CC BY
4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА И ВЕГЕТАТИВНОГО ДИСБАЛАНСА У ПАЦИЕНТОВ С ОБСТРУКТИВНЫМ АПНОЭ СНА И КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
УДК 612.284.2 3.1.24 — неврология Поступила 11.01.2024
С.С. Рубина, Л.В. Чичановская, И.И. Макарова, H.H. Слюсарь
ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь
Цель исследования — определить взаимосвязь нейротрофического фактора и вегетативного дисбаланса у пациентов с обструктивным апноэ сна (ОАС) и коморбидной патологией.
Материалы и методы. Обследованы 65 пациентов (40 мужчин и 25 женщин, средний возраст 52,8б±9,75 года). Основную группу составили пациенты с ОАС средней и тяжелой степени, группу сравнения — без ОАС. Проведены антропометрия, нейропсихологическая оценка когнитивных нарушений, полисомнография и регистрация вариабельности сердечного ритма (ВСР), магнитно-резонансная томография головного мозга. Методом иммунофер-ментного анализа с использованием соответствующих тест-систем изучали нейротрофический фактор головного мозга (BDNF).
Результаты. У большинства пациентов с апноэ выявлены хроническая ишемия головного мозга, лейкоареоз, субкортикальный глиоз и расширение субарахноидального пространства по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Показатель нейропластичности BDNF был выше в основной группе. Преддементные нарушения памяти по шкале Mini Mental Stat Examination (краткая шкала оценки психического статуса, ММ5Е) установлены у большинства пациентов с апноэ, при этом средний балл у них был значимо ниже, чем в группе сравнения. В основной группе обнаружена связь между преддементными нарушениями по шкале ММ5Е и BDNF и средним баллом по шкале ММ5Е и BDNF. У пациентов с ОАС при ортостатической нагрузке такие показатели анализа спектральной структуры ритма сердца, как абсолютная суммарная мощность спектра (TP), мощность очень низкочастотных колебаний (медленные волны 2-го порядка, VLF), и временного анализа — коэффициент вариации (CV) и среднее квадратическое отклонение величин интервалов R-R (5DNN) были значимо ниже, чем в группе сравнения. Установлено, что CV и 5DNN у пациентов с ОАС коррелировали с BDNF. Показатели временного анализа — амплитуда моды (АМо), показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР) и индекс напряжения (ИН) — в основной группе были значимо выше, чем в группе сравнения. У пациентов с ОАС между АМо, а также ИН установлена отрицательная корреляция с BDNF.
Заключение. У пациентов с обструктивным апноэ сна установлена дисфункция автономной нервной системы на надсегментарном уровне, умеренные когнитивные нарушения смешанной этиологии (сосудистые когнитивные расстройства и паттерны болезни Альцгеймера). Наряду с сосудистыми поражениями выявлены атрофические изменения. Адаптивное повышение нейропластичности на фоне повышенной активности симпатического отдела, сниженной общей мощности спектра не может компенсировать развитие ишемии мозга, что, вероятно, связано с сохраняющейся интермиттирующей гипоксией у пациентов с апноэ. В клинической практике целесообразно включать в алгоритм диагностики коморбидной патологии (вегетативной дисфункции, хронической ишемии мозга) у пациентов с апноэ расширенное нейропсихологическое обследование, МРТ и исследование значений BDNF в сыворотке крови.
Ключевые слова: обструктивное апноэ сна; хроническая ишемия головного мозга; когнитивные нарушения; вариабельность сердечного ритма; магнитно-резонансная томография головного мозга; нейропсихологическое обследование; нейротрофический фактор головного мозга (BDNF).
THE RELATIONSHIP BETWEEN NEUROTROPHIC FACTOR AND AUTONOMIC IMBALANCE IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA AND COMORBID PATHOLOGY
S.S. Rubina, L.V. Chichanovskaya, I.I. Makarova, N.N. Slyusar
Tver State Medical University, Tver
Purpose — to study relationship between neurotrophic factor and autonomic imbalance in patients with obstructive sleep apnea (OSA) and comorbid pathology.
Materials and methods: 65 patients (40 men and 25 women, average age 52.86±9.75 years) were examined. Subjects were divided into 2 groups: a main group which included patients with moderate and severe OSA and a comparison group consisting of subjects without OSA. Anthropometry, neuropsychological assessment of cognitive impairment, polysomnography and recording of heart rate variability (HRV), and magnetic resonance imaging of the brain were performed. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was studied using enzyme immunoassay with appropriate testing systems.
Results: In most patients with sleep apnea, chronic cerebral ischemia, leukoaraiosis, subcortical gliosis and expansion of the subarachnoid space were detected via MRI. The BDNF neuroplasticity index was higher in the main group. Predementia memory impairment on the Mini Mental Stat Examination (MMSE) was established in the majority of patients with apnea, and their average score was significantly lower than in the comparison group. In the main group, a connection was found between pre-dementia disorders on the MMSE and BDNF scales and the average score on the MMSE and BDNF scales. In patients with OSA during orthostatic load, such indicators of analysis of the spectral structure of the heart rhythm as absolute total spectrum power (TP), power of very low-frequency oscillations (slow waves of the 2nd order, VLF), and time analysis — the coefficient of variation (CV) and standard deviation of the values of the R-R intervals (SDNN) were significantly lower than in the comparison group. It was found that CV and SDNN in patients with OSA correlated with BDNF. The indicators of time analysis — mode amplitude (AMo), indicator of the adequacy of regulatory processes (PAPP) and voltage index (IN) — in the main group were significantly higher than in the comparison group. In patients with OSA, a negative correlation with BDNF was established between AMo and IN.
Conclusion: In patients with obstructive sleep apnea, dysfunction of the autonomic nervous system at the suprasegmental level and moderate cognitive impairment of mixed etiology (vascular cognitive disorders and patterns of Alzheimer's disease) have been established. Along with vascular lesions, atrophic changes were detected. An adaptive increase in neuroplasticity against the background of increased activity of the sympathetic department and reduced overall spectrum power cannot compensate for the development of cerebral ischemia, which is likely due to persistent intermittent hypoxia in patients with apnea. In clinical practice, it is advisable to include in, the algorithm for diagnosing comorbid pathology (vegetative dysfunction, chronic cerebral ischemia) in patients with apnea, an extended neuropsychological examination, MRI and a study of BDNF values in the blood serum.
Key words: obstructive sleep apnea; chronic cerebral ischemia; cognitive impairment; heart rate variability; magnetic resonance imaging of the brain; neuropsychological examination; brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
ВВЕДЕНИЕ
Обструктивное апноэ сна (ОАС) представляет собой заболевание с повторными эпизодами прекращения дыхания или существенного уменьшения дыхательного потока в результате обструкции верхних дыхательных путей при сохранении дыхательных усилий и, как следствие, вызывает снижение насыщения крови кислородом и фрагментацию сна, сопровождается храпом и избыточной дневной сонливостью [1]. В МКБ-10 апноэ во сне относится к классу болезней нервной системы (G00-G99) и обозначается шифром G47.3.
В работах ряда исследователей показано, что ОАС ассоциировано с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [2], рисками возникновения хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) и когнитивных расстройств [3-6]. Имеются данные, что когнитивные нарушения у пациентов с ОАС тесно связаны с периодической гипоксией, системным воспалением и прерывистым сном [4, 7, 8]. В свою очередь, энцефалопатия по гипоксиче-скому типу у пациентов с апноэ вызывает вегетативный дисбаланс с преобладанием активности симпатоадре-наловой системы [9, 10], что является фактором возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [11, 12].
Известно, что ключевым регулятором функциональной и структурной пластичности в мозге является нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) [13]. В работе K.Flores и соавт. [14] показана взаимосвязь BDNF и когнитивных нарушений у пациентов с ОАС, где повышенная экспрессия BDNF у пациентов с апноэ была не способна предотвратить более выраженный у них когнитивный дефицит в сравнении с контрольной группой.
Несмотря на большое количество исследований по проблеме ОАС, нами не найдено в отечественной и зарубежной литературе информации о взаимосвязи BDNF с вегетативным дисбалансом.
Цель исследования — определить взаимосвязь нейротрофического фактора и вегетативного дисбаланса у пациентов с обструктивным апноэ сна и ко-морбидной патологией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работу проводили в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» (с поправками 2013 г.), с «Правилами клинической практики Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Все обследуемые подписывали информированное добровольное согласие. Обследованы 65 пациентов (40 мужчин и 25 женщин, средний возраст 52,86±9,75 года). Выполнено обсервационное исследование «случай-контроль». У пациентов оценивали
наличие в анамнезе гипертонической болезни (ГБ) и ХИГМ. Диагноз ХИГМ I-II стадии устанавливали на основании рекомендаций экспертов [15], магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга на томографе Magnetom Impact Expert (Siemens, Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл и нейропсихологического обследования.
МРТ головного мозга проводилась в Т 1, Т 2, FLAIR режимах в аксиальной, сагиттальной и фронтальной плоскостях. Определяли преимущественную локализацию и выраженность лейкоареоза (ЛА) по 5-балльной шкале [16]. Оценивали ширину ЛА на уровне тел боковых желудочков, диаметр очагов субкортикального глиоза (СГ) и выражали размеры ЛА и СГ в миллиметрах. Измеряли линейные размеры тел (РТБЖ) и передних рогов боковых желудочков (РПРБЖ) мозга, линейные размеры третьего желудочка (РШЖ) в аксиальной плоскости, оценивали су-барахноидальное пространство (СП) базальной и конвекситальной поверхностей. При анализе МР-томограмм рассчитывали относительные размеры (индексы) передних рогов (ИПР) и индекс тел боковых желудочков (ИТБЖ) по формулам [17-19]:
ИПР = А/В х 100%, где А — расстояние между самыми латеральными участками передних рогов боковых желудочков; В — максимальное расстояние между внутренними пластинками костей черепа;
ИТБЖ = Б/В х 100%, где Б — расстояние от наиболее удаленного от костей свода черепа края тела бокового желудочка; В — максимальное расстояние между внутренними пластинками костей черепа.
Для уточнения этиологии когнитивных расстройств провели расширенное нейропсихологическое обследование.
В качестве скрининга когнитивных расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), использовали краткую шкалу оценки психического статуса (Mini Mental Stat Examination, MMSE) [20]. При анализе полученных данных применяли стандартную интерпретацию: 28-30 баллов — нет нарушений когнитивных функций, 24-27 баллов — преддементные когнитивные нарушения, 20-23 балла — деменция легкой степени выраженности, 11-19 баллов — деменция умеренной степени выраженности и 0-10 баллов — тяжелая деменция.
Учитывая недостаточную чувствительность в клинической практике шкалы MMSE, для диагностики сосудистых когнитивных расстройств [21] использовали ряд дополнительных тестов.
Выраженность когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией передних отделов головного мозга и лобно-подкорковых связей, исследовали с помощью батареи тестов для оценки лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery, FAB, БТЛД) [22]. Результаты приводятся в баллах: 17-18 — норма, 12-16 — легкие когнитивные расстройства, 11 баллов и менее — деменция лобного типа.
Дефицит когнитивных способностей выявляли тестом «5 слов» [22]. Полученные значения оценивали по 10-балльной шкале, при этом значения 8-9 баллов и менее расценивали как расстройства, характерные для БА.
Уровень внимания изучали с помощью пробы Шульте [23]. В норме время выполнения пробы Шуль-те составляет 25-30 с.
Для исследования зрительно-пространственных функций применяли тест рисования часов [22]. Результат менее 10 баллов свидетельствует о наличии когнитивных расстройств.
Критерий включения — наличие жалоб на нарушения сна. Критерии исключения: ОАС легкой степени тяжести, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, острые инфекционные и респираторные, онкологические и психические заболевания, сахарный диабет, дефицитные, дис-тиреоидные и другие состояния, вызывающие дис-метаболическую энцефалопатию. Также были исключены пациенты с синдромом Пиквика после консультативно-диагностического приема у кардиолога и пульмонолога. В исследование не входила оценка альвеолярной вентиляции у пациентов в дневное время и paCO2 в артериальной крови.
Всем обследуемым проводили измерения массы тела (кг), роста (см), объема шеи (см), расчет индекса массы тела (ИМТ, кг/м2).
Для выявления ОАС и оценки вегетативного статуса обследуемым проведена полисомнография и регистрация ВСР с использованием программ «Нейрон-Спектр NET» (ООО «Нейрософт», г. Иваново). Степень тяжести ОАС определяли согласно классификации, приведенной в рекомендациях Российского общества сомнологов в 2018 г. [24]. Диагноз ОАС устанавливали исходя из данных анамнеза, опроса больного, полисомнографии и диагностических критериев ОАС [24]. В симптомокомплек-се пациента учитывали:
A.Присутствие хотя бы одного симптома (1. Не-освежающий сон, дневная сонливость, чувство усталости и разбитости в течение дня или бессонница. 2. Пробуждения с ощущением задержки дыхания, нехватки воздуха или удушья. 3. Постоянный храп и/или остановки дыхания во время сна со слов окружающих).
Б. Пять и более любых обструктивных респираторных событий за час сна (при полисомнографии) в сочетании с критериями пункта А, или
B.Пятнадцать и более любых обструктивных респираторных событий за час сна или за час исследования (при полисомнографии) независимо от наличия критериев пункта А.
ВСР регистрировали в покое «лежа» (фоновая запись) и при ортостатической нагрузке (ортостаз) [25]. Оценивали следующие показатели: среднюю длительность интервалов R-R (RRNN, мс), среднее ква-
дратическое отклонение величин интервалов R-R (SDNN, мс), квадратный корень из среднего квадрата разностей величин последовательных пар интервалов NN (RMSSD, мс), коэффициент вариации (CV), Moda (Мо, мс), амплитуду моды (АМо, %), вариационный размах (DX, мс), вегетативный показатель ритма (ВПР, усл. ед.), показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР, усл. ед.), мощность высокочастотных колебаний (дыхательные волны, HF, мс2, %), мощность низкочастотных колебаний (медленные волны 1-го порядка, LF, мс2, %), мощность очень низкочастотных колебаний (медленные волны 2-го порядка, VLF, мс2, %), абсолютную суммарную мощность спектра (TP, мс2), индекс централизации (ИЦ, усл. ед.), индекс напряжения (ИН, усл. ед.). В дальнейшем анализе использовали только значимые различия показателей ритма сердца между группами при ортостазе.
Исследование значений BDNF проводили в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем (Cloud-Clone Corp., США) на анализаторе иммуно-ферментных реакций «Униплан» (Россия). Результаты выражались в пг/мл.
Для статистической обработки данных пользовались программой SPSS Statistics 23.0. Данные описывали с помощью медианы (Ме), 25 и 75 проценти-лей (Р25, Р75), нормальные распределения — в виде среднего ± стандартное отклонение. Для сравнения двух выборок применяли методы непараметрической статистики — критерий Манна-Уит-ни и параметрической статистики — t-критерий Стьюдента. Корреляционную связь оценивали с помощью коэффициентов Спирмена при ненормальном и Пирсона — при нормальном распределении исследуемых показателей. Различия считались значимыми при уровне p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты основной группы с ОАС (n=37) и группы сравнения — без апноэ (n=28) были сопоставимы по возрасту и количеству курящих лиц (табл. 1). Средний уровень сатурации был выше в группе сравнения, а индекса десатурации — у пациентов c апноэ. Нами установлена положительная связь между индексом десатурации и индексом массы тела (r=0,375, p=0,022), окружностью шеи (r=0,513, p=0,001) и индексом апноэ/ гипопноэ (ИАГ) (r=0,670, p=0,000).
Гипертоническая болезнь чаще встречалась у пациентов с ОАС. Средние значения ИМТ и окружности шеи оказались выше в основной группе. Нами обнаружена положительная связь в основной группе между ИМТ и окружностью шеи (r=0,554, p=0,000) и ИАГ (r=0,399, p=0,014).
Хроническая ишемия головного мозга выявлена у большинства пациентов с апноэ (p=0,000). Изучае-
мый нами показатель нейропластичности BDNF был выше у пациентов с ОАС (p=0,006).
При оценке состояния когнитивной сферы пациентов нарушений дементного уровня выявлено не было. Жалобы на нарушение памяти на текущие события предъявляли 28 пациентов с ОАС (75,70%) и 10 пациентов группы сравнения (35,70%) (p=0,000).
Преддементные нарушения памяти по шкале MMSE выявлены у большинства пациентов с апноэ (см. табл. 1), при этом средний балл у них был значимо ниже, чем в группе сравнения. Нами обнаружена связь в основной группе между предметными нарушениями по шкале MMSE и BDNF (r=0,302, p=0,014) и средним баллом по шкале MMSE и BDNF (r= -0,266, p=0,032).
Исследование управляющих функций по данным БТЛД показало, что у пациентов основной группы средний балл этого теста был значимо ниже.
Нами выявлен значимый дефицит когнитивных способностей у пациентов с апноэ при выполнении теста «5 слов». Обнаружена связь в основной группе между средним баллом по тесту «5 слов» и BDNF (r= -0,258, p=0,038).
При исследовании зрительно-пространственных функций средний балл теста «Рисование часов»
у больных с ОАС был значимо ниже, чем в группе сравнения.
Уровень внимания, оцененный с помощью пробы Шульте, был значимо ниже у пациентов с апноэ.
При проведении МРТ головного мозга патологические изменения выявлены у большинства пациентов с ОАС и характеризовались значимым изменением МР-сигнала в веществе вокруг желудочков мозга (лейкоареоз, ЛА), более частыми и многочисленными (более 3 очагов) очагами ЛА вблизи корковых отделов мозга (субкортикальный глиоз, СГ) и признаками расширения СП (табл. 2). СГ у пациентов с апноэ преимущественно локализовался в лобной доле (р=0,017), реже в лобно-теменной и теменной областях (различия между группами не значимы) и был больше по размерам, чем в группе сравнения (р=0,001). Нами обнаружена связь в основной группе между частотой встречаемости ЛА и ХИГМ (г=0,369, р=0,024) и вниманием (г=0,375, р=0,022), между размерами СГ и ХИГМ (г=0,513, р=0,001), между частотой встречаемости СГ и вниманием (г=0,378, р=0,021). Кроме того, выявлена положительная связь у обследованных нами пациентов между лобной локализацией СГ и преддементными нарушениями памяти по шкале MMSE (г=0,261, р=0,036) и вниманием при
Таблица 1
Общая характеристика групп обследованных
Показатель Основная группа, n=37 Группа сравнения, n=28 P
Возраст (лет) 53,49±10,36 52,04±9,00 0,557
ИМТ (кг/м2) 38,84±9,06 31,16±5,05 0,000*
Объем шеи (см) 45,91±4,42 40,50±3,67 0,000*
ИАГ в час, Me (25%; 75%) 68,60 (51,77; 94,93) 2,39 (1,61; 4,10) 0,000*
Сатурация (%), Me (25%; 75%) 93,00 (89,50; 94,00) 96,00 (95,00; 97,00) 0,000*
Десатурация в час Me (25%; 75%) 50,16 (31,35; 77,08) 1,80 (0,75; 3,08) 0,000*
Курение, n (%) 19 (51,40) 10 (35,70) 0,215
ГБ, n (%) 36 (97,30) 12 (42,90) 0,000*
ХИГМ, n (%) 28 (75,70) 7 (25,00) 0,000*
BDNF, пг/мл 16,27 (15,16; 16,83) 14,72 (12,47; 16,83) 0,006*
MMSE, n (%) 23 (62,20) 1 (3,60) 0,000*
MMSE, ср. балл, Me (25%; 75%) 27,00 (26,00; 29,00) 30,00 (29,00; 30,00) 0,000*
Тест 5 слов, ср. балл, Me (25%; 75%) 7,00 (6,00; 8,00) 10,00 (9,00; 10,00) 0,000*
Проба Шульте, с 45,91 (37,15; 51,02) 31,13 (28,46; 39,39) 0,000*
БТЛД, ср. балл, Me (25%; 75%) 17,00 (16,00; 18,00) 18,00 (18,00; 18,00) 0,002*
Тест рисования часов, ср. балл, Me (25%; 75%) 9,00 (7,00; 10,00) 10,00 (9,25; 10,00) 0,003*
Примечания: И1У1Т — индекс массы тела; ИАГ — индекс апноэ/гипопноэ; ГБ — гипертоническая болезнь; ХИГ1У1 — хроническая ишемия головного мозга; BDNF — нейротрофический фактор; MMSE — Mini Mental Stat Examination, краткая шкала оценки психического статуса; БТЛД — батарея тестов для оценки лобной дисфункции; * — значимые различия значений между основной и группой сравнения при р<0,05.
Таблица 2
Показатели данных магнитно-резонансной томографии головного мозга в группах обследованных
Показатель Основная группа, п=37 Группа сравнения, п=28 P
Перивентрикулярный ЛА, п (%) 30 (81,10) 6 (21,40) 0,000*
Ширина перивентрикулярного ЛА, мм, Ме (25%; 75%) 4,00 (1,15; 4,00) 0,00 (0,00; 0,00) 0,000*
СГ, п (%) 32 (86,50) 9 (32,10) 0,000*
Диаметр СГ, мм, Ме (25%; 75%) 4,00 (3,00; 5,00) 0,00 (0,00; 4,62) 0,001*
СГ, п (%) Единичный (£3) Многочисленный (>3) 17 (45,90) 15 (40,50) 8 (28,60) 1 (3,60) 0,154 0,000*
СГ, п (%) Лоб Лоб-темя Темя Нет 17 (45,90) 11 (29,70) 4 (10,80) 5 (13,50) 5 (17,90) 4 (14,30) 2 (7,10) 17 (60,70) 0,017* 0,148 0,619 0,000*
Расширение СП, п (%) 15 (40,50) 5 (17,90) 0,044*
ИПР, Ме (25%; 75%) 24,60 (22,65; 25,95) 22,00 (22,00; 24,00) 0,002*
ИТБЖ, Ме (25%; 75%) 26,00 (20,00; 38,20) 19,00 (19,00; 25,25) 0,004*
РПРБЖ, мм, Ме (25%; 75%) 5,00 (5,00; 6,50) 3,75 (3,00; 5,00) 0,000*
РТБЖ, мм, Ме (25%; 75%) 9,00 (8,00; 10,00) 6,00 (5,00; 7,75) 0,000*
РШЖ, мм, Ме (25%; 75%) 6,00 (4,00; 7,00) 4,00 (3,00; 4,00) 0,000*
Примечания: ЛА — лейкоареоз; СГ — субкортикальный глиоз; ИПР — индекс передних рогов, возрастная норма до 60 лет 24,0-26,3 [17]; ИТБЖ — индекс тел боковых желудочков, возрастная норма после 50 лет 22,6-26,0 [17]; РПРБЖ — размер передних рогов боковых желудочков, возрастная норма в 40-60 лет — 5,5 мм [17]; РТБЖ — размер тел боковых желудочков, возрастная норма в 40-60 лет 7,9-8,0 мм [17]; РШЖ — размер 3-го желудочка, возрастная норма в 40-60 лет 3,5 мм [17]; * — значимые различия значений между основной и группой сравнения при
выполнении пробы Шульте (г=0,260, р=0,037). Установлена отрицательная связь в основной группе между частотой встречаемости расширения СП и BDNF (г= -0,330, р=0,046).
Следует отметить, что атрофических изменений в области гиппокампа нами не установлено.
Относительные и линейные размеры желудочков мозга у пациентов с ОАС были значимо больше, чем в группе сравнения (см. табл. 2). Нами обнаружена отрицательная связь у пациентов с апноэ между ИТБЖ и BDNF (г= -0,355, р=0,031).
Для анализа нами были выбраны показатели ВСР у пациентов с ОАС, имеющие значимые различия с группой сравнения при ортостатической нагрузке (табл. 3). Так, у пациентов с ОАС при ортостатиче-ской нагрузке такие показатели анализа спектральной структуры ритма сердца, как ТР, VLF, и временного анализа — ^ и SDNN были значимо ниже, чем в группе сравнения. Установлено, что ^ и SDNN у пациентов с ОАС коррелировали с BDNF (г=0,378, р=0,021; г=0,416, р=0,010 соответственно).
Другие показатели временного анализа — АМо,
ПАПР и ИН — в основной группе были значимо выше, чем в группе сравнения. У пациентов с ОАС между АМо, а также ИН установлена отрицательная корреляция с BDNF (г= -0,375, р=0,022; г= -0,344, р=0,037 соответственно).
ОБСУЖДЕНИЕ
В ряде клинических работ ОАС рассматривается как фактор риска дисциркуляторной энцефалопатии и когнитивных нарушений [3, 4], что подтверждается результатами нашего исследования, где ХИГМ выявлена у большинства пациентов с апноэ при ИМТ более 38 кг/м2 (2-я степень ожирения) и объеме шеи более 45 см. В работе В.В. Семченко и со-авт. [26] показано повышение нейропластичности при хронической ишемии.
Нами установлено, что преддементные когнитивные нарушения по шкале ММSE выявлены у большинства пациентов с апноэ. По мнению В.В. Захарова и Т.Г. Вознесенской, низкие значения показателей по шкале ММSE отражают нарушения памяти, харак-
Таблица 3
Значение показателей вариабельности сердечного ритма в группах обследованных, Ме (25%; 75%)
Показатели, ед. изм. Состояние Основная группа, п=37 Группа сравнения, п=28 P
АМо, % покой 47,70 (31,05; 62,85) 45,80 (36,62; 58,40) 0,895
ортостаз 62,80 (54,85; 75,30) 52,80 (45,22; 57,75) 0,001*
мс покой 70,00 (51,00; 108,50) 67,50 (35,75; 107,50) 0,560
ортостаз 26,00 (18,00; 36,00) 36,50 (25,25; 41,00) 0,019*
СТ, % покой 8,62 (6,31; 12,29) 8,52 (4,19; 10,95) 0,314
ортостаз 3,64 (2,40; 5,50) 4,55 (3,76; 5,79) 0,023*
ТР, мс2 покой 4800,00 (2081,50; 13792,00) 4821,50 (1125,75; 10130,75) 0,781
ортостаз 631,00 (276,50; 1072,00) 947,00 (592,50; 1575,00) 0,040*
VLF, мс2 покой 1397,00 (675,00; 4272,50) 941,00 (380,75; 4495,50) 0,596
ортостаз 286,00 (178,00; 588,50) 661,50 (247,25; 1268,00) 0,031*
ПАПР, усл. ед. покой 48,60 (32,40; 76,75) 46,70 (35,42; 62,70) 0,686
ортостаз 85,30 (71,50; 111,80) 71,65 (57,35; 86,87) 0,015*
ИН, усл. ед. покой 61,52 (21,15; 132,46) 63,05 (23,78; 181,94) 0,672
ортостаз 357,82 (220,67; 596,17) 182,41 (135,69; 365,61) 0,015*
* — значимые различия значений между основной и группой сравнения при р<0,05.
терные для БА [22]. Полученные нами результаты по данной шкале могут отражать аналогичный тип нарушения памяти у пациентов с апноэ. Обнаруженная нами положительная связь в основной группе между выявленными преддементными нарушениями и сниженным средним баллом по шкале ММSE и BDNF может указывать на активацию адаптационных структурно-функциональных перестроек в головном мозге.
Более низкие значения среднего балла у пациентов с апноэ по данным БТЛД могут свидетельствовать о дисфункции передних отделов головного мозга [22].
Затруднения при рисовании часов были сильнее у пациентов с нарушениями дыхания. По данным литературы, низкие показатели этого теста обусловлены дисрегуляцией управляющих лобных функций [22]. Вероятно, у пациентов с ОАС такие изменения могут возникать из-за разобщения передних отделов головного мозга с базальными ганглиями из-за интермиттирующей гипоксемии, что требует дальнейшего изучения.
Нами выявлен значимый дефицит когнитивных способностей у пациентов с апноэ при выполнении теста «5 слов». По данным В.В. Захарова и Т.Г. Вознесенской [22], данные изменения когнитивных способностей характерны для БА. Следует отметить, что между средним баллом теста «5 слов» и BDNF установлена отрицательная связь, что может ука-
зывать на компенсаторную активацию нейропла-стичности при более выраженных когнитивных нарушениях.
При исследовании внимания с помощью пробы Шульте нами выявлено значимое снижение этого показателя у пациентов с ОАС.
Таким образом, по данным нейропсихологического обследования у пациентов с апноэ выявлены признаки, характерные для БА на фоне хронической прогрессирующей субкортикальной энцефалопатии.
Нами получены статистически значимые изменения головного мозга при нейровизулизации у пациентов с апноэ. Так, у большинства из них на МРТ головного мозга выявлены ЛА, субкортикальный глиоз и расширение субарахноидального пространства, что характерно для ХИГМ. Установлено, что у пациентов в основной группе РТБЖ — 9,00 (возрастная норма в 40-60 лет — 7,9-8,0 мм [17]), РШЖ — 6,00 (возрастная норма в 40-60 лет—3,5 мм [17]), а ИТБЖ равен 26,00 — на верхней границе нормы (возрастная норма после 50 лет — 22,6-26,0 [17]). Такие результаты свидетельствуют о наличии внутренней заместительной гидроцефалии у данных пациентов вследствие развивающейся внутренней церебральной атрофии, которая способствует функциональному разобщению лобной коры с нижележащими подкорковыми структурами, активно участвующими в когнитивных процессах [27]. Расширение СП и желудочковой системы мозга говорит о смешанной за-
местительной гидроцефалии у пациентов с апноэ. Разобщению лобной коры с нижележащими подкорковыми структурами также может способствовать преимущественная локализация СГ у пациентов с апноэ в лобной области. При увеличении ЛА и размеров СГ возрастает частота встречаемости ХИГМ и нарушения внимания при выполнении пробы Шуль-те. У пациентов в основной группе установлены отрицательные связи между средним уровнем содержания BDNF в сыворотке крови и расширением СП и между BDNF и ИТБЖ, демонстрирующие снижение уровня нейропластичности на фоне прогрессирова-ния наружной и внутренней заместительной гидроцефалии вследствие церебральной атрофии.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о смешанном характере изменений головного мозга у пациентов с ОАС. Наряду с сосудистыми поражениями (ЛА, субкортикальный глиоз) выявляются атрофические изменения.
Р.Вирхов [28] неоднократно отмечал важную роль регуляторных систем в нормальной работе физиологических систем: «Не жизнь в ненормальных условиях, не нарушение как таковое вызывает болезнь, напротив, болезнь начинается с недостаточности регуляторного аппарата». Существует мнение, что вегетативные расстройства и ХИГМ имеют двустороннюю патогенетическую взаимосвязь [29].
Выявленная нами низкая суммарная мощность спектра (ТР, SDNN) при ортостатической нагрузке может свидетельствовать о понижении адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы [9], а сниженный показатель VLF — о повышенной активности надсегментарных (центральных) отделов симпатического отдела нервной системы [30, 31]. Значимое снижение ^ при ортостазе у пациентов с ОАС может отражать преобладание влияния симпатического отдела на сердечный ритм [32].
Новым и важным аспектом является выявленная нами положительная связь ^ и SDNN у пациентов с ОАС с BDNF, которая показывает адаптивное повышение нейропластичности на фоне повышенной активности симпатического отдела автономной нервной системы и сниженной общей мощности спектра. Однако, учитывая, что ХИГМ выявлена у большинства пациентов с апноэ, повышение BDNF не может компенсировать развитие ишемии мозга. Полученные нами результаты, вероятно, связаны с сохраняющейся интермиттирующей гипоксией у пациентов с апноэ.
ИН, ПАПР — одни из часто используемых показателей, отражающих суммарный вегетативный индекс [31]. По данным В.М. Михайлова [25], ИН характеризует активность механизмов симпатической регуляции. По нашим данным, ИН значимо выше у пациентов с апноэ. Впервые нами установлена отрицательная связь между ИН у пациентов с ОАС и BDNF, что может указывать на подавляющее влия-
ние повышенной активности симпатического отдела на нейрогенез.
Показатель АМо у пациентов с ОАС был значимо выше, чем в группе сравнения. И чем больше AMo, тем больше стабильность ритма и, соответственно, меньше его вариабельность [33]. Установленная нами отрицательная связь у пациентов с апноэ между АМо и BDNF может отражать повышение нейроге-неза при нестабильности ритма.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о дисфункции надсегментарного уровня, проявляющейся активацией симпатического отдела автономной нервной системы, и ее тесной связи с ней-рогенезом у пациентов с апноэ. Выявленную в нашей работе связь между повышенной симпатической активностью и нейрогенезом следует учитывать в патогенезе ХИГМ у пациентов с ОАС.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное нами исследование показало наличие взаимосвязи нейротрофического фактора и вегетативного дисбаланса у пациентов с об-структивным апноэ сна и коморбидной патологией. У пациентов с апноэ установлена дисфункция автономной нервной системы на надсегментарном уровне, умеренные когнитивные нарушения смешанной этиологии (сосудистые когнитивные расстройства и паттерны болезни Альцгеймера). По результатам анализа данных МРТ головного мозга у пациентов с обструктивным апноэ сна нами установлено, что наряду с сосудистыми поражениями (лейкоареоз, субкортикальный глиоз) выявляются атрофические изменения. Адаптивное повышение нейропластичности на фоне повышенной активности симпатического отдела, сниженной общей мощности спектра не может компенсировать развитие ишемии мозга, что, вероятно, связано с сохраняющейся интермиттирующей гипоксией у пациентов с обструктивным апноэ сна. Отрицательная связь между индексом напряжения и BDNF может указывать на подавляющее влияние симпатического отдела на нейрогенез. Выше установленная причинно-следственная связь развития хронической ишемии головного мозга у пациентов с апноэ указывает на необходимость применения своевременной PAP-терапии (от англ. Positive Airway Pressure — положительное давление в верхних дыхательных путях). В клинической практике целесообразно включать в алгоритм диагностики коморбидной патологии (вегетативной дисфункции, хронической ишемии мозга) у пациентов с апноэ расширенное нейропсихологическое обследование, МРТ головного мозга и исследование значений BDNF в сыворотке крови.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось ка-
ким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. Diagnostic and coding manual. 3rd ed. Darien, IL; 2014.
2. Yeghiazarians Y., Jneid H., Tietjens J.R., Redline S., Brown D.L., El-Sherif N., Mehra R., Bozkurt B., Ndumele Ch.E., Somers V. K. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2021; 144(3): e56-e67, https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000988.
3. Ященко А.В., Камаев Ю.О. Риск развития когнитивных нарушений у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Вестник психофизиологии 2018; (3): 128-133. Yashchenko A.V., Kamaev Yu.O. The risk of developing cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Vestnik psikhofiziologii 2018; (3): 128-133.
4. Кемстач В.В., Коростовцева Л.С., Головкова-Кучерявая М.С., Бочкарев М.В., Свиряев Ю.В., Алехин А.Н. Синдром обструктивного апноэ сна и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020; 120(1): 9095, https://doi.org/10.17116/jnevro202012001190. Kemstach V.V., Korostovtseva L.S., Golovkova-Kucheriavaia M.S., Bochkarev M.V., Sviryaev Yu.V., Alekhin A.N. Obstructive sleep apnea syndrome and cognitive impairment. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2020; 120(1): 90-95, https://doi.org/10.17116/ jnevro202012001190.
5. Ковальчук В.В. Когнитивная дисфункция. Современный взгляд на этиопатогенез, диагностику и терапию. Эффективная фармакотерапия 2020; 16(31): 40-52. Kovalchuk V.V. Cognitive dysfunction. A modern view on etiology, pathogenesis, diagnostics and therapy. Effektivnaya farmakoterapiya 2020; 16(31): 40-52.
6. Хорева М.А., Кузнецова М.П., Каркавина М.В., Сафонова С.С. Синдром обструктивного апноэ сна — недооцененный фактор риска когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2023; 123(8): 36-41, https://doi.org/10.17116/ jnevro202312308136. Khoreva M.A., Kuznetsova M.P., Karkavina M.V., Safonova S.S. Obstructive sleep apnea — underestimated cognitive impairments risk factor. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2023; 123(8): 36-41, https://doi.org/10.17116/ jnevro202312308136.
7. Агальцов М.В., Драпкина О.М. Обструктивное апноэ сна и сердечно-сосудистая коморбидность: общность патофизиологических механизмов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2021; 17(4): 594-605, https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-08-05. Agaltsov M.V., Drapkina O.M. Obstructive sleep apnea and cardiovascular comorbidity: common pathophysiological mechanisms. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii 2021; 17(4): 594-605, https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-08-05.
8. Patel A., Chong D.J. Obstructive sleep apnea: cognitive outcomes. Clin Geriatr Med 2021; 37(3): 457-467, https://doi.org/ 10.1016/j.cger. 2021.04.007.
9. Мокина Т. В., Дощанникова Д.А., Антипенко Е.А., Густов А. В. Взаимосвязь вегетативной дисфункции и степени выраженности когнитивного дефицита у больных дисциркуляторной энце-
фалопатией. Бюллетень сибирской медицины 2008; (5): 246249. Mokina T.V., Doschannikova D.A., Antipenko Ye.A., Gustov A.V. Correlation between vegetative dysfunction and cognitive impairment in patients with chronic ischemia of the brain. Bulleten' sibirskoj mediciny 2008; (5): 246-249.
10. Фильченко И.А., Коростовцева Л.С., Бочкарев М.В., Свиряев Ю.В. Повреждение головного мозга при нарушениях дыхания во сне: роль глии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022; 122(1): 15-22, https://doi. org/10.17116/jnevro202212201115. Filchenko I.A., Korostovtseva L.S., Bochkarev M.V., Sviryaev Yu.V. Brain damage in sleep-disordered breathing: the role of glia. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2022; 122(1): 15-22, https://doi.org/10.17116/ jnevro202212201115.
11. Велибеков Р.Т., Казаченко А.А. Изменение показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне. Известия Российской Военно-медицинской академии 2020; 39(1S): 29-32. Velibekov R.T., Kazachenko A.A. Changes in heart rate variability indicators in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Izvestiya Rossiyskoy Voenno-meditsinskoy akademii 2020; 39(1S): 29-32.
12. Рубина С.С., Макарова И.И., Игнатова Ю.П., Миловидо-ва Е.Д., Страхов К.А. Особенности вариабельности сердечного ритма у пациентов с обструктивным апноэ сна и коморбидной патологией в неврологической практике. Уральский медицинский журнал 2022; 21(4): 4-12, https://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-4-4-12. Rubina S.S., Makarova I.I., Ignatova Yu.P., Milovidova E. D., Strakhov K.A. Peculiarities of heart rate variability in patients with obstructive sleep apnea and comorbid pathology in neurological practice. Ural'skij medicinskij zurnal 2022; 21(4): 4-12, https://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-4-4-12.
13. Benedet A.L., Mila-Aloma M., Vrillon A., Ashton N.J., Pascoal Th.A., Lussier F., Karikari Th.K., Hourregue C., Cognat E., Dumurgier J., Stevenson J., Rahmouni N., Pallen V., Potronetti N.M., Salvado G., Shekari M., Operto G., Gispert J.D., Minguillon C., Fauria K., Kollmorgen G., Suridjan I., Zimmer E. R., Zetterberg H., Molinuevo J.L., Paquet C., Rosa-Neto P., Blennow K., Suarez-Calvet M. Differences between plasma and cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein levels across the Alzheimer disease continuum. JAMA Neurol 2021; 78(12): 1471-1483, https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3671.
14. Flores K.R., Viccaro F., Aquilini M., Scarpino S., Ronchetti F., Mancini R., Napoli A.D., Scozzi D., Ricci A. Protective role of brain derived neurotrophic factor (BDNF) in obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) patients. PLoS One 2020; 15(1): 1-11, https://doi. org/10.1371/journal.pone.0227834.
15. Кулеш А.А., Емелин А.Ю., Боголепова А.Н. Доронина О.Б., Захаров В.В., Колоколов О.В., Котов С.В., Корсунская Л.Л., Кут-лубаев М.А., Ласков В.Б., Левин О.С., Парфенов В.А. Клинические проявления и вопросы диагностики хронического це-реброваскулярного заболевания (хронической ишемии головного мозга) на ранней (додементной) стадии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2021; 13(1): 4-12, https://doi. org/10.14412/2074-2711-2021-1-4-12. Kulesh A.A., Emelin A.Y., Bogolepova A.N., Doronina O.B., Zakharov V.V., Kolokolov O.V., Kotov S. V., Korsunskaya L. L., Kutlubaev M. A., Laskov V. B., Levin O. S., Parfenov V.A. Clinical manifestations and issues of diagnosis of chronic cerebrovascular disease (chronic cerebral ischemia) at
an early (pre-dementia) stage. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika 2021; 13(1): 4-12, https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-1-4-12.
16. Mantyla R., Erkinjuntti T., Salonen O., Aronen H.J., Peltonen T., Pohjasvaara T., Standertskjold-Nordenstam C. G. Variable agreement between visual rating scales for white matter hyperintensities on MRI. Stroke 1997; 28(8): 1614-1623, https://doi.org/10.1161/01. str.28.8.1614.
17. Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Вавилов С.Б., Левина Г.Я. Компьютерная томография и ее развитие в неврологии. М: Медицина; 1986. Vereshchagin N.V., Bragina L.K., Vavilov S.B., Levina G.Ya. Komp'yuternaya tomografiya i ee razvitie v nevrologii [Computed tomography and its development in neurology]. Moscow: Meditsina; 1986.
18. Лазебник Л.Б. Старение и полиморбидность. Consilium Medicum 2005; 7(12): 993-996. Lazebnik L.B. Aging and polymorbidity. Consilium Medicum 2005; 7(12): 993-996.
19. Пурас Ю.В., Григорьева Е.В. Методы нейровизуализа-ции в диагностике черепно-мозговой травмы. Часть 1. Компьютерная и магнитно-резонансная томография. Нейрохирургия 2014; (2): 7-16, https://doi.org/10.17650/1683-3295-2014-0-2-7-16. Puras J.V., Grigorieva E.V. The neurovisualization methods in diagnostics of head injury. Part 1. Computer tomography and magnetic resonance imaging. Nejrohirurgia 2014; (2): 7-16, https://doi.org/10.17650/1683-3295-2014-0-2-7-16.
20. Folstein M.F., Filstein S.E., McHugh P. R. "Mini-mental state". A practical guide for grading the mental state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12(3): 189-198, https://doi. org/10.1016/0022-3956(75)90026-6.
21. Боголепова А.Н., Васенина Е.Е., Гомзякова Н.А., Гусев Е.И., Ду-дченко Н.Г., Емелин А.Ю., Залуцкая Н.М., Исаев Р.И., Котовская Ю.В., Левин О.С., Литвиненко И.В., Лобзин В.Ю., Мартынов М.Ю., Мхита-рян Э.А., Незнанов Н.Г., Пальчикова Е.И., Ткачева О.Н., Чердак М.А., Чи-магомедова А.Ш., Яхно Н.Н. Клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у пациентов пожилого и старческого возраста». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021; 121(10-3): 6-137, https://doi.org/10.17116/jnevro20211211036. Bogolepova A.N., Vasenina E.E., Gomzyakova N.A., Gusev E.I., Dudchenko N.G., Emelin A.Yu., Zalutskaya N.M., Isaev R.I., Kotovskaya Yu.V., Levin O.S., Litvinenko I.V., Lobzin V.Yu., Martynov M.U., Mkhitaryan E.A., Neznanov N.G., Palchikova E.I., Tkacheva O.N., Cherdak M.A., Chimagomedova A.Sh., Yakhno N.N. Clinical guidelines for cognitive disorders in elderly and older patients. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova 2021; 121(10-3): 6-137, https://doi.org/10.17116/jnevro20211211036.
22. Захаров В.В., Вознесенская Т.Г. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты. М: МЕДпресс-информ; 2013. Zakharov V. V., Voznesenskaya T. G. Nervno-psihicheskie narusheniya: diagnosticheskie testy [Neuropsychiatric disorders: diagnostic tests]. Moscow: MEDpress-inform; 2013.
23. Блейхер В. М., Крук И.В., Боков С.Н. Клиническая патопсихология. М: Московский психолого-социальный институт; Воронеж: НПО «МОДЭК»; 2002. Bleykher V.M., Kruk I.V., Bokov S.N. Klinicheskaya patopsikhologiya [Clinical pathopsychology]. Moscow: Moskovskiy psikhologo-sotsial'nyy institut; Voronezh: NPO "MODEK"; 2002.
24. Бузунов Р. В., Пальман А.Д., Мельников А.Ю., Авер-бух В.М, Мадаева И.М., Куликов А.Н. Диагностика и лече-
ние синдрома обструктивного апноэ сна у взрослых. Рекомендации Российского общества сомнологов. Эффективная фармакотерапия 2018; 35: 34-45. Buzunov R.V., Palman A.D., Melnikov A.Yu., Averbukh V.M., Madayeva I.M., Kulikov A.N. Diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea syndrome in adults. Recommendations of the Russian Society of Sleep Medicine. Effektivnaya farmakoterapiya 2018; 35: 34-45.
25. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Иваново: Нейрософт; 2017. Mikhaylov V. M. Variabel'nost' ritma serdtsa [Heart rate variability]. Ivanovo: Neyrosoft; 2017.
26. Семченко В.В., Степанов С.С., Боголепов Н.Н. Синаптиче-ская пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты). Омск: Омская областная типография; 2008. Semchenko V.V., Stepanov S.S., Bogolepov N.N. Sinapticheskaya plastichnost' golovnogo mozga (fundamental'nyye i prikladnyye aspekty) [Synaptic plasticity of the brain (fundamental and applied aspects)]. Omsk: Omskaya oblastnaya tipografiya; 2008.
27. Sijens P. E., Heijer T., Origgi D., Vermeer S.E., Breteler M.M.B., Hofman A., Oudkerk M. Brain changes with aging: MP spectroscopy at supraventricular plane shows differences between women and men. Radiology 2003; 226(3): 889-896, https://doi.org/10.1148/ radiol.2263011937.
28. Вирхов Р. Целлулярная патология как учение, основанное на физиологической и патологической гистологии. М: Тип. Ф.Б. Миллера; 1865. Virchow R. Tsellulyarnaya patologiya kak ucheniye, osnovannoye na fiziologicheskoy i patologicheskoy gistologii [Cellular pathology as a doctrine based on physiological and pathological histology]. Moscow: Tip. F. B. Millera; 1865.
29. Налбат А.В., Якупов Э.З. Особенности вегетативного го-меостаза у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Неврологический вестник 2014; 46(1): 28-33. Nalbat A.V., Jakupov E. Z. Special features of vegetative homeostasis in patients with chronical cerebral ischemia. Nevrologiceskij vestnik 2014; 46(1): 28-33.
30. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. Иваново; 2000. Mikhaylov V. M. Variabel'nost' ritma serdtsa. Opyt prakticheskogo primeneniya metoda [Heart rate variability. Experience in practical application of the method]. Ivanovo; 2000.
31. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В. Гаврилушкин А.П., Дов-галевский П.Я., Кукушкин Ю.А., Миронова Т.Ф., Прилуцкий Д.А., Семенов Ю.Н., Федоров В.Ф., Флейшман А.Н., Медведев М.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных элек-трокардиологичесих систем (часть 1). Вестник аритмологии 2002; (24): 65-86. Baevskiy R.M., Ivanov G.G., Chireykin L.V., Gavrilushkin A.P., Dovgalevskiy P.Ya., Kukushkin Yu.A., Mironova T.F., Prilutskiy D.A., Semenov Yu.N., Fedorov V.F., Fleyshman A.N., Medvedev M.M. Analysis of heart rate variability when using various electrocardiological systems (part 1). Vestnik aritmologii 2002; (24): 65-86.
32. Ходырев Г.Н., Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дмитриева С.Л. Методические аспекты анализа временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма (обзор литературы). Вятский медицинский вестник 2011; (3-4): 60-70. Khodyrev G.N., Khlybova S.V., Tsirkin V.I., Dmitrieva S.L. Methodological aspects of analysis of temporal and spectral parameters of heart rate variability (review). Vyatskiy meditsinskiy vestnik 2011; (3-4): 60-70.
33. Буй М.З., Таратухин Е.О. Возможности методики вариабельности сердечного ритма. Российский кардиологический журнал 2011; 16(6): 69-75. Buy M.Z., Taratukhin E.O. Heart rate variability assessment and its potential. Rossijskij kardiologiceskij zurnal 2011; 16(6): 69-75.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
С.С. Рубина, к.м.н., ассистент кафедры лучевой диагностики, врач-невролог и врач ультразвуковой диагностики клиники ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь;
Л.В. Чичановская, д.м.н., профессор, ректор, заведующая кафедрой неврологии, медицинской реабилитации и нейрохи-
рургии ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь;
И.И. Макарова, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой физиологии ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь; Н.Н. Слюсарь, д.м.н., профессор кафедры биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь.
Для контактов: Рубина Светлана Сергеевна, e-mail: rubinamed@mail.ru
