOCHEMISTRY
For citation: Gruzdeva O.V., BorodkinaD.A., Dyleva Y.A., KuzminaA.A., BelikE.V., BrelN.K., Karetnikova V.N., Kashtalap V.V, Bychkova E.E, Barbarash O.L. The relationship of the epicardial fat and adipo-fibrokines in myocardial infarction. Klin-icheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2020; 65 (9): 533-540 (in Russ.) DOI: http:// dx/doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-9-533-540
For correspondence: Bychkova E.E., Laboratory Assistant, Laboratory for Homeostasis Research, Department of Experimental Medicine; e-mail: eugenia.tarasowa@yandex.ru Information about authors:
Gruzdeva O.V., http://orcid.org/0000-0002-7780-829X; Borodkina D.A., http://orcid.org/0000-0002-6221-3509; Dyleva Y.A., http://orcid.org/0000-0002-6890-3287; Kuzmina A.A., http://orcid.org/0000-0002-4807-7686; Belik E.V., http://orcid.org/0000-0003-3996-3325; Brel N.K., http://orcid.org/0000-0002-5643-4022; Karetnikova V.N., http://orcid.org/0000-0002-9801-9839; Kashtalap V.V., http://orcid.org/0000-0003-3729-616X; Bychkova E.E., http://orcid.org/0000-0002-0500-2449; Barbarash O.L., http://orcid.org/0000-0002-4642-3610.
Acknowledgment. This work was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 17-75-20026 "Molecular Markers of Pathological Activation of Adipose Tissue in Cardiovascular Diseases. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 06.04.2020 Accepted 10.06.2020
Введение. Жировая ткань, особенно ее висцеральный компонент, к которому относят эпикардальные ади-поциты, вовлечена во множество патофизиологических процессов, в частности, в развитие фиброза миокарда [1]. В зоне инфаркта воспалительная реакция на фоне ишемии/реперфузии сопровождается переходом фибро-бластов из фенотипа «покоя» в миофибробласты и их миграции в участок поражения. Раннее ремоделирова-ние характеризуется растяжением и истончением миокарда, дилатацией и сферификацией левого желудочка, активной продукцией коллагена миофибробластами [2]. Сердечный гомеостаз в условиях ишемии/реперфузии поддерживается сетью прямых и косвенных взаимодействий между кардиомиоцитами и различными типами резидентных клеток, такими как фибробласты, адипо-циты и эндотелиальные клетки и клетки иммунной системы. При инфаркте миокарда (ИМ) эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) характеризуется способностью выработки большого количества воспалительных ци-токинов, а также сниженной экспрессией противовоспалительных и антиатерогенных адипонектинов [3]. Сочетание увеличения толщины ЭЖТ с исходным повышением провоспалительных маркеров и показателей нейрогуморальной активности висцерального жира оказывает значимое влияние на развитие осложнений после реваскуляризации миокарда [4]. Активное участие висцеральной жировой ткани в воспалительных реакциях может сделать ее ключевым игроком в формирование кардиофиброза.
В настоящие время наиболее перспективным маркером раннего ремоделирования миокарда является стимулирующий фактор роста ^Т2), экспрессирующийся на кардиомиоцитах, испытывающих биомеханическое напряжение [5]. ST2 является представителем семейства рецепторов интерлейкина-1. Главная функция ST2 заключается в потенцировании интерлейкина-33 (ИЛ-33), обладающего антигипертрофическим и антифи-брозирующим влиянием на кардиомиоциты в условиях биомеханического растяжения [6]. Однако резкое увеличение уровня ST2 при повреждении сопровождается ингибированием благоприятных антигипертрофиче-
ских эффектов ИЛ-33 и более интенсивным развитием кардиофиброза [7]. Изучение влияния висцерального ожирения (ВО) и толщины ЭЖТ на ST2 в госпитальном периоде при ИМ может иметь существенное значение для прогнозирования течения госпитального периода и развития кардиосклеротических изменений, ассоциированных с процессами дезадаптивного ремоделирования миокарда.
Цель: изучение взаимосвязи толщины эпикардиаль-ного жира с адипокиновым профилем, системой ST2/ ИЛ-33 в госпитальном периоде, а также со степенью кардиофиброза миокарда через год после перенесенного инфаркта у больных с висцеральным ожирением.
Материал и методы. Исследование выполнено на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен локальным Этическим Комитетом. Обязательным условием включения пациента в исследование явилось подписанное им информированное согласие на участие в исследовании.
В исследование включено 88 пациентов (65 мужчин и 23 женщин) с ИМ. Средний возраст больных составил 58 (52,0;63,5) лет. Диагноз ИМ установлен согласно критериям Всероссийское научное общество кардиологов (2007). В контрольную группу были включены 30 мужчин без ССЗ, средний возраст которых составил 58,42 (52,2;71,1) лет. Критериями включения явились наличие типичного болевого синдрома продолжительностью более 15 мин, изменений ЭКГ (подъем ST как минимум в двух последовательных отведениях) и лабораторных показателей (повышение уровней КФК, КФК-МВ, тро-понина Т). Критериями исключения явились пациенты моложе 50 и старше 80 лет и наличие тяжелой сопутствующей патологии: онкологические, инфекционные, психические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, болезни соединительной ткани, почечная и гепатоцеллюлярная недостаточность.
Выполнено проспективное когортное исследование. У пациентов верифицировали наличие ВО путь измерения площади висцеральной жировой ткани (ВЖТ) и подкожной жировой ткани (ПЖТ) с помощью мульти-спиральной томографии на компьютерном томографе LightspeedVCT-64 (GeneralElectric, США). При ВО площадь ВЖТ должна быть больше 130 см2, а коэффициент отношения площади висцеральной и подкожной жировой ткани (ВЖТ/ПЖТ) - больше или равен 0,4. В зависимости от наличия ВО все пациенты были поделены на две группы: 29 пациентов без ВО, средний возраст 56,0 (51,5;63,5) лет и 59 пациентов с ВО, средний возраст 58,50 (53,0;63,0) лет. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, полу и наличию факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), таких как артериальная гипер-тензия, курение и отягощенный семейный анамнез по ИБС (р> 0,05). Однако среди больных с ВО значительно чаще регистрировались избыток массы тела, гиперхоле-стеринемия, стенокардия и сахарный диабет 2 типа до развития ИМ. Хроническая сердечная недостаточность, напротив, чаще регистрировалась у пациентов без ВО. Группы пациентов значимо не отличались по тяжести течения госпитального периода и получаемой терапии.
Для оценки толщины эпикардиального жира всем пациентам была выполнена нативная магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца на МР-томографе ExelartAtlas 1.5 (Toshiba, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. Были использованы стандартные быстрые Т1-взвешенные импульсные после-
БИОХИМИЯ
довательности из кардиологического пакета с ЭКГ-синхронизацией. Параметры сканирования: время эхо (ТЕ) - 24 мс, время повтора (TR) - 1000 мс, угол наклона - 90°, матрица - 256x256, толщина среза - 7 мм. Ориентация срезов осуществлялась по короткой оси левого желудочка (ЛЖ). С помощью стандартных инструментов выполняли измерение слоя жировой ткани от наружного края миокарда до висцерального листка перикарда по передней стенке правого желудочка (ЭЖТп, мм) и по задней стенке левого желудочка (ЭЖТл, мм). Полученные изображения в формате DICOM обрабатывали и анализировали с использованием свободного программного продукта Segment version 2.0 R 4265.
Для оценки процента рубцовых изменений всем пациентам, через 1 год после перенесенного ИМ, была выполнена МРТ сердца с введением контраста на МР-томографе ExelartAtlas 1.5 (Toshiba, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. В качестве контрастного агента использовали парамагнитный га-долиниевый контрастный препарат в концентрации 0,5 ммоль/мл. Введение его осуществляли с использованием автоматического шприца-инжектора (Optistar Elit, Tyco, Нидерданды) через кубитальную вену со скоростью 3 мл/сек из расчета 0,2 мл/кг массы тела. Для визуализации зон кардиофиброза, представляющих собой участки замедленного вымывания парамагнитного контрастного вещества из миокарда, выполняли отсроченное сканирование, через 6 мин от введения контрастного препарата, с использованием Т1-взвешенных импульсных последовательностей со следующими параметрами сканирования: время эхо (ТЕ) - 24 мс, время повтора (TR) - 1000
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ИБС в зависимости от наличия висцерального ожирения, п (%)
Показатели Пациенты без висцерального ожирения, n=29 (%) Пациенты с висцеральным ожирением, n=59 (%) Уровень значимости р
Возраст, годы 56,0 (51,5;63,5) 58,50 (53,0;63,0) 0,710
Пол/мужской 20(68,9%) 45 (76,2%) 0,613
ИМТ, кг/м2 25,9(18,3:38,4) 28,7(171:,39,1) 0,005
Общая площадь абдоминального жира, см2 357(253:623) 541(381:725) 0,00
ВЖТ, см2 108(64:124) 197(145:301) 0,00
ПЖТ, см2 253(159:498) 316(201:501) 0,00
ВЖТ/ПЖТ 0,42(0,24:0,40) 0,62(0,60:0,72) 0,00
Артериальная гипертензия в анамнезе 19 (65,5%) 40 (67,7%) 0,109
Курение 16(55,1%) 29 (49,1%) 0,207
Отягощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца 1(3,4%) 2 (3,4%) 0,644
Гиперхолестеринемия 5 (17,2%) 16 (27,1%) 0,02
Клиника стенокардии до ИМ 21 (72,4%) 40 (67,7%) 0,023
Хроническая сердечная недостаточность до ИМ 24(82,7%) 47 (79,7%) 0,02
Инфаркт миокарда в анамнезе 0 3 (5,0%)
Сахарный диабет в анамнезе 1 (3,4%) 10 (16,9%) 0,006
Тип острого коронарного синдрома
Q образующий ИМ, с подъемом ST 2 (6,9%) 3 (5,0%) 0,125
Q не образующий ИМ, с подъемом ST 27 (93,1%) 56(95,0%) 0,18
Острая сердечная недостаточность (по Killip)
I класс 22 (75,8%) 52 (88,1%) 0,541
II класс 2 (6,8%) 8 (13,5%) 0,035
III класс 1 (3,4%) 0 -
IV класс 0 0 -
BIOCHEMISTRY
мс, угол наклона (FA) - 90°, матрица - 256x256, толщина среза - 7 мм, ориентация срезов по короткой оси ЛЖ. Полученные изображения в формате DlCOM обрабатывали и анализировали с использованием свободного программного продукта Segment version 2.0 R 4265. При наличии рубцовых изменений миокарда, автоматически рассчитывался процент кардиофиброза от общей массы миокарда.
У всех пациентов на 1-е и 12-е сутки, а также через 1 год после перенесённого ИМ определяли содержание лептина в сыворотке венозной крови, его растворимого рецептора (SOB-R), адипонектина, ИЛ-33, ST2 иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы BioVendor (США), eBioscience (Австрия) и Critical Diagnostics (США). Чувствительность тканей к лептину оценивали по индексу свободного лептина (FLI) - отношения концентрации лептина (нг/мл) к концентрации растворимого рецептора к лептину (нг/мл). Лептинорезистентность фиксировали индексу свободного лептина (FLI) при FLI >0,25 по показателям сыворотки крови. Для оценки наличия адипокинового дисбаланса определяли соотношение концентраций лептин/ адипонектин.
Статистическую обработку результатов осуществляли c использованием пакета прикладных программ «STATISTICA 6.1» и «SPSS 17.0 for Windows». Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова-Смирнова. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и значений 25-го и 75-го квартилей (Me: Q1;Q3). Для сравнения независимых групп с распределением признаков, отличных от нормального, использовали U-критерий Манна-Уитни. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной
Таблица 2
Накопление жира в эпикарде в зависимости от висцерального ожирения, Me ^1^3)
Параметры Пациенты без висце- Пациенты с висцераль-
рального ожирения, ным ожирением,
n=29 n=59
ЭЖТл, мм 2,8(2,1:6,5) 4,9(2,6:9,6)*
ЭЖТп, мм 4,1(3,8:6,5) 5,9(3,5:10,5)*
Примечание.* - p<0,05 - между группами.
вероятностью. Статистически значимыми считали различия приp <0,05.
Результаты. По данным МРТ у пациентов с ВО накопление жира в эпикардиальных адипоцитах было более выражено по сравнению с больными без ВО. При ВО толщина эпикардиального депо левого желудочка (ЛЖ) была в 1,43 раза, а правого - в 1,75 раз больше, чем у больных без ВО (табл. 2).
При оценке адипокинового профиля было установлено, что острый период ИМ сопровождался более высокими концентрациями лептина в обеих исследуемых группах, по сравнению со здоровыми добровольцами (табл. 3). У пациентов с ВО изменения носили более выраженный характер и превышали показатели пациентов без ВО в 1,3 раза и группы контроля в 5 раз, соответственно (р<0,05). В течение всего периода наблюдения уровень лептина снижался в обеих исследуемых группах, но так и не достиг рефересных значений, превышая показатели группы контроля в 3,83 раза у пациентов с ВО и в 2,55 раза - у пациентов без ВО. Несмотря на то, что к 12-м суткам ИМ группы статистически значимо не различались по исследуемому показателю (p>0,05), через год после перенесенной коронарного события концентрация лептина у пациентов с ВО была в 1,5 раза выше, чем у пациентов без ВО. Концентрация SOB-R не зависела от наличия ВО и статистически значимо не различалась между группами. Только через год после начала наблюдения было зарегистрировано повышение концентрация SOB-R на 10 % у пациентов с ВО по сравнению с группой контроля и пациентами без ВО (р<0,05). При этом FLI соответствовал наличию лептинорезистености в обеих исследуемых группах на всем периоде наблюдения (был более 0,25). На развитие адипокинового дисбаланса так же указывало снижение содержания протективного адипонектина на госпитальном периоде ИМ у пациентов с ВО на 35,7% и у пациентов без ВО на 14,6% по сравнению с контролем (р<0,05). Повышение концентрации адипонектина у пациентов без ВО происходило быстрее и достигло показателей здоровых добровольцев к 12-м сутками ИМ, тогда как у пациентов с ВО нормализация уровня адипонектина происходила только через 1 год.
Для оценки дисбаланса лептин-адипонектинового метаболизма рассчитывали коэффициент отношения их концентраций. У пациентов с ВО отношение концентраций лептин/адипонектин превышало показатели не
Таблица 3
Содержание адипокинов у пациентов с ИМ в зависимости от наличия висцерального ожирения, Me ^1^3)
Параметры Группа контроля, n=30 Пациенты без висцерального ожирения, n=29 Пациенты с висцеральным ожирением, n=59
1-е сутки 12-е сутки год 1-е сутки 12-е сутки год
Лептин, нг/мл 6,98 30,0 23,8 17,8 38,9 26,2 26,8
(4,51;9,75) (17,2:32,7) a (14,7:38,6) a, b (8,0:23,8) a, c (15,1:46,0) a, е (12,7:34,0) a, b (12,0:45,0) a, ,c е
SOB-R, нг/мл 37,51 34,86 35,19 36,3 33,45 34,21 40,6
(28,72;42,03) (20,53;50,12) (22,33;52,14) (22,7;56,1) (21,42;51,26) (23,12;55,13) (23,3;57,5)a, е
FLI 0,19 0,61 0,742 0,49 1,05 (0,79;0,83) 0,78 0,66
(0,16;0,23) (0,51;0,82)a (0,31;0,52)a (0,17;0,77)a a, (0,64;0,50)a (0,28;1,25) a,
Адипонектин, 12,36 10,5 13,6 13,0 8,1 8,7 11,3
мг/мл (7,30;13,53) (6,4:10,5) (8,2:13,7) (6,3:19,7) (6,8:9,5) a, е (6,9:9,5) a, е (4,8:18,3)
Лептин/адипо- 0,56 2,8 (1,59:4,45a 1,75 1,26 4,8 (2,0:6,06) a, е 3,0 2,3 (1,1:6,1) a, c,
нектин (0,42:0,95) (1,07:2,89) a, b (0,66:3,6) a, c (1,3:6,9) a, b, е
Примечание.а - р<0,05 с группой контроля; ь - р<0,05 между значениями параметров на 1-е и 12 сутки; с - р<0,05 между значениями параметров на 1-е сутки и годом; 11 - р<0,05 между значениями параметров на 12-е сутки и годом; е- р<0,05 между группами.
БИОХИМИЯ
Количество больных ( в % к общему числу) с кардиофиброзом (степень фиброза указана в процентах поврежденной ткани) через год после инфаркта миокарда.
*- статистическая значимость отличий между группами с ВО и без ВО.
Таблица 4
Содержание стимулирующего фактора роста ST2, интерлейкина 33 у пациентов с ИМ в зависимости от наличия висцерального
ожирения, Ме ^1^3)
Параметры Группа контроля, Пациенты без висцерального ожирения, п=29 Пациенты с висцеральным ожирением, п=59
п=30 1-е сутки 12-е сутки год 1-е сутки 12-е сутки год
ST2, нг/мл 18,81 66,7 24,5 21,7 46,5 22,3 23,7
(15,12;21,03) (26,2:157,6) а (17,1:34,8) а (13,9:30,2) а ь- с (21,8:102,0) а е (16,4:27,9) а е (16,4:32,4) а ь-с
ИЛ-33, нг/мл 0,57 5,3 3,6 9,9 4,49 3,8 9,9
(0,29;0,69) (3,6:9,9)* (2,8:4,4)* (8,4:11,3)а- ь- с (4,0:5,1) а-е (3,2:4,3)^ (9,7:9,1:11,3*- ь-с
Примечание. а - р<0,05 с группой контроля; ь - р<0,05 между значениями параметров на 1-е и 12 сутки; с - р<0,05 между значениями параметров на 1-е сутки и годом; а - р<0,05 между значениями параметров на 12-е сутки и годом; е- р<0,05 между группами.
только здоровых добровольцев, но и пациентов без ВО на всем периоде наблюдения.
Через год после перенесённого ИМ кардиофиброз был выявлен у 79,1% больных с ВО и у 72,9 % больных, у которых ВО отсутствовало (р=0,03), однако, среднее значение кардиофиброза в исследуемых группах статистически не различалось и соответствовало - 10,1% у пациентов с ВО и 12,9% у пациентов без ВО. Следует отметить, что количество больных без кардиофиброза было выше в группе пациентов не имеющих ВО (27% против 21%, р=0,03) (рис.). У 33,3% больных с ВО кардиофиброз поражал от 1 до 5 % миокарда, против 22,7 % пациентов без ВО. В то же время, поражение более 20% площади миокарда регистрировалось чаще у пациентов без ВО (р=0,03).
Таким образом, несмотря на отсутствие различий в степени тяжести кардиосклеротических изменений миокарда в обеих исследуемых группах, через год после перенесенного ИМ распространенность кардиофибро-за в группе больных с ВО была статистически значимо выше, по сравнению с больными без ВО. Однако среди пациентов без ВО, чаще встречалось поражение более 20% миокарда.
Различная степень кардиофиброза может быть связана с состоянием системы БТ2/ИЛ-33, участвующей в регуляции процессов склерозирования в миокарде. Выявлена разная динамика показателей БТ2/ИЛ-33 в зависимости от наличия ВО (табл. 4).
На 1 -е сутки госпитального периода ИМ концентрация БТ2 у пациентов без ВО оказалась более высокой (в 3,5 раза) по сравнению с контрольной группой и в 2,4 раза по сравнению с пациентами с ВО (р<0,05). К 12-м суткам выявлено снижение уровня БТ2 в 3 раза у пациентов без ВО и в 1,6 раза у пациентов с ВО (р<0,05). Несмотря на значимое понижение, уровень БТ2 так и не достиг показателей группы контроля даже через год после перенесенного ИМ.
Для пациентов без ВО было характерно увеличение концентрации ИЛ-33 в крови в 9,2 раза по сравнению с показателями здоровых добровольцев и в 1,1 раза по сравнению с пациентами с ВО (р<0,05). На 12-е сутки ИМ отмечено незначительное, но статистически значимое снижение концентрации ИЛ-33 в обеих исследуемых группах, не достигающее уровня контроля. Через год после перенесенного ИМ не зависимо от наличия ВО наблюдается двухкратное увеличение концентрации
BIOCHEMISTRY
Таблица 5
Коэффициенты корреляции (r) адипокинов и системы ST2/ИЛ33 в госпитальном периоде и через 1 год после инфаркта миокарда со степенью выраженности кардиофиброза в исследуемых группах
Показатель % фиброза у пациентов без ВО % фиброза у пациентов с ВО
Адипонек-тин 1-е сутки 12-е сутки 1 год r=-0,1; p=0,5 r=-0,4; p=0,04 r=-0,1; p=0,98 r=-0,1; p=0,42 r=-0,1; p=0,53 r=-0,1; p=0,42
1-е сутки r=-0,1; p=0,44 r=-0,1; p=0,95
Лептин 12-е сутки r=-0,03; p=0,58 r=-0,03; p=0,85
1 год r=-0,13; p=0,93 r=-0,13; p=0,35
1-е сутки r=-0,48; p=0,05 r=-0,15; p=0,11
SOB-R 12-е сутки r=-0,34; p=0,04 r=-0,15; p=0,08
1 год r=-0,44; p=0,03 r=-0,25; p=0,06
ST2 1-е сутки r=0,22; p=0,01 r=0,36; p=0,01
12-е сутки r=0,19; p=0,04 r=0,34; p=0,01
1 год r=0,23; p=0,27 r=0,12; p=0,93
1-е сутки r=0,21; p=0,47 r=-0,01; p=0,93
ИЛ-33 12-е сутки r=0,11; p=0,48 r=-0,01; p=0,99
1 год r=0,21; p=0,31 r=-0,32; p=0,001
ИЛ-33/ ST2 1-е сутки 12-е сутки r=-0,31; p=0,01 r=-0,22; p=0,04 r=-0,39; p=0,001 r=-0,24; p=0,04
1 год r=0,56; p=0,23 r=0,18; p=0,04
Таблица 6
Коффициенты корреляции (г) толщины эпикардиального жира со степенью кардиофиброза у пациентов с инфарктом миокарда
Показатель ЭЖТл, мм ЭЖТп, мм
% фиброза у пациентов r=0,34; p=0,02 r=0,27; p=0,03
без ВО
% фиброза у пациентов с r=0,51; p=0,02 r=0,51; p=0,04
ВО
ИЛ-33 по сравнению с 1-ми сутками ИМ и в 17 раз - по отношению к контрольной группе (р<0,05).
Таким образом, у пациентов с ВО более выражено снижение концентрации адипонектина, увеличение лептина, развитие лептинорезистентности в госпитальном периоде и чаще формируется кардиофиброз через год после перенесенного заболевания, по сравнению с больными без ВО. У пациентов без ВО были выше концентрация ИЛ-33 и SТ2 в госпитальном периоде ИМ, что, не смотря на меньшую распространенность карди-офиброза в группе, сочеталось с более выраженными кардиосклеротическими изменениями миокарда.
Взаимосвязь адипокинов и системы ST2/ИЛ-33 с процессами фиброзирования миокарда подтверждена данными корреляционного анализа (табл. 5).
Показано, что чем выше концентрации защитного адипонектина на 12 сутки госпитального периода, тем меньше степень склерозирования миокарда у больных без ВО (отрицательный коэффициент корреляции со степенью фиброза). Аналогичная зависимость была характерна для рецептора к лептину: чем выше его концентрация в госпитальный период, тем меньше процент фиброза кардиомиоцитов у больных без ВО.
Следует отметить, что увеличение концентрации SТ2 в госпитальном периоде находилось в прямопропорци-
ональной зависимости от степени кардиофиброза через год после перенесенного заболевния. При этом подобная зависимость была характерна как для больных с ВО, так и для больных, у которых ВО не обнаружено. Обращает внимание, что увеличение соотношение ИЛ-33^Т2, т.е. преобладание антифибротического ИЛ-33 препятствует развитию фиброза, что подтверждается отрицательным коэффициентом корреляции.
По результатам корреляционного анализа установлено (табл.6), что распространённость кардиофиброза у больных с ИМ на фоне ВО находилась в прямой зависимости от толщины ЭЖТ как левого (г=0,51; р=0,02), так правого желудочка (г=0,51; р=0,04).
Однако существенной взаимосвязи толщины ЭЖТ с концентрацией адипонектина не было выявлено. В отличие от больных без ВО, у пациентов с ВО концентрация лептина через год после ИМ находилась в отрицательной зависимости от толщины ЭЖТ ЛЖ и правого желудочков (ПЖ) (г=-0,28; р=0,02 и г=-0,33; р=0,02). Отрицательная зависимость с толщиной ЭЖТ установлена и для FLI как в госпитальном периоде, так и через год после перенесенного инфаркта (г=-0,28; р=0,03 и г=-0,22; р=0,04). Общей закономерностью как для больных с ВО, так и для больных без ВО явилась положительная корреляция концентрации ИЛ-33, а также ИЛ-33/ ST2 с толщиной ЭЖТ в госпитальном периоде и через год после ИМ (г=0,24, р=0,05; г=0,46, р=0,04; г=0,33, р=0,01; г=0,34, р=0,02). Интересно отметить, что в госпитальном периоде концентрация ST2 находилась в обратной зависимости от толщины ЭЖТ (г=-0,38, р=0,04).
Таким образом, наличие ВО у пациентов с ИМ ассоциируется с увеличением толщины ЭЖТ, дисбалансом адипокинов с увеличением лептина, снижением зашит-ного адипонектина в ранний госпитальный период и развитием кардиофиброза. Более высокие значения ИЛ-33 и SТ2 в ранний госпитальный период у больных без ВО сопровождаются меньшей распространенностью кардиофиброза в постгоспитальном периоде. Толщина ЭЖТ находится в прямой зависимости от степени ВО, концентрации ИЛ-33 и в обратной зависимости от концентрации SТ2.
Обсуждение. ЭЖТ является уникальным и многогранным жировым депо с местными и системными эффектами, толщина и метаболическая активность которой напрямую коррелирует с тяжестью поражения коронарных артерий при ИБС и толщиной миокарда левого желудочка [8]. Из-за близкого анатомического расположения к миокарду и отсутствия фасциальных границ, адипоцитокины эпикардиального жира могут регулировать метаболизм сердца благодаря непосредственным паракринным эффектам. При выполнении настоящего исследования предполагалось, что адипокины ЭЖТ могут быть связаны с развитием кардиофиброза. Известно, что увеличение концентрации лептина в эпи-кардиальном жире может выступать в качестве индуктора фиброза сердечной мышцы [9], в то время как повышение адипонектина, напротив, оказывает протектив-ное действие [10]. В нашем исследовании показано, что манифестация ИМ у больных с ВО характеризовалась значительным снижением концентрации адипонекти-на, увеличением лептина и выраженной лептинорези-стеностью (табл. 2). При проведении корреляционного анализа между концентрацией лептина в госпитальном периоде и толщиной ЭЖТ у больных с ВО не выявлено статистической значимой зависимости (табл. 6).
Следует отметить, что только через год после перенесенного заболевания, концентрация лептина находилась в отрицательной зависимости от толщины ЭЖТ как ЛЖ, так и ПЖ (табл. 6). Несоответствие высокой концентрации лептина и толщины ЭЖТ связано с тем, что более значимым источником лептина, очевидно, выступает висцеральный жир, локализованный в брюшной полости, содержание которого увеличено у этой категории больных.
Полученные нами результаты показали наличие прямой корреляционной связи между толщиной ЭЖТ и степенью тяжести фиброза, как для ПЖ, так и для ЛЖ. Однако ключевая роль лептина в кардиофиброзе не подтвердилась, т.к. отсутствовала корреляционная зависимость между уровнем лептина и степенью фибро-зирования (табл. 5). Причиной тому, очевидно, является наличие лептинорезистентности, о чем свидетельствует высокий FLI (табл. 3). Последнее предположение подтверждается также отрицательным коэффициентом корреляции между SOB-R, связывающего его, и степенью фиброза (табл. 5).
Концентрация адипонектина, обладающего защитными свойствами, была низка на протяжении госпитального периода ИМ у больных с ВО (табл. 2). У больных без ВО концентрация этого адипокина существенно не изменялалсь. Более показательным является коэффициент отношения концентрации лептина к адипонектину, который рассматривается как критерий адипокинового дисбаланса [11]. Коэффициент был повышен за счет высокой концентрации лептина и низкой концентрации адипонектина у всех обследуемых больных (табл.2) в госпитальном периоде и через год после перенесенного заболевания. Концентрация адипонектина в госпитальный период (12-е сутки) у больных без ВО находилась в отрицательной зависимости от степени фиброза (табл. 5), т.е. увеличение адипонектина ассоциировано со снижением степени фиброза. Однако такая зависимость выявлена только для больных без ВО. У больных с ВО не обнаружено взаимосвязи между концентрацией ади-понектина и степенью кардиофиброза. Оказалось, что наличие гипоадипонектинемии в госпитальном периоде ИМ не связано с толщиной ЭЖТ. Причиной этому, вероятно, является то, что основными источником адипонек-тина служит ПЖТ, которая не имеют тесной анатомической связи с миокардом.
По данным литературы, одним из наиболее перспективных биомаркеров кардиофиброза является ST2. Так в своих работах Weir et al. показали значение ST2 как предиктора функционального восстановления и ремоде-лирования ЛЖ в постинфарктном периоде [12]. Уровень ST2 в сыворотке крови положительно коррелирует со степенью стеноза коронарных артерий, и является предиктором неблагоприятного функционального исхода и патологического ремоделирования ЛЖ [13].
По нашим данным, концентрация ST2 повышалась в госпитальном периоде и через год после ИМ оставалась на повышенных значениях у всех обследуемых больных (см. табл. 4). Содержание ST2 находилось в прямопро-порциональной зависимости от степени кардиофибро-за (табл.5). Следует отметить, что концентрация ST2 в госпитальный период была выше у больных без ВО. У этой категории больных был выявлен фиброз с повреждением более 20% миокарда. При этом концентрация ST2 достигала 81,1(45,2;10б,8) нг/мл. У 33% больных с ВО кардиофиброзом было поражено от 1 до 5% миокар-
БИОХИМИЯ
да. У этой категории больных концентрация ST2 составила 28,6 (13,2;197,7) нг/мл. Полученные данные могут свидетельствовать об ассоциации повышенного уровня ST2 со степенью фиброза миокарда.
С помощью корреляционного анализа установлена обратнопропорциональная зависимость между уровнем ST2 и толщиной ЭЖТ желудочков сердца. В литературе отсутствуют данные о синтезе ST2 в жировой ткани. Основным источником ST2 являются эндотелиальные клетки. Вероятно, увеличение ST2 при ИМ не имеет отношения к эпикардиальному жиру, а является следствием активации эндотелия, характерной для этой патологии.
Основная функция ST2 это потенцирование эффектов ИЛ-33. Концентрация ИЛ-33 в госпитальном периоде значительно повышалась в 9,2 раз у больных без ВО и в 8 раз у больных с ВО. Через год после перенесенного заболевания содержание ИЛ-33 у всех пациентов превышала контрольные значений в 17 раз. ИЛ-33 обладает антигипертрофическим действием и антифибро-тическим. Очевидно, что увеличение его концентрации является защитной реакцией на развитие кардиофибро-за. При этом, вероятно, более высокие значения ИЛ-33 у больных без ВО способствует ограничению кардиофи-броза, по сравнению с больными с ВО. У 27% больных без ВО кардиофиброз отсутствовал, в то время как среди больных с ВО только у 21 % не был выявлен кардиофи-броз (рис.).
Как и предполагалось, степень фиброза находилась в обратной зависимости от концентрации ИЛ-33 и отношения ИЛ33^Т2 (см. табл. 5), что подтверждает антифи-брозирующий эффект ИЛ-33 [14]. Концентрация ИЛ33 и ИЛ33^Т2 прямопропорционально зависела от толщины эпикардиального жира левого и правого желудочков сердца (см. табл.6). Вероятно, увеличение концентрации ИЛ-33, синтезирующегося в эндотелии, и толщина эпи-кардиального жира являются отражением двух сторон патогенеза ССЗ: развитие эндотелиальной дисфункции и нарушения липидного обмена. По данным литературы увеличение ИЛ-33 и ST2 тесно связано с активацией эн-дотелиоцитов микроциркулярного русла жировой ткани и экспрессией лептина в адипоцитах [15].
По полученным данным можно сделать вывод, что наличие эпикардиального жира может благоприятно сказываться на содержании протективного ИЛ-33. Известно, что помимо отрицательных воздействий, ЭЖТ служит местным поставщиком энергии и буфером против избыточного свободных жирных кислот, является источником защитных цитокинов и адипокинов, таких как противовоспалительный интерлейкин-10 (ИЛ-10). По нашим данным, увеличение толщины эпикардиаль-ного жира у больных с ВО по сравнению с больными без ВО, сопровождается более низким содержанием эндоте-лиальных ИЛ-33 и ST2 в госпитальном периоде и меньшей степенью фиброзирования миокарда в пределах от 1 до 5 % ткани, выявленного у третьей части больных. В тоже время, увеличение защитного ИЛ-33 недостаточно для предупреждения развития кардиофиброза у больных. Вероятно, это может быть связано с тем, что эпикардиальные адипоциты способны синтезировать собственные адипофиброкины, такие как активин А и ММР8. N. Venteclef и соавт.[15] в своей работе продемонстрировал их прогностическое значение в диагностике кардиофиброза, в зависимости от толщины ЭЖТ . Кроме того, ИЛ-33 индуцирует активацию эндотели-
BIOCHEMISTRY
альных клеток в отношении воспалительного фенотипа посредством активизации экспрессии IL-6, IL-8, моно-цитарного хемоаттрактантного белка (MCP) -1, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1, молекулы межклеточной адгезии (ICAM) -1 и эндотелиального (E) -селектина.
Заключение. Увеличение толщины эпикардиального жира тесно связано с развитием кардиофиброза через год после перенесенного инфаркта миокарда. Толщина ЭЖТ больше у больных с ВО, у которых наиболее выражен дисбаланс адипокинов: снижение концентрации защитного адипонектина, увеличение концентрации лептина и развитие лептинорезистентности. Метаболическая активность эпикардиального жира взаимосвязана с увеличением ИЛ-33 и снижением ST2. Степень кардиофиброза находится в обратной зависимости от концентрации ИЛ-33 и прямой зависимости от концентрации ST2.
Финансирование. Работа выполнена в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0546-2019-0003.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп . 1-3, 5-7, 9-12, 14, 15 см REFERENCES)
4. Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Елыкомов В.А., Гриценко О.В., Дашкова А.А., Трубина Е.В. и др. Факторы риска рестено-за после коронарного стентирования у пациентов с ожирением. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013; 12(30): 4-9. http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2013-3-4-9. 8. Бородкина Д.А., Груздева О.В., Квиткова Л. В., Барбараш О.Л. Можно ли назвать висцеральное ожирение ключевым фактором парадокса ожирения? Проблемы эндокринологии. 2017; 62(6): 33-9. http://dx.doi.org/10.14341/probl201662633-39. 13. Дылева Ю.А., Груздева О.В., Акбашева О.Е., Учасова Е.Г., Федорова Н.В., Чернобай А.Г. и др. Значение стимулирующего фактора роста st2 и nt-probnp в оценке постинфарктного ре-моделирования сердца. Российский кардиологический журнал. 2015; 12 (128): 63-71. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-12-63-71.
REFERENCES
1. Fuster J.J., Ouchi N., Gokce N., Walsh K. Obesity-Induced Changes in Adipose Tissue Microenvironment and Their Impact on Cardiovascular Disease. Circulation Research. 2016; 118(11): 1786-807. http://dx.doi.org/10.1161/circresaha.115.306885.
2. Ma Y., Iyer R.P., Jung M., Czubryt M.P., Lindsey M. Cardiac Fibroblast Activation Post-Myocardial Infarction: Current Knowledge Gaps. Trends in Pharmacological Sciences. 2017; 38(5): 448-58. http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2017.03.001.
3. Wu Y., Zhang A., Hamilton D.J., Deng Т. Epicardial Fat in the Maintenance of Cardiovascular Health. Methodist DeBakey Cardiovascular Journal. 2017; 13(1): 20-4. http://dx.doi.org/10.14797/mdcj-13-l-20.
4. Veselovskaya N.G., Chumakova G.A., Elykomov V.A., Gritsenko O.V., Dashkova A.A., Trubina E.V. et.al. Restenosis risk factors after coronary artery stenting in obese patients. Kardiovasku-lyarnaya terapiya i profilaktika. 2013; 12(3): 4-9. http://dx.doi. org/10.15829/1728-8800-2013-3-4-9. (in Russian)
5. Ciccone M.M., Cortese F., Gesualdo M., Riccardi R., Nunzio D.D., Moncelliet M. et al. Novel Cardiac Bio-Marker: ST2: A Review. Molecules. 2013; 18: 15314-15328. http://dx.doi.org/10.3390/mol-ecules181215314.
6. Chackerian A.A., Oldham E.R., Murphy E.E., Schmitz J., Pflanz S., Kastelein R.A. IL-1 receptor accessory protein and ST2 comprise the IL-33 receptor complex. J. Immunol. 2007; 179(4): 2551-5. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.179.4.2551.
7. Felker G.M., Fiuzat M., Thompson V., Shaw L.K., Neely M.L., Adams K.F. et al. Soluble ST2 in ambulatory patients with heart failure association with functional capacity and long-term qutcomes. Circulation: Heart Failure. 2013; 6: 1172-9. http://dx.doi.org/10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.113.00020
8. Borodkina D.A., Gruzdeva O.V., Kvitkova L.V., Barbarash O.L. Is visceral obesity the cause of obesity paradox? Problemy En-dokrinologii. 2017; 62(6): 33-9. http://dx.doi.org/10.14341/pro-bl201662633-39. (in Russian)
9. Martínez-Martínez E., Jurado-López R., Valero-Muñoz M., Bartolome M.V., Ballesteros S., Luaces M., Brioneset A.M. et al. Leptin induces cardiac fibrosis through galectin-3, mTOR and oxidative stress: potential role in obesity. Journal of Hypertension. 2014; 32(5): 1104-14. http://dx.doi.org/10.1097/hjh.0000000000000149.
10. Jin F.L. Effect of exogenous adiponectin on myocardial fibrosis in mice models with myocardial fibrosis. Cardiology Plus. 2016; 1(4).
11. Giudici K.V., Martini L.A. Comparison between body mass index and a body shape index with adiponectin/leptin ratio and markers of glucose metabolism among adolescents. Annals of Human Biology. 2017; 44(6): 489-94. http://dx.doi.org/10.1080/03014460.2017.1327617.
12. Weir R.A.P., Miller A.M., Murphy G.E., Clements S., Steedman T., Connell J. et.al. Serum soluble ST2: a potential novel mediator in left ventricular and infarct remodeling after acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2010; 55(3): 243-50. http://dx.doi.org/10.1016/jjacc.2009.08.047.
13. Dyleva Yu.A., Gruzdeva O.V., Akbasheva O.E., Uchasova E.G., Fedorova N.V., Chernobay A.G. et.al. The significance of arterial wall stiffness assessment for metabolic syndrome. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2015; 12 (128): 63-71. http://dx.doi. org/10.15829/1560-4071-2015-12-63-71. (in Russian)
14. Chen W.Y., Lee R.T. Endothelial-derived IL-33 is cardioprotective after myocardial pressure overload. Cytokine. 2015; 76(1): 107.
15. Venteclef N., Guglielmi V., Balse E., Gaborit B., Cotillard A., Atassiet F. et al. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines. European Heart Journal. 2014; 36 (13): 795-805. http://dx.doi. org/10.1093/eurheartj/eht099.
Поступила 06.04.20 Принята к печати 10.06.20
