CC BY
87BIOLOGICAL SCIENCES
УДК: 376.488
THE RELATIONSHIP OF TAU-PROTEIN WITH THE PATHOLOGY OF ALZHEiMER, S DiSEASE
Abdullayeva N.,
Ph.D., Associate Professor, Department of Biophysics and Biochemistry, BSU
(Baku, Azerbaijan) Aliyeva G.
4-th year student, Department of Biophysics and Biochemistry, BSU
(Baku, Azerbaijan)
ВЗАИМОСВЯЗЬ ТАУ-БЕЛКА С ПАТОЛОГИЕЙ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Абдуллаева Н.,
Д.ф.б.н., доц., кафедра Биофизика и биохимия, БГУ
(Баку, Азербайджан) Алиева Г.
Студентка 4-го курса, кафедра Биофизика и биохимия, БГУ
(Баку, Азербайджан)
Abstract
Protein folding is a process leading to the formation and further accumulation of misfolded protein in the body. As a result, there is the development of such pathologies of the nervous system, which are known as neuro-degenerative diseases - Alzheimer's and Parkinson's disease.
Aннотация
Фолдинг белка - процесс ведущий к образованию и дальнейшему накоплению неправильно свернутого белка в организме. В результате чего происходит развитие таких патологий нервной системы, которые известны, как нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Keywords: folding, protein, nervous system, Alzheimer's disease.
Ключевые слова: фолдинг, белок, нервная система, болезнь Альцгеймера.
Как правило, фолдингом называют процесс формирования полипептидной цепью высокоорганизованной молекулярной трехмерной структуры. Белки выполняют разнообразные биологические функции при условии, если они правильно свернуты, аминокислотная последовательность которых кодирует определённую информацию, необходимую для правильного трехмерного фолдинга. В большинстве случаев в клетке вырабатывается только нативная конформация, так как огромное количество копий каждого белка создается в процессе всей жизни, в связи с этим способны происходить изменения, в следствие чего белок идет не по правильному пути, превращаясь в токсичную (негативную) для организма конформацию. Неправильная сборка белков может быть результатом различных патологических процессов, включая мутации в аминокислотной последовательности, мутации генов, нарушенный посттрансляционный процессинг, а также оксидативный стресс. В условиях протеотоксического стресса, старении клетки, или наличии мутаций, приводящих к дегенеративным изменениям, белки могут избежать системы контроля и начать агрегировать в ненативные структуры, которые варьируют от олигомерных и аморфных структур до высокоупорядоченных амилоидных фибрилл и бляшек. Все это приводит к нейродегенеративным заболеваниям [3, с.298].
Неправильно свернутые белки сосуществуют в клетках вместе с развернутыми, средне-сложенными и правильно сложенными формами. В здоровых клетках, неправильно свернутые белки либо деградируют, либо подвергаются рефолдингу с помощью белков-шаперонов, которые участвуют в сворачивании и транспортировке белков, а также в промежуточной стабилизации [1, с.77].
В случае дегенеративных заболеваний белки достигают токсичности после их перехода из а-спи-рали в р-пластинчатую форму. Хотя многие функциональные нативные белки содержат внутри себя конформацию Р-листов, переход от а-спирали к р-слоям характерный признак для амилоидных отложений и часто связан с изменением физиологической функции на патологическую [5, с.473].. Такой аномальный конформационный переход обнажает гидрофобные аминокислотные остатки и способствует агрегации белков. Токсичные белки часто взаимодействуют с другими нативными белками и могут катализировать их переход в токсичное состояние, поэтому их называют инфекционными конформациями. Протеасомы могут разрушать только одноцепочечные полипептиды, а также требуют, чтобы белки находились частично или полностью в развернутом состоянии. Кроме того, амилоидное состояние термодинамически стабильно,
из-за тесных контактов между аминокислотами цепи полимера [8, с.252].
Нейродегенеративные заболевания - одни из самых серьезных расстройств, влияющих на мышление, координацию, чувства, познание и память. Данная группа заболеваний включает болезнь Аль-цгеймера и Паркннсона, и более редкие нарушения.
такие как болезнь Хантингтона, спиноцеребелляр-ная атаксия, трансмиссивные губчатые энцефалопатии и боковой амиотрофический склероз. Наиболее распространенной является болезнь Альцгей-мера, которой по статистике страдает на 2020 год 58 млн. населения планеты [10, с.714].
Рис. 1 Схематическое изображение шести изоформ тау-белка ЦНС человека
Болезнь Альцгеймера, характеризуется накоплением в головном мозге двух типов аномальных структур: внеклеточных амилоидных бляшек Ар и интранейрональных нейрофибриллярных клубков тау-белка [6, с.241; 9, с.793].
Тау-белок, ассоциированный с микротрубочками, представляет собой термостойкий белок с молекулярной массой 60 кДа и 352-441 AA, который принадлежит к семейству, ассоциированных с микротрубочками (MAP) и экспрессируется в основном в нейронах. Ген MAPt для тау-белка расположен в локусе 17q21 и включает в себя по меньшей мере 16 экзонов. В головном мозге взрослого человека экспрессируются шесть изоформ тау-белка, продуцируемых альтернативным сплайсингом мРНК транскриптов гена MAPT.
Изоформы содержат три или четыре повтора связывания микротрубочек (3R или 4R-тау) и 0-2 N концевых вставок (0^ Ш или 2^тау) (рис.1) [9, с.793]. Тау-белок, связанный с микротрубочками является необходимым для поддержания их стабильности. Более поздние исследования выявили,
что тау-белок является основным белком, составляющий ейрофибриллярные клубки (NFT), являющимися одним из двух основных патологических признаков болезни Альцгеймера. Состояние фосфори-лирования тау-белка является результатом строго регулируемого баланса действий между многими клеточными белками, в основном киназами и фос-фатазами [11, с.525]. Некоторые киназы, такие как GSK3ß (гликоген синтез киназа -3 ß - GSK-3ß), MAPK, CK15 и Cdk5, обнаруживаются в нейрофиб-риллярных клубках, что указывает на прямую связь между фосфорилированием и прогрессированием заболевания [2]. Активность фосфатаз, подобных PP2A, одной из основных нейрональных протеин-фосфатаз, резко снижается в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Это говорит о том, что не только повышенная активность киназы, но также и пониженная активность фосфатазы участвуют в патологическом фосфорилировании тау-белка. Например, нарушение пути Akt / mTOR может изменять физиологический баланс фосфорили-
рования между GSK3ß и PP2A, поскольку Akt ин-гибирует GSK3ß, который, в свою очередь, ингиби-рует PP2A. GSK3ß может быть инактивирован посредством фосфорилирования Ser 9 и активирован посредством фосфорилирования Tir 216. Инактивация GSK3ß регулируется путями PI3K / Akt и Wnt / ß-catenin [4, с.923].
Помимо этого, на процесс фосфориливарония может оказывать действие mTOR - мишень рапоми-цина, который может напрямую фосфорилировать
+
PP2A и сдерживать активность PP2A, тогда как ин-гибирование mTOR значительно увеличивает активность PP2A (рис.2). Интересно, что между PP2A и GSK-3P, есть разница. Активация GSK-3P стимулирует ингибирующее фосфорилирование PP2A по Tyr307, тогда как ингибирование GSK-3P снижает уровень pY307-PP2A как in vitro, так и in vivo [5, с.473, 10, с.714].
+
+ H+
Рис.2 Реакция фосфорилирования серина
В результате прямого участия фосфорилирова-ния в агрегировании тау-белка, в мозге не больного он подвергается гликозилирования (рис.2). Гли-каны обычно ковалентно связаны либо с остатком аспарагина (N-гликаны), либо серина / треонина (О-
гликаны) на гликопротеинах. Интересным является тот факт, что в здоровом мозге происходит только один вид гликозилирования - О-гликозилирование, в то время как у больных выявлено аномальное N гликозилирование (рис.3).
Рис. 3 O-ацетилгалактозамин и N ассоциированный N-ацетилглюкозамин
Недавние данные подтверждают тот факт, что посттрансляционная ацетилированная модификация лизина в положении 280 гексапептида РОТ может приводить к патологической агрегации тау-белка. Посмертный масс-спектрометрический анализ головного мозга при болезни Альцгеймера подтвердил, что такое ацетилирование наиболее специфично в положении лизина 280. Таким образом, ацетилирование тау-белка по остатку лизина 280 увеличивает фибрилляцию белка и снижает сборку тау-микротрубочек. Более того, ацетилирование К280 не наблюдается в тау-фибриллах, собранных из рекомбинантного тау- белка, так как этот остаток скрыт внутри ядра фибриллы [3, с.299].
Агрегация тау-белка - многоступенчатый процесс, который, вероятно, начинается с гиперфосфо-рилирования тау-белка и его отрыва от МТ. В процессе агрегации белок перемещается в соматоденд-ритные области нейронов, где происходит дальнейшее фосфорилирование и его структурные изменения. Кроме того, тау-белок может агрегировать в нерастворимые полимеры, такие как гранулированные олигомеры, прямые волокна (SF), РОТ и №Г. Гранулированные агрегаты глобулярной формы состоят примерно из 40 мономеров тау-белка, молекулярная масса которых достигает 1800 кДа, а диаметр составляет 20-50 нм, что указывает на чрезвычайно плотную упаковку гранулированных тау-белков [8, с.252].
Таким образом, болезнь Альцгеймера развивается в результате мисфолдинга, происходящего в тау-белках и амилоида бета (AP) в результате следующих процессов:
• мутации в генах, ответственных за синтез белка;
• нарушения в посттрансляционной модификации белков, особое значение среди которых имеет гиперфосфорилирование.
Неправильно уложенные белки, начинают агрегироваться, образуя свободно распространяющиеся патогенные олигомеры, ведущие к дальнейшему развитию болезни, поражая при этом здоровые клетки и вызывая гибель нейронов [7, с.5].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Agin-Liebes, J.; Cortes, E.; Vonsattel, J.P.; Marder, K.; Alcalay, R.N. // Movement disorders rounds: A case of missing pathology in a patient with LRRK2 Parkinson's disease. Parkinsonism. Relat. Disord. - 2020, - 74, - P.76-79.
2. Alonso Adel C, Mederlyova A, Novak M, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. // Promotion of hyperphos-phorylation by frontotemporal dementia tau mutations. J Biol Chem. - 2004. - P.734-736.
3. Anderson JP, Walker DE, Goldstein JM, de Laat R, Banducci K, et al. // Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of a-synuclein in familial and sporadic Lewy body disease. Journal of Biological Chemistry. - 2006. - P. 297-299.
4. Arawaka S, Wada M, Goto S, Karube H, Sakamoto M, Ren CH, et al. // The role of G-protein-cou-pled receptor kinase 5 in pathogenesis of sporadic PD. Journal of Neuroscience. - 2006. - P.922-928.
5. Basurto-Islas G, Luna-Muñoz J, Guillozet-Bongaarts AL, Binder LI, Mena R, García-Sierra F. Accumulation of aspartic acid421- and glutamic acid391-cleaved tau in neurofibrillary tangles correlates with progression in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol. - 2008. - 7(5). - P. 470-476.
6. Braak, H.; Braak, E. //Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathology. - 1991. - 82 (4). - P.239-242.
7. Citron, M., Westaway, D., Xia, W. // Mutant presenilins of Alzheimer's disease increase production of 42-residue amyloid p-protein in both transfected cells and transgenic mice. Nat Med. - 1997. - 3. 6- P. 7-10
8. Cohen TJ, Guo JL, Hurtado DE, Kwong LK, Mills IP, Trojanowski JQ, Lee VM // The acetylation of tau 1621 inhibits its function and promotes pathological tau aggre- 1622 gation. Nat Commun. - 2011. -P.252.
9. Cookson, M. // The role of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) in Parkinson's disease. Nat Rev Neu-rosci. - 2010. - P.791-797.
10. Espíndola SL, Damianich A, Alvarez RJ, Sartor M, Belforte JE, Ferrario JE, Gallo JM, Avale ME. // Modulation of Tau Isoforms Imbalance Precludes Tau Pathology and Cognitive Decline in a Mouse Model of Tauopathy. Cell Rep. - 2018. - 23(3). - P.709-715.
11. Fang Zhang, Mary Gannon, Yunjia Chen, Shun Yan, Sixue Zhang, Wendy Feng, Jiahui Tao, Bingdong Sha, Zhenghui Liu. // p-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3p/tau cascade. Science Translational Medicine. - 2020. - Vol. 12. - Issue. - P. 526-529.
