CC BY
208
Взаимосвязь между автономной невропатией и бессимптомными гипогликемиями у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
О.В. Светлова1, И.В. Гурьева1, С.Н. Пузин2, О.Ю. Василенко2, Е.В. Орлова2
1Федеральное бюро медико-социальной экспертизы, Эндокринологический диспансер департамента здравоохранения, Москва
Гипогликемические состояния являются частым осложнением инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа (СД1), в том числе при стремлении к поддержанию хорошего гликемического контроля. При этом нередко наблюдаются гипогликемии, не сопровождающиеся типичной клинической симптоматикой, т.н. малосимптомные или бессимптомные гипогликемии; при уровне гликемии ниже 50 мг/% (2,8 ммоль/л) больные находятся около 10% времени [14]. В среднем больные СД1 переносят 2 симптомные гипогликемии в неделю, тысячи эпизодов в течение жизни, ежегодно, по крайней мере, в 1 случае происходит потеря сознания и требуется посторонняя помощь. Подсчитано, что 2-4% случаев смертельных исходов при СД имеет связь с гипогликемией [14].
По данным DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) основным барьером для достижения строгого гликемического контроля является 3-кратный риск тяжелой гипогликемии [13]. При этом предиктором тяжести гипогликемий служит частота гипогликемических состояний и синдром нераспознавания гипогликемий (СНГ). СНГ определяется при повышении порога возникновения автономных симптомов гипогликемии при индуцировании гипогликемии методом гипогликемического клэмпа [13]. Диагноз СНГ обычно является достаточно субъективным, так как определяется при заполнении больным специальных опросников [2, 7]. Появление в последние годы и активное внедрение методa постоянного подкожного монито-рирования гликемии (ППМГ) позволило выявлять и объективно документировать СНГ [13]. В этом исследовании было показано, что в случае длительности бессимптомной гипогликемии более 90 минут вероятность синдрома нераспознавания гипогликемий присутствует с 88%-ной специфичностью и 75%-ной чувствительностью.
Гипогликемия - клинический синдром, проявляющийся активацией симпатической нервной системы в сочетании с нарушениями центральной нервной системы. Клинические проявления гипогликемического синдрома в отдельных случаях трудно диагностировать [2, 11, 12]. Главная причина этого заключается в том, что симптомы гипогликемии отличаются полиморфизмом и неспецифичностью, поскольку снижение уровня глюкозы в крови сопровождается реакцией не только центральной нервной системы, но и вегетативной нервной системы и эндокринной системы [7, 8, 11]. Клинические проявления гипогликемии подразделяют на две группы. Адренергические симптомы обусловлены активацией вегетативной нервной системы. Они могут возникать при быстром падении концентрации глюкозы (слабость, потливость, тахикардия, тремор, возбудимость, раздражительность, покалывание губ и пальцев, чувство голода, тошнота, рвота). Нейрогликопенические симптомы обусловлены нарушением функции центральной нервной системы. Они возникают при значительном снижении концентрации глюкозы. Секреция контринсулярных гормонов и активация вегетативной нервной системы начинаются при снижении уровня глюкозы плазмы примерно до 3,9 ммоль/л [2, 8]. Если нормогликемия не восстанавливается, то при уровне глюкозы около 3,3 ммоль/л возникают симптомы, обусловленные выбросом катехоламинов и ацетилхолина. Нейрогликопенические симптомы обычно появляются при концентрации глюкозы около 2,8 ммоль/л (головная боль, гипотермия, нарушения зрения, психическая заторможенность, оглушенность, амнезия, судороги, кома) [1, 2, 3].
Опасность бессимптомных гипогликемий очевидна, поскольку отсутствуют характерные адренергические симптомы. В таких случаях у больных сразу может развиться гипогликемическая кома без соответствующих предшественников. Это связано с нарушением секреции катехоламинов, в первую очередь адреналина, вследствие автономной невропатии, а также с нарушением реакции на выброс адреналина в ответ на гипогликемию, т.е. отсутствием симпатоадреналово-го ответа на гипогликемическое состояние [6, 11, 14].
Диабетическая автономная невропатия (ДАН) является наиболее частым осложнением сахарного диабета, результатом которого может быть ряд угрожающих работоспособности и жизни больных клинических состояний.
В основе диабетической автономной невропатии лежит поражение мелких волокон симпатического и парасимпатического нервов, приводящее к недостаточности автономной нервной системы [1, 5]. Данные о взаимосвязи автономной нервной системы и гипогликемий при СД противоречивы. Многие исследователи признают, что автономная невропатия может быть причиной или фактором риска развития гипогли-кемических состояний, в том числе протекающих бессимптомно [9, 10, 14]. Несмотря на имеющиеся экспериментальные и клинические данные о важности и серьезности гипогликеми-ческого синдрома и диабетической автономной невропатии, скрининг этих осложнений остается редким явлением [13].
Мы провели исследование группы пациентов с гипоглике-мическим синдромом с целью изучения влияния диабетической автономной невропатии на особенности клинического проявления гипогликемий у больных СД 1 с длительным стажем заболевания.
Материалы и методы исследования
Обследовано 64 пациента (средний возраст 39±17 лет, M±SD) с СД 1 с длительностью заболевания более 5 лет (24±12 лет, M±SD). Диабетическая ретинопатия выявлена у 46 пациентов, диабетическая нефропатия - у 32 человек (у 14 человек наблюдалась микроальбуминурия, у 18 - протеинурия). Синдром диабетической стопы был диагностирован у 20 человек (9 человек - со стопой Шарко, 11 человек имели язвы в анамнезе). Исследование уровня гликемии в интерстициальной жидкости проведено с помощью системы постоянного подкожного мониторирования (Medtronic MiniMed, USA) в течение 72 часов, а также при проведении самоконтроля при помощи глюкометра не менее 3 раз в день.
Для определения клинической симптоматики гипогликемий и выявления бессимптомных гипогликемий применяли специально разработанный опросник, который позволял оценить степень выраженности/отсутствия симптомов, а также причинную связь с погрешностями в диете (пропуск приема пищи), инсулинотерапии или физическими нагрузками. Результаты опросника сравнивались с результатами измерения гликемии при ППМГ За гипогликемию принимали снижение уровня сахара при ППМГ ниже 3,9 ммоль/л в 3-х и более последовательных измерениях в интерстициальной жидкости. Бессимптомной считали гипогликемию без каких-либо адренергических и нейроглико-пенических симптомов по данным опросника.
Считалось количество эпизодов бессимптомных гипогликемий (1-3 и более эпизодов) в течение периода подкожного мониторирования в течение 3-х дней.
76
4/2008
Таблица 1
Нормативные показатели кардиоваскулярных проб
Проба Норма Пограничное значение (1 балл) Патологическое значение (2 балла)
Кдых >1,40 1,20-1,40 <1,20
К30:15 >1,35 1,35-1,2 <1,2
КВальс >1,70 1,30-1,70 <1,30
Ортостатическая проба (АДсист) «10 11-25 >25
Проба с изометрическим сокращением (АДдиаст) (повышение) £15 10-14 <10
Таблица 2
Показатели кардиоваскулярных проб в группе контроля (n=30)
Проба Показатель (M±m) Ьаллы (M±m)
Кдых 1,35±0,3 1 ±0,6
К30:15 1,22±0,8 1±0,9
КВальс 1,69±1,2 0
Ортостатическая проба (АДсист) 9,2±0,4 0
Проба с изометрическим сокращением (АДдиаст) (повышение) 17,3±0,3 0
Состояние вегетативной нервной системы оценивалось методом исследования вариабельности ритма сердца. Применялась стандартная методика проведения 5 кардиоваскулярных проб по Ewing [4, 15, 16]. Автоматический анализ и интерпретация результатов проводились на электрокардиографическом оборудовании компании «Нейрософт» с использованием программы «Поли-Спектр-Ритм». Определялись и оценивались следующие показатели: разброс интервалов R-R при глубоком дыхании с вычислением коэффициента (Кдых); измерение ЧСС при вставании с вычислением отношения длительностей интервалов R-R на 30-м и 15-м ударах от начала вставания (Кзо:15); проба Вальсальвы с вычислением коэффициента Вальсальвы (Квальс) как отношения максимального по продолжительности интервала R-R после пробы к минимальному по продолжительности интервалу во время пробы (проба является интегральным показателем функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов); ортостатическая проба с вычислением разницы для систолического артериального давления в положении лежа и стоя (проба оценивает симпатическую вазо-констрикторную функцию). В пробе с изометрическим напряжением оценивается прирост уровня диастолического
артериального давления во время пробы к его уровню до пробы (проба характеризует способность периферических сосудов к сокращению, т.е. симпатическую функцию) [4].
Нормативные показатели, используемые для оценки кардиоваскулярных проб, представлены в табл. 1 [4, 15, 16].
Результаты кардиоваскулярных проб оценивались по количеству набранных баллов [4, 15], заложенных в программе прибора: нет отклонений от нормы - 0 баллов; пограничные значения - 1 балл; патологические значения - 2 балла.
По окончании анализа результатов оценивалась сумма баллов всех тестов, т.е. диабетический автономный счет (ДАС). Максимальная сумма баллов составила 10.
Нарушения парасимпатической регуляции сердечного ритма оценивалось по результатам пробы с глубоким дыханием и пробы 30:15, а симпатической - по сумме результатов ортостатической и изометрической проб. По пробе Вальсальвы определялось состояние как симпатического, так и парасимпатического отделов нервной системы.
При обработке результатов кардиоваскулярных проб в контрольной группе (табл. 2) выявлены парасимпатические нарушения вегетативной регуляции (проба с глубоким дыханием, проба 30:15). Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев (средний возраст 27,4 ±8,3 лет, 19 женщин и 11 мужчин).
Статистическая обработка данных произведена при помощи программы Excel Microsoft Office.
Результаты исследования и их обсуждение
В результате проведенного исследования бессимптомные гипогликемии были выявлены у 66% пациентов: 28 больных (44%) имели до 1-2 эпизодов бессимптомных гипогликемий (по результатам ППМГ), и 14 пациентов (22%) имели 3 и более эпизодов. Отмечалась связь бессимптомных гипогликемий с
Таблица 3
Клиническая характеристика подгрупп
Показатель С распознаваемыми гипогликемиями, n=22 С бессимптомными гипогликемиями, n=42 Р
Возраст (М±т), годы 35±12 40 ±14 р<0,4
Длительность диабета (М±т), годы 18 ±8,0 25±11 p<0,01
ИЬмо (М±т), % 8,9± 0,5 11,4± 0,7 Р<0,01
Курение, п=38 21 17 Р<0,16
Злоупотребление алкоголем, п=21 11 10 Р<0,7
Длительность гипогликемий (М±т), % 6,4±1,3 12,2±1,8 Р<0,005
Длительность ночных гипогликемий (М±т), % 5,7±1,7 17,6±3,2 Р<0,001
Максимальная длительность гипогликемий (М±т), мин 67,0±12,8 183±15,4 Р<0,001
Длительность гипогликемий в дневное время (М±т), мин 24±14,1 97±11,4 Р<0,001
Длительность гипогликемий в ночное время (М±т), мин 32±12,2 147±16,8 Р<0,001
Ретинопатия (непролиферативная, пролиферативная), п=46 20 26 Р<0,3
Нефропатия (микроальбуминурия, протеинурия), п=32 15 17 Р<0,5
Синдром диабетической стопы, п=20 8 12 Р<0,8
8
77
Сахарный диабет I
Диагностика, контроль и лечение
Таблица 4
Поражение автономной нервной системы в различных группах больных
Поражения автономной нервной системы Группа 1 С симптомными гипогликемиями, n=22 Группа 2 С 1-2-мя эпизодами бессимптомных гипогликемий, n=28 Группа 3 С 3-мя и более эпизодами бессимптомных гипогликемий, n=14 Р 1 и 2 Р 1 и 3
Симпатические нарушения (М±т) 2±0,14 4±0,3 4±0,3 Р<0,01 Р< 0,01
Парасимпатические нарушения (М±т) 4±0,3 6±0,3 5±0,5 Р<0,01 Р< 0,01
Симпатические и парасимпатические нарушения (М±т) 5±0,17 8±0,5 9±0,8 Р<0,01 Р<0,01
уровнем гликированного гемоглобина НЬа1с (р=-0,33, р<0,01) и длительностью диабета (р=+0,30, р<0,01) (табл. 3).
У 56 пациентов имелись изменения по результатам кардиоваскулярных тестов: у 16 (25%) человек - поражение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, у 18 (28,1%) человек - поражение симпатического отдела, у 22 (34,4%) - поражение обоих отделов.
В зависимости от частоты гипогликемических состояний пациенты были разделены на три подгруппы: 1 - пациенты с распознаваемыми гипогликемиями, 2 - пациенты с 1-2 эпизодами бессимптомных гипогликемий (за время постоянного подкожного мониторирования), 3 - пациенты с 3-мя и более эпизодами бессимптомных гипогликемий (табл. 4).
Выраженность диабетической автономной невропатии различалась статистически между 1 и 2 (3) группам по симпатическому и парасимпатическому счету (р<0,01). Корреляция бессимптомных гипогликемий с ДАН отмечалась во всех группах (р=+0,76, р<0,001).
Была отмечена достоверность отличия группы бессимптомных гипогликемий в сравнении с группой пациентов с распознаваемыми гипогликемиями по общей длительности гипогликемий (р<0,005), по длительности ночных гипогликемий (р<0,001), по длительности дневных гипогликемий (р<0,01), по максимальной продолжительности гипогликемий (р<0,001). Не отмечалось связи в общей группе бессимптомных гипогликемий с возрастом пациентов, с наличием диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, синдрома диабетической стопы, с фактом курения и злоупотребления алкоголем (см. табл. 3).
Была выявлена значимая их связь в 3-й группе, при сравнении с 1-й, с количеством погрешностей в инсулинотерапии за время проведения постоянного подкожного мониторирова-ния гликемии (р<0,01). За количество погрешностей в инсу-линотерапии принималось количество эпизодов передозировки инсулина за время проведения ППМГ Не было отмечено связи с погрешностями в диетотерапии между 1-2 и 1-3 группами (за погрешности в диетотерапии принималось количество пропусков приемов пищи) (табл. 5).
При исследовании гликемического профиля в ночное время в выделенных группах была отмечена достоверность различия по средним значениям гликемии между группами 1-2 и 1-3 во все периоды наблюдения(р<0,01) (табл. 6).
Ночной период является наиболее опасным в плане развития гипогликемических состояний. Но не следует упускать из
внимания тот факт, что и в дневное время бессимптомные гипогликемии могут быть достаточно частыми, что удалось обнаружить в результате исследования.
Таким образом, среди больных с длительным стажем сахарного диабета выявляется значительное количество бессимптомных гипогликемий, в том числе и частых повторяющихся эпизодов (3 и более раз на протяжении исследования), что может быть предиктором возникновения тяжелой гипогликемии, требующей посторонней помощи [14, 17, 18]. Обнаруженная взаимосвязь с погрешностями в инсулинотера-пии у больных с частыми гипогликемиями, естественно, приводит к необходимости усиления контроля и интенсификации работы с больными по мотивации к самоконтролю. Тщательное регулирование инсулинотерапии у пациентов с бессимптомными гипогликемиями, а также их обучение являются важными факторами предупреждения повторных гипогликемий, восстановления чувствительности к низкому уровню глюкозы в крови [10, 18, 19].
Обнаруженная связь с автономной невропатией у данной категории больных позволяет предположить патогенетическую взаимосвязь данных осложнений. Нарушение симпато-адреналового ответа на снижение глюкозы крови может быть вызвано как предшествующей гипогликемией, и тогда быть обратимым во времени (поэтому рекомендуется тщательное предупреждение гипогликемических состояний), или быть вызванно автономной недостаточностью, тогда имеющиеся нарушения могут носить более глубокий характер и соответствовать синдрому нераспознавания гипогликемий. В этом случае для предупреждения тяжелых гипогликемий следует использовать постоянное подкожное мониторирова-ние гликемии и введение инсулина при помощи помпы.
Как показывает наше исследование, наибольшую склонность к частым бессимптомным гипогликемиям, имеют больные с более низким гликированным гемоглобином (ассоциация увеличения частоты гипогликемий со снижением гликированного гемоглобина была показана в Diabetes Control and Complications Trial) [12, 13]. Ночное время является временем наиболее высокого риска (длительность гипогликемии в ночное время составила 147±16,8 мин, по сравнению с 97±11,4 мин в дневное время). При этом длительность гипогликемии свыше 90 минут отмечена у 8 больных из 3-й группы (в дневное время 102±14,3 мин; в ночное время 136±12,1 мин). Эта категория больных имеет выраженные автономные нарушения.
Таблица 5
Сравнительный анализ групп по погрешностям в инсулинотерапии и диете
Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Р Р
n=22 n=28 n=14 1 и 2 1 и 3
Погрешности в диете, количество эпизодов за время ППМГ-исследования (М±т) 4±0,3 4±0,2 3±0,4 Р<0,16 Р<0,2
Погрешности в инсулинотерапии, количество эпизодов за время ППМГ (М±т) 3±0,6 4±0,8 6±0,4 Р<0,3 Р<0,01
78 Л/200^^
Таблица 6
Показатели гликемии (ммоль/л) в ночное время в группах больных (М±т)
Периоды исследования Показатель Гликемия Гликемия Гликемия Р Р
гликемии Группа 1 Группа 2 Группа 3 1 и 2 1 и 3
Период А средний 9,2±0,2 6,6±0,4 4,7±0,3
(22.00-02.00) минимум максимум 5,8±0,3 12,6±0,7 3,7±0,2 9,5±1,2 2,2±0,2 7,3±0,4 Р<0,01 Р<0,01
амплитуда 6,8±0,8 5,8±0,3 5,1±0,5
Период В средний 7,3±0,4 5,5±0,2 4,4±0,2
(02.00-05.00) минимум максимум 5,3±0,3 9,4±0,3 2,9±0,2 8,2±0,3 2,1±0,4 6,7±0,5 Р<0,01 Р<0,01
амплитуда 4,1±0,5 5,3±0,4 4,6±0,2
Период С средний 8,0±0,2 5,4±0,3 5,3±0,3
(05.00-08.00) минимум масимум 5,1±0,3 10,9±0,3 3,1±0,4 7,8±0,2 2,9±0,4 7,6±0,4 Р<0,01 Р<0,01
амплитуда 5,8±1,2 4,7±0,3 4,7±0,2
Выводы
1. Обнаружено, что пациенты с низкой способностью распознавать гипогликемии имеют выраженные автономные нарушения. Отмечена достоверно значимая связь в общей группе больных с бессимптомными гипогликемиями с уровнем глики-рованного гемоглобина, длительностью сахарного диабета, длительностью ночных гипогликемий, длительностью дневных гипогликемий и максимальной их продолжительностью.
2. Исследование автономной невропатии методом оценки вариативности сердечного ритма является способом выявления группы риска больных с частыми бессимптомными гипогликемиями и синдромом нераспознавания гипогликемий.
3. Постоянное подкожное мониторирование гликемии является надежным методом выявления пациентов с бессимптомными гипогликемиями, позволяющим выносить рекомендации по решению сложных клинических ситуаций.
Литература
1. Ахматова Ф.Д., Мержоева М.И., Александров А.А. Методологические аспекты и клиническая значимость диабетической кардиальной автономной нейропатии. Сахарный диабет, № 1'2003, 8-1 1.
2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Головокружение как маргинальный симптом гипогликемии. Consilium-Medicum, том 4, №15, 2001, 5-9.
3. Балаболкин М.И. и соавт. Диабетическая нейропатия. М., 2003, с.109.
4. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения. Иваново, 2002, 53-55.
5. Строков И.А., Аметов С.А., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. Русский медицинский журнал, том 6, №12, 1998, 787-801.
6. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно Н.Н. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии. Неврологический журнал, №5, 2002, 14-19.
7. Ткачева О.Н., Зорина С.А., Хайбулина Э.Т., Ибрагимова Л.М., Полупанова Ю.С., Верткин А.Л. Диабетическая автономная невропатия: распространенность, патогенез, лечение. РМЖ, том 13, №20, 2005, 1329-1331.
8. Торшхоева Х.М., Ибрагимова Л.М., Зотова С.А., Микаберидзе Т.Н. Диагностика и лечение диабетической автономной нейропатии. Лечащий врач, № 5, 2005, 1-7.
9. American Diabetes Association Workgroup on hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28: 1245-1249, 2005.
10. Bolli G.B. Treatment and prevention of hypoglycemia and its unawareness in type 1 diabetes mellitus. Rev Endocr Metab Disosrd. 2003; 4: 335-341.
11. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H: Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 26:1902-1912, 2003.
12. Cryer PE: Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 350:2272-2279, 2004.
13. Dan Streja, MD, FRCPC, FACP. Can Continuous Glucose Monitoring Provide Objective Documentation of Hypoglycemia Unawareness? Endocr Pract. 2005; 1 1 (2): 83-90.
14. Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE: Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin-depended diabetes mellitus. J Clin Invest 91:819-828, 1993.
15. Ewing D.J. Clinics in Endocrinology. Metabolism, 1986.-Vol.15-P.855-888.
16. Ewing D.J. Cardiac autonomic neuropathy. In Diabetes and Heart Deasease. Amsterdam, the Netherlands, Elsevier, 1984, p. 99-132.
17. Jorgensen H.V., Pedersen-Bjergaard U., Rasmussen A.K., Borch-Johnsen. The impact of severe Hypoglycemia and impaired awareness of hypoglycemia on relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, april 1, 2003. 26(4): 1 106-1 109.
18. Sashedina N, Picup JC. Performance assessment of the Medtronic-MiniMed Continuous Glucose Monitoring System and its use for measurement of glycaemic control in type 1 diabetic subjects. Diabet Med. 2003; 20:1012-1015.
19. Veneman T, Mitrakou A, Mokan M, Cryer P, Gerich J. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Diabetes, Vol 42, Issue 9, 1233-127, 1993 by American Diabetes Association.
4 /2 00 8
