CC BY
55
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ и клиниТсГаГ;^ том 2, № 1
ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРУКТУРА-АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОАЛАНТОЛАКТОНА
БУРОВА Л.Г. 1, ШИРОКИХ И.В. 1, ПАТРУШЕВ С.С.2, ТОЛСТИКОВА Т.Г.2, ШУЛЬЦ Э.Э.2
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия
2ФГБУН «Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия
ORIGINAL ARTICLE
L
STRUCTURE AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF ISOALANTOLACTONE DERIVATIVES
LYUBOV G. BUROVA1, ILIA V. SHIROKIKH1, SERGEY S. PATRUSHEV2, TATYANA G. TOLSTIKOVA2, ELVIRA E. SHULTZ2
Novosibirsk State Medical University (52, Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091), Russian Federation
2N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (9, Lavrentiev Avenue, Novosibirsk, 630090), Russian Federation
Резюме
Цель. Изучение антибактериальных свойств изоалантолактона и его производных в отношении условно-патогенных бактерий.
Материалы и методы. Были исследованы свойства изоалантолактона - основного метаболита девясила высокого Inula helenium L. и 38 его производных: соединения, содержащие 11,13-экзометиленовую связь изоалантолактона (Ia-р), соединения с 11,13-насыщенной связью (IIa-т), гетероциклические производные лактонов с 7,11 двойной связью, эпимеры изоалантолактона по положению С-8 (IIIa-в) и алан-толактон (IV), в отношении Escherichia co-li 25522 АТСС и Pseudomonas aeruginosa У-16 методом серийных разведений в жидкой питательной среде.
Результаты.Из группы 1б-р только для соединений 1в и 1г была выявлена антибактериальная активность. Соединение 1г в сравнении с изомером IIIa, в отношении Escherichia coli проявил меньшую активность: в дозе 500 мкг/мл показывая бактериостатические свой-
ства, а IIIa полностью подавлял рост культуры. Агент IIp, в структуре которого пиридиновый заместитель отделен от лактоново-го остова, оказался менее активен по сравнению с субстанциями Ir, IIIa и не полностью задерживал рост Escherichia coli; хотя в отношении Pseudomonas aeruginosa он проявляет большую эффективность. Среди урацил-замещенных производных только содержащее 5-бромурацильный заместитель проявляет антибактериальные свойства в отношении обеих культур.
Заключение. Среди 38 производных изо-алантолактона выявлены антибактериальные свойства у пяти соединений в отношении Escherichia üoli и трех в отношении Pseudomonas аeruginosa. Активность изученных субстанций, возможно, связана с наличием в их структуре пиридинильного или бромурацильного заместителя. Отмечено ингибирующее действие некоторых производных изоалантолактона на пленкообразование в жидкой культуре Pseudomonas аeruginosa, что потенциально может ука-
зывать на способность тормозить образование алантолактон-пиридиновые гибриды, анти-биопленок. бактериальная активность, Еscherichia mli,
Ключевые слова: изоалантолактон, изо- Pseudomonas aeruginosa.
Abstract
Aim. To study the antibacterial properties of isoalantolactone and its derivatives on opportunistic bacteria.
Materials and Methods.We examined the activity of isoalantolactone, a major metabolite of Inula helenium L., and its 38 derivatives containing 11,13- exomethylenic bond (Ia-r), 11,13- saturated bond (Ila-t), heterocyclic derivatives with 7,11-double bond, C-8 epimers (IIIa-c), and al-antolactone (IV) against Escherichia coli (25522 ATCC) and Pseudomonas aeruginosa (U-16) utilizing serial dilutions in a liquid medium.
Results. From the group I, an antibacterial activity was detected only for substances Ic and Ig. While IIIa isomer had bactericidal properties on Escherichia coli, Ig agent showed only bacterio-static activity. IIr agent, with a pyridine separat-
ed from lactone, demonstrated lower bacteriostatic activity on Escherichia coli even compared to Ig; however, it was more efficient against Pseudomonas aeruginosa. Among the uracil-substituted derivatives, only substance containing 5-bromuracil had antibacterial properties against both Esche-richia coli and Pseudomonas aeruginosa. In addition, certain isoalantolactone derivatives inhibited Pseudomonas aeruginosa biofilm formation.
Conclusions. Among 38 derivatives of isoalantolactone, only five and three compounds showed antibacterial properties against Escherich-ia coli and Pseudomonas aeruginosa, respectively. This can be explained by the presence of pyridinil or bromuracil substituent in their structure.
Keywords: isoalantolactone, isoalantolactone-pyridine hybrids, antibacterial activity, Еscherichia mli, Pseudomonas aeruginosa.
Л English
Введение
В настоящее время остается значимой проблема повышения вирулентности у штаммов условно-патогенных бактерий и усиление их роли для иммунокомпроментированных пациентов. В связи с быстрым формированием ан-тибиотикорезистентности микробов-оппортунистов является актуальным постоянный поиск новых антибактериальных средств [1, 2].
Сесквитерпеновые лактоны привлекают внимание на протяжении 50 лет в связи с обнаружением у них разнообразной биологической активности, включая антимикробные и антибиотические свойства по отношению к грампо-ложительным (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, and Streptococcus faecalis) и грамотри-цательным бактериям (Escherichia coli, Proteus vulgaris or P. mirabilis, and Pseudomonas flu-orescens) [3]. Наибольшая активность характерна для лактонов эудесманового типа, содержащих 11,13-экзометиленовую группировку, в частности для изоалантолактона - основного метаболита девясила высокого Inula helenium L. [4]. По имеющимся на сегодня данным, антибактериальная активность сесквитерпеновых лактонов не коррелирует с наличием или отсутствием экзометиленовой группы в структуре
эудесманолидов, при этом важная роль в увеличении или уменьшении антибактериальной активности принадлежит наличию в молекуле других функциональных групп [3, 5]. Для изучения бактериостатической активности нами были синтезированы производные изоаланто-лактона Ia нескольких типов. Первый тип включал аналоги изоалантолактона Ia, содержащие 11,13-экзометиленовую связь изоалантолактона (1б-р). Во второй тип производных мы включили соединения, не содержащие 11,13-двой-ную связь, но содержащие дополнительный гетероциклический фрагмент при атоме углерода С-13 (IIa-т). Третий тип веществ объединял более модифицированные структуры, а именно 8-эпимеры изоалантолактона двойной связью в лактонном цикле (IIIa-в). Изоалантолактон Ia и его изомер алантолактон IV выделяли из корней растения Inula helenium и разделяли по методике работы [6], синтез модифицированных производных изоалантолактона описан нами в работах [7-9].
Цель исследования
Изучение антибактериального эффекта изо-алантолактона и его производных в отношении условно-патогенных бактерий.
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ТОМ 2, № 1
Материалы и методы В лаборатории медицинской химии НИОХ СО
Исследуемые вещества (1а-р, 11а-т, Ша-в, IV) РАН и представляют собой порошки от бесцвет-(Рис. 1) - всего 39 субстанций - были получены ного до бежевого (светло-коричневого) цветов.
Рисунок 1. Структуры изоалантолакто-на й,алантолактона IV и использованных в работе модифицированных эудесма-нолидов.
Figure 1. The structure of isoalantolactone Ia, alantolactone IV, and modified eudesmanolides.
H
I6"p
O
O
O
Ilia" в
R = морфолин-4-ил; фенил; 4-(1-Н-пиррол-1-ил)фенил; 4-пиридинил; 3-пиридинил; 2-оксодигидропири-дин-3-ил; 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил; 2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1-ил; 5-бром-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1-ил; 5-иод-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксофуро[2,3^] пиримидин-1-ил; 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил.
Все субстанциипервично растворяли в 0,05мл диметилсульфоксида и до нужной концентрации доводились 0,9% раствором хлорида натрия. Дозы веществ выше 1000 мкг/мл не рассматривались ввиду их малой растворимости и потенциально низкой эффективности [10] .
В работе использованы следующие штаммы: Escherichia coli 25522 АТСС и Pseudomonas aeruginosa У-16 из коллекции кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет». Посевная доза бактерий определялась с использованием стандарта мутности по Mc Farland и вносилась в объеме 0,1 мл. Количество вносимых бактериальных клеток контролировалось высевом инокулюма на плотную питательную среду с дальнейшим подсчетом количества колонии образующих единиц (КОЕ). Инкубация производилась при 37°С - 24 часа. После инкубации при просмотре посевов определялась минимальная бакте-риостатическая (ингибирующая) концентрация (МИК) - минимальная эффективная доза, соответствующая отсутствию видимого роста или опосредующая значительное уменьшение роста культуры при дальнейшем высеве 0,1 мл на плотную среду по сравнению со сплошным ростом в контроле. За минимальную бактерицидную концентрацию (МБК) принималась доза вещества в пробе, при дальнейшем высеве которой на плотную питательную среду роста не наблюдалось. Инкубация производилась
при 37°С - 24 часа [10]. Для показателей количества КОЕ были рассчитаны значения средних величин и стандартной ошибки.
Результаты
Исследуемыми веществами являются следующие соединения: изоалантолактон 1а и алан-толактон IV; и производные изоалантолактона типов I, II, III, содержащие ароматические или гетероциклические заместители (морфолино-вый, пиридиновый, 2-оксодигидропиридино-вый, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримиди-новый (урацильный), 2-оксофуро[2,3-^ пири-мидиновый, тетрагидро-1Н-пуриновый) в лак-тоновом цикле.
Изучение изоалантолактона и алантолактона в заданных условиях не выявило задержки роста культур Escherichia coli 25522 АТСС и Pseudomonas aeruginosa У-16.
Проведенные исследования указывают на активность следующих 5-ти производных изоа-лантолактона (Рисунок 2).
При изучении действия субстанций на суточную культуру Escherichia coli 25522 АТСС, внесенной в дозе 165,4±11,9 КОЕ отмечено, что препарат Pat 111 полностью подавлял рост бактерий в МБК=1000 мкг/мл и вызывал задержку роста культуры до 206±20,64 КОЕ/мл в МИК=500 мкг/мл. Субстанция Pat 123e проявила активность в МИК=250 мкг/мл, снижая рост Escherichia coli до 506±21,59 КОЕ/ „, и
г ^ ' мл 0,1
полностью его подавляя в МБК=500 мкг/мл.
IB(Pat-123e)
Ir(Pat-240e)
IIp (Pat-201)
Рисунок 12 Структуры изоалантолактона Ia, алантолактона IV и использованных в работе модифицированных эудесма-нолидов.
Figure 2. The structure of isoalantolactone Ia, alantolactone IV, and modified eudesmanolides.
IIIa(Pat-240sh)
IIr(Pat-111)
Для Pat 201 отмечена МИК=1000 мкг/мл. При этом наблюдалось снижение роста культуры до 105±10,0 КОЕ/мл 01. Pat 240e вызвал задержку роста культуры Escherichia coli до 950±35,36 КОЕ/мл 01 в МИК=500 мкг/мл, тогда как бактерицидный эффект проявился в дозе 1000 мкг/мл. Препарат Pat 240sh проявил бактериостатиче-
ские свойства в МИК=250 мкг/мл, задерживая рост Escherichia mli до 186±10,3 КОЕ/ „,
г ^ ' мл 0,1
и полностью ингибируя культуру в МБК=500 мкг/мл. Другие изучаемые производные в заданных условиях антибактериального эффекта в отношении культуры Escherichia coli 25522 АТСС не проявили (Таблица 1).
Субстанции Дозы субстанций, мкг/мл
1OOO 5OO 25O
Pat 111 Нет роста 206±20,64 КОЕ Сплошной рост
Pat 123e Нет роста Нет роста 506±21,59 КОЕ
Pat 201 105±10,0 КОЕ Сплошной рост Сплошной рост
Pat 240e Нет роста 950±35,36 КОЕ Сплошной рост
Pat 240sh Нет роста Нет роста 186±10,3 КОЕ
Dose, Mg/mL
1000 500 250
Pat 111 No growth 206±20.64 КОЕ Massive growth
Pat 123e No growth No growth 506±21.59 KOE
Pat 201 105±10.0 CFU Massive growth Massive growth
Pat 240e No growth 950±35.36 КОЕ Massive growth
Pat 240sh No growth No growth 186±10.3 KOE
Таблица 1. Антибактериальная активность производных изоалантолактона в отношении E. coli 25522 АТСС
Table 1. Antibacterial activity of isoalantolactone derivatives on E. coli (25522 ATCC)
O
O
O
O
Исследование антимикробной активности 38 производных изоалантолактона в отношении Pseudomonas aeruginosa У-16 показало эффект 3-х препаратов. Суточная бактериальная культура вносилась в дозе 193,2±8,93 КОЕ. Бактериостатическая активность оценивалась по отсутствию образования пленки в жидкой среде и подтверждалась высевом на плотную среду с последующим подсче-
том КОЕ. Субстанция Pat 111 полностью ин-гибирует синегнойную палочку в МБК=1000 мкг/мл и оказывает бактериостатический эффект в МИК=500 мкг/мл, снижая ее рост до 690±53,39 КОЕ/мл 01. Препарат Pat 201 показал бактерицидные свойства при внесении его в МБК=500 мкг/мл и бактериостатический эффект в МИК=250 мкг/мл, задерживая рост P. aeruginosa до 824±25,02 КОЕ/мл 01. Вещество
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ТОМ 2, № 1
Pat 240e ингибирует культуру в МИК=500 мкг/ полностью подавляет рост в МБК=1000 мкг/ мл, снижая ее рост до 856±35,86 КОЕ/мл 01 и мл (Таблица 2).
Таблица 2.
Антибактериальная активность производных изоалантолак-тона в отношении E. coli 25522 АТСС
Дозы субстанций, мкг/мл
1000 500 250
Pat 111 Нет роста 690±53,39 КОЕ Сплошной рост
Pat 201 Нет роста Нет роста 824±25,02 КОЕ
Pat 240e Нет роста 856±35,86 КОЕ Сплошной рост
Table 2.
Antibacterial activity of isoalantolactone derivatives on E. coli (25522 ATCC)
Dose, Mg/mL
1000 500 250
Pat 111 No growth 690±53.39 КОЕ Massive growth
Pat 201 No growth No growth 824±25.02 КОЕ
Pat 240e No growth 856±35.86 КОЕ Massive growth
Из всей группы исследуемых производных 1б-р только для двух соединений 1в (РаМ23е) и 1г (Pat240е) была выявлена антибактериальная активность. Вещество 1г (Pat240е) в сравнении с изомером IIIa, в отношении E. coli 25522 АТСС в заданных условиях показало меньшую активность: в дозе 500 мкг/мл проявляя только бак-териостатические свойства, тогда как Pat-240sh полностью подавлял рост культуры. Обращает на себя внимание агент 11р (Pat-201), в структуре которого пиридиновый заместитель отделен от лактонового остова 2-оксофуро[2,3^]пири-мидиновым фрагментом. Вещество оказалось менее активно по сравнению с субстанциями 1г, IIIa и не полностью задерживало рост Escherichia coli 25522 АТСС даже в дозе 1000 мкг/мл, хотя в отношении Pseudomonas aeruginosa У-16 оно проявляло большую эффективность по сравнению с субстанцией 1г. Из всей серии (12 соединений) урацилзамещенных производных изоа-лантолактона, только субстанция 11г (Pat-111), содержащая 5-бромурацильный заместитель, проявляет антибактериальные свойства в отношении и Escherichia coli 25522 АТСС и Pseudomonas aeruginosa У-16
Обсуждение
Несмотря на быстрое развитие технологий получения новых химических соединений, вещества растительного происхождения и их производные продолжают интересовать как потенциально обладающие высокой степенью разнообразия биологических свойств.
Исследованные в работе природные соединения изоалантолактона I (Pat-ial) и алантолактон IV (Pat-al) не показали эффекта в заданных ус-
ловиях. Среди 11,13-экзометиленовых производных изоалантолактона только соединения, содержащие 4-(1-Н-пиррол-1-ил ) фенильный (Ра^ 123е) или пиридин-4-ильный (Pat-240e) заместители проявили антибактериальные свойства в отношении Escherichia coli 25522 АТСС. В ряду гетероциклических производных лактонов с 7,11-двойной связью минимальную ингибирую-щую активность также проявило производное IIIa (Pat-240sh), содержащее пиридинильный заместитель. В ряду насыщенных гетероциклических производных активность проявили соединения Иг (Pat-111), содержащие 5-бромурацильный заместитель, и 6-пиридинил- 2-оксофуро[2,3^] пи-римидиновый фрагмент Ир (Pat-201) в отношении обеих бактериальных культур. Как видно, антибактериальная активность изученных производных сесквитерпеновых лактонов не коррелирует с наличием или отсутствием экзометиленовой группы в структуре, но гетероциклические заместители, такие как пиридинильный, пиррольный или бромурацильный, по-видимому, являются необходимыми фрагментами для активности.
Представляет интерес выявленная активность субстанций в отношении Pseudomonas aeruginosa, которая является одним из важнейших возбудителей оппортунистических инфекций и занимает третье место по распространенности (после Staphylococcus aureus и Escherichia coli), вызывая около 10% всех нозокомиальных инфекций. Одной из наиболее эффективных стратегий колонизации псевдомонадами макроорганизма является образование биопленки. В экспериментах с Pseudomonas aeruginosa при проявлении бактериостатической активности не наблюдалось образования типичной пленки на
поверхности жидкой питательной среды. Возможно, что изучаемые лактоны способны выступать в качестве молекул-ингибиторов, как аномальных заместителей сигнальных молекул кворум сенсинга Pseudomonas aeruginosa - ацил-го-мосеринлактонов. Роль биопленок Pseudomonas aeruginosa в развитии эндогенных инфекций и методах борьбы с ними активно обсуждается [11, 12]. Рассматривается значение в развитии инфекции и перспективность использования молекул-ингибиторов ацетилгомосериллактонов [13] и другие потенциальные мишени для подавления механизмов образования биопленок, что определяет особый интерес для дальнейшего изучения производных изоалактолактона.
Заключение
Среди 38 производных изоалантолактона выявлены антибактериальные свойства у пяти соединений в отношении Escherichia сoli и трех в отношении Pseudomonas аeruginosa. Активность изученных субстанций, возможно, связана с наличием в их структуре пири-динильного или бромурацильного заместителя.
Отмечено ингибирующее действие некоторых производных изоалантолактона на плен-кообразование в жидкой культуре Pseudomonas аeruginosa, что потенциально может указывать на способность тормозить образование биопле-нок.в
Литература / References:
1. Supotnitskiy MV. Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria. Biodrugs. Prevention. Diagnostics. Treatment. 2011; (2): 4-13. Russian (Супотницкий М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий // Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. 2011. №2. С. 4-13).
2. Yakovlev SV, Suvorova MP. Antibacterial treatment of polyresistant nosocomial infections. Clinical Pharmacology and Therapy. 2011; (2): 24-34. Russian (Яковлев С.В., Суворова М.П. Обоснование антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами // Клиническая фармакология и терапия. 2011. Т.20, №2. С. 24-34).
3. Seca AM, Pinto DC, Silva AM. Metabolomic Profile of the Genus Inula. Chem. Biodivers. 2015; 12 (6): 859-906.
4. Liu C, Mishra AK, He B, Tan R. Antimicrobial activities of isoalantolactone, a major sesquiterpene lactone of Inula racemosa. Chinese Science Bulletin. 2001; 46 (6): 498-501.
5. Jiang H-L, Chen J, Jin X-J, Yang J-L, Li Ya, Yao X-J et al. Sesquiterpenoids, alantolactone analogues, and seco-guaiene from the roots of Inula helenium. Tetrahedron. 2011; 67(47): 9193-9198.
6. Srivastava SC, Mehra MM, Trivedi GK, Bhattacharyya SC. Separation of alantolides and some reactions of Alantolactone. Indian J. Chem., Sect. B. 1971; 9 (7): 512-514.
7. Patrushev SS, Shakirov MM, Rybalova TV, Shul'ts EE. Synthetic transformations of sesquiterpene lactones: 7. Palladium-catalyzed cross-coupling of isoalantolactone with 5-halouracils. Russian Journal of Organic Chemistry. 2013; 49 (12): 1783-1797. Russian (Патрушев С.С., Шакиров М.М., Рыбалова Т.В., Шульц Э.Э. Синтетические трансформации сесквитерпеновых лактонов. VII. Катализируемое соединениями палладия кросс-сочетание изоалантолактона с 5-галогенурацилами // Журнал органической химии. 2013. Т.49, №12. С. 1802-1815.)
8. Patrushev SS, Shakirov MM, Rybalova TV, Shults EE. Synthetic transformations of sesquiterpene lactones. 8. Synthesis of 13-(2-oxofuro-[2,3-d]pyrmidin-3(2H)-yl)eudesmanolides. Chem. Heterocyc. Compd. 2014; 50 (8): 1063-1080.
9. Patrushev SS, Shakirov MM, Shults EE. Synthetic transformations of sesquiterpene lactones. 9. Synthesis of 13-(pyridinyl) eudesmanolides. Chem. Heterocycl. Compd. 2016; 52 (3): 165-171.
10. The guidelines for preclinical studies of pharmaceuticals. Part the first / Under the editorship of A.N. Mironov. M.: Grif and K, 2012. 944 p. Russian (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.)
11. Vinnik YuS, Serova EV, Andreev RI, Peryanova OV, Rukosueva TV, Leyman AV et al. Features of the formation of microbial biofilms on various substrates. The possibility of studying biofilms on gallstones. Modern problems of Science and Education. Medical Sciences. 2013; (5) Available at: https://www.scienceeducation.ru/ru/article/view?id=10371 Russian (Винник Ю.С., Серова Е.В., Андреев Р.И., Перьянова О.В., Рукосуева Т.В., Лейман А.В. с соавт. Особенности формирования микробных биоплёнок на различных субстратах. Возможность изучения биоплёнок на желчных конкрементах // Современные проблемы науки и образования. 2013. №5. Available at: https://www.scienceeducation.ru/ru/article/view?id=10371(дата обращения: 23.01.2017)
12. Melezhyk IA, Yavorskaya NV, Shepelevich VV, Kokozay VN. The role of biofilm in Pseudomas aeruginosa endogenous infections. Bulletin of the Orenburg Scientific Centre UrB RAS 2013; (3): 1-28. Russian (Мележик И.А., Яворская Н.В., Шепелевич В.В., Кокозей, В.Н. Роль биопленок Pseudomonas aeruginosa в развитии эндогенных инфекций. // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2013. №3. С. 1-28.)
13. Ishida T, Ikeda T, Takiguchi N, Kuroda A, Ohtake H, Kato J. Inhibition of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa by N-acyl cyclopentylamides. Appl. Environ Microbiol. 2007; 73 (10): 3183-3188.
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ТОМ 2 № л И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА |иич™- 1
Сведения об авторах
Бурова Любовь Георгиевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия
Вклад в статью: разработка дизайна эксперимента, выполнение экспериментов, написание статьи.
Широких Илья Валерьевич, студент третьего курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия Вклад в статью: выполнение экспериментов. Патрушев Сергей Сергеевич, кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории медицинской химии, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), г. Новосибирск, Россия.
Вклад в статью: получение и структурный анализ изоалантолактона и его производных.
Толстикова Татьяна Генриховна, профессор, доктор биологических наук, заведующая лабораторией Фармакологических исследований, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), г. Новосибирск, Россия Вклад в статью: разработка дизайна эксперимента, получение и структурный анализ изоалантолактона и его производных, написание статьи. Шульц Эльвира Эдуардовна, профессор, доктор химических наук, заведующая лабораторией медицинской химии, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), г. Новосибирск, Россия. Вклад в статью: разработка дизайна эксперимента, получение и структурный анализ изоалантолактона и его производных, написание статьи.
Корреспонденцию адресовать:
Бурова Любовь Георгиевна
630091 г. Новосибирск, Россия,
ул. Красный проспект, 52,
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный
медицинский университет»,
кафедра микробиологии, вирусологии и
иммунологии
E-mail: mic.bio.lgb@mail.ru
Выражение признательности
Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РНФ14-13-00822 и РФФИ 16-33-00830.
Authors Corresponding author:
Dr. Lyubov G. Burova, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Dr. Lyubov G. Burova,
Microbiology, Virology, and immunology, Novosibirsk State Medical University, Krasny prospect 52, Novosibirsk, 630091, Russia Novosibirsk, Russian Federation E-mail: mic.bio.lgb@mail.ru
Contribution: conceived and designed the study; performed the experiments; wrote the article.
Ilia V. Shirokikh, Student, Medical Faculty, Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation Contribution: performed the experiments.
Dr. Sergey S. Patrushev, PhD, Researcher, Laboratory for Medicinal Chemistry, N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation Contribution: obtained and performed structural analysis of isoalantolactone derivatives.
Prof. Tatyana G. Tolstikova, PhD, Professor, Head of the Laboratory for Pharmacological Research, N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation
Contribution: conceived and designed the study; obtained and performed structural analysis of isoalantolactone derivatives; wrote the article. Prof. Elvira E. Shultz, Professor, Head of the Laboratory for Medicinal Chemistry, N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation
Contribution: conceived and designed the study; obtained and performed structural analysis of isoalantolactone derivatives; wrote the article.
Acknowledgements: This study was financially supported by Russian Science
Foundation (project №14-13-00822) and Russian Foundation for Basic Research Статья поступила: 29.01.17г. (project №16-33-00830). Принята в печать: 22.02.17г.
