Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

58 Вестник СамГУ — Естественнонаучная серия. 2006. №6/2 (46)

УДК 616.72-002-92: 616-053.2/5

ВЗАИМОСВЯЗЬ ИММУННОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ1

© 2006 В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, О.Н. Бухарева,

A.C. Иванов, Н.В. Платонова, О.И. Прокопенко2

Под наблюдением находилось 160 больных в возрасте от 5 до 17 лет. Было выыявлено повышение CD4+, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ТТГ, Т3, Т4 и пролактина и снижение CD8+,CD16+ у больныых ЮИА и ЮХА во всех группах детей со стажем заболевания более года.

Таким образом, активизация провоспалительныгх гормонов щитовидной железы и пролактина, стимулирующих активацию провоспалитель-ных цитокинов и иммунной системы в целом, является важной в патогенезе заболевания.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) и ювенильный хронический артрит (ЮХА) являются заболеваниями, приводящими к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков в группе болезней костно-мышечной системы. Ревматоидный артрит и его экспериментальные модели были одними из первых заболеваний, при которых изучалась роль цитокинов. Однако остается много вопросов о роли и месте цитокинов и эндокринной системы в развитии иммунопатологических процессов при артритах [1-4].

Цель исследования: изучить состояние и взаимосвязь эндокринной и иммунной систем и их роль в патогенезе ЮИА у детей и подростков.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 160 больных: 120 с диагнозом ЮИА в возрасте от 5 до 17 лет (49 мальчиков и 71 девочка), по 20 детей, больных ЮХА (артриты, ассоциированные с инфекциями), до года и после года. Контрольную

1 Представлена доктором медицинских наук, профессором Н.В. Русаковой.

2 Кельцев Владимир Алексеевич, Гребенкина Людмила Ивановна, Бухарева Ольга Николаевна, Иванов Алексей Сергеевич, Платонова Наталья Владимировна, Прокопенко Ольга Ивановна, кафедра факультетской педиатрии Самарского государственного медицинского университета. 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская 89.

группу составили 30 относительно здоровых детей того же возраста. Всем больным проводилось стандартное общеклиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Кроме этого, методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител изучали клеточные маркеры лимфоцитов (СД3+, СД4+, СД8+, СД16+, СД19+, СД95+, HLA-DR), определяли Ig A, M, G, ЦИК, РФ, факторы неспецифической защиты. Методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли спонтанную секрецию цитокинов: ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а. Все больные обследованы на “персистирующие” инфекции (хламидии, герпес, микоплазмы, баррелии). Состояние гипофизарно-надпочечниковой (АКТГ, кортизол), гипофизарно-тиреоидной (ТТГ, Т3, Т4) систем и уровень пролактина в сыворотке крови оценивали с помощью радионуклеидных тест-наборов для in vitro диагностики.

Обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики с вычислением средних величин М, ошибки средней арифметики, квадратичного отклонения о, коэффициента парной линейной корреляции г. Показатель достоверности различий p определялся по таблице Стьюдента-Фишера. Различия считались достоверными при p<0,05. При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент корреляции Спирмина.

Все статистические параметры были вычислены с использованием персонального компьютера IBM/PC/AT с помощью прикладной программы “Microsoft Excel”.

Результаты исследования и их обсуждение

Иммунологическое обследование показало повышение процента СД4+ и снижение клеток СД8+ и СД16+ во всех группах детей, больных ЮИА. У больных ЮХА со стажем заболевания более года выявлены аналогичные изменения иммунного статуса. Соотношение экспрессии СД4+, СД8+, СД16+, СД95+ подтверждает тесную корреляционную связь между данными показателями при ЮИА и ЮХА.

Апоптоз является процессом программированной клеточной гибели и характерен для клеток, находящихся в процессе созревания и дифференциров-ки. Как показали наши исследования, высокая экспрессия Fas-антигена, отражающего процесс апоптоза, выявлена у больных с полиартикулярным и системным вариантами ЮИА. При олигоартикулярном варианте ЮИА и ЮХА активность апоптоза была менее выражена. По нашим данным увеличение количества “клеток программированной гибели” отражает не только пролиферацию, но и неспособность клеток запускать программу клеточной гибели при действии факторов, вызывающих апоптоз в норме. Видимо, или клетка не способна отвечать на сигнал апоптоза, или сам сигнал недостаточной силы.

Исследование цитокинового профиля выявило повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а у больных полиартикулярным и системным вариантом ЮИА. При олигоартикулярном варианте ЮИА уровень цитокинов незначительно превышал показатели здоровых детей. У больных ЮХА с давностью заболевания более года уровень цитокинов был выше, чем у здоровых детей. При заболевании до года показатели имели разнонаправленный характер.

Полученные данные соответствуют общепринятым представлениям об особенностях иммунного статуса у больных ЮИА и ЮХА [1]. При анализе функционального состояния эндокринной системы были выявлены следующие особенности.

Базальный уровень кортизола у детей с олигоартикулярным вариантом ЮИА имел тенденцию к снижению и зависел от давности заболевания. Аналогичные изменения были выявлены у больных ЮХА с давностью заболевания более года. При полиартикулярном и системном вариантах ЮИА снижение уровня кортизола носило статистически достоверный характер. У данной группы больных отмечалась тенденция к повышению уровня АКТГ в крови (см. таблицу).

Концентрация гормонов щитовидной железы Т3 и Т4 у больных ЮИА и ЮХА превышала таковую у здоровых детей. Уровень ТТГ был также повышен, причем при системном и полиартикулярном вариантах различия были достоверны. Содержание пролактина у больных ЮИА и ЮХА со стажем заболевания более года было достоверно выше, чем у здоровых детей. Следовательно, у больных ЮИА и ЮХА с длительностью более года происходит централизация эндокринных механизмов регуляции гомеостаза. Полученные результаты выявили активацию Т^1-2 классов при ЮИА, что сопровождается активацией клеточного и гуморального иммунитета.

Анализ корреляционных связей показал прямую зависимость между гормонами щитовидной железы, ТТГ, пролактином, провоспалительными цито-кинами, клеточными маркерами лимфоцитов и обратную зависимость кортизола с данными показателями. Теснота корреляционных связей зависела от тяжести, формы и длительности заболевания. Значительные сдвиги были выявлены при полиартикулярном и системном вариантах ЮИА, умеренные — при олигоартикулярном варианте и ЮХА с длительностью заболевания до года. При ЮХА длительностью более года данные показатели не отличались от показателей детей, больных ЮИА (см. рисунок).

Таким образом, проведенные исследования показали роль эндокринной и иммунной систем в патогенезе ЮИА и ЮХА и возможные пути модуляции иммунного ответа при данных заболеваниях.

Выводы

1. Активизация провоспалительных гормонов щитовидной железы и про-лактина, стимулирующих активацию провоспалительных цитокинов и иммунной системы в целом, является важной в патогенезе заболевания.

2. Снижение уровня противовоспалительного гормона кортизола в крови приводит к снятию контролирующего влияния гипофизарно-надпочечниковой системы над иммунной.

3. При лечении детей, больных ЮХА в течение года, терапия должна быть направлена на этиологический фактор.

4. При ЮХА со стажем заболевания более года этиотропная терапия имеет лишь второстепенное значение, т.к. иммунный ответ уже развивается по общим законам аутоиммунного ответа.

^м

Кортизол

АКТГ

ФНО-б

Кортизол

CD8

CD16

CD95

IgA

гИФ

— - Полиартрит

Олигоартрит распространяющийся

- - - Олигоартрит персистирующий

Здоровые

Рис. Модель регулирования в п-мерном пространстве признаков эндокринной и иммунной систем у здоровых детей и подростков и больных ЮИА

Таблица

Зависимость относительных показателей клеточного иммунитета от различных вариантов течения ЮИА с учетом возраста (М±ш)

Лимфоцит Полиартрит Олигоартрит распространяющийся Олигоартрит персистирующий

3-7 лет 7-12 лет 12-18 лет 3-7 лет 7-12 лет 12-18 лет 3-7 лет 7-12 лет 12-18 лет

СЭЗ+, % 66Д±1,8 66,7±2,0 66,7±1,8 66,6±1,7 66,0±2,2 66Д±2,3 66,Ш,6 67,0±1,9 65,9±1,9

СЭ4+, % 56,7±2,0® 50,4±2ДФ 49,5±2,4* 55,2±2,54 43Д±2,0Ф 44,7±2,2« 53,9±1,84 38,9±2,8 38,9±2,5

СЭ8+, % 17,1±1,8# 15,9±2,0Ф 15,0±2,2Ф 18,4±1,8* 18,0±1,7« 18,0±1,7Ф 22,0±2,1 21,9±2,1 21,0±1,8

СЭ16+, % 7,2±2,1 7,6±1,8 9,0±1,8 6,6±2,0 8,0±1,6 9,3±1,9 6,6±1,8 7Д±1,8 9,0±1,6

СБ19+, % 22,0±1,8# 23Д±1,9Ф 22,3±1,8® 19,0±1,5 22,0±1,4 17,3±1,8 18,6±2,0 19,9±1,9 18Д±1,5

СВ95+, % 54,3±3,3# 57,8±3,1# 60,2±2,8# 46,4±2,34 45,3±2ДФ 48,7± 1,94 31Д±1,9 32,1±2,0 32,6±1,8

НЬА-ОЯ+, % 25,8±2,0® 27,5±1,84 32,9±3,34 24,1±1,5Ф 26,9±2,3 28,7±2,1 18,6±1,8 23,9±1,8 27,1±2,3

СВ4+/СЭ8+, % 3,5±0,5Ф ЗД±0,24 3,3±0,4# 2,9±0,24 2,7±0,ЗФ 2,4±0,2Ф 2,3±0,4« 1,8±0,2 1,8±0,3

Фагоцитарная активность, % 65,8±2Д 66,3±2,3 67Д±2,0 64,9±2,8 66,5±2,3 67,2±2,1 64,9±2,2 66,5±2,3 66,9±2,8

Примечание: • — статистически значимые различия с группой здоровых детей аналогичного возраста при р<0,01; ♦ — статистически значимые различия с группой здоровых детей аналогичного возраста при р<0,05.

Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей и подростков ..

Литература

[1] Алексеева, Е.И. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян // Педиатрия. —1999. -№4. - С. 9.

[2] Корнеева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнеева, Э.К. Шхи-нек. — Л.: Наука, 1988. — 251 с.

[3] Насонова, В.А. Клиническая ревматология / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. — М.: Медицина, 1989. — 592 с.

[4] Harris, E.D. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy / E.D. Harris // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 332. - P. 1277-1289.

Поступила в редакцию 06.09.2006; в окончательном варианте — 15.09.2006.

THE IMMUNE AND ENDOCRINE SYSTEM CORRELATION FOR CHILDREN AND TEENAGERS WITH JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS3

© 2006 V.A. Keltsev, L.I. Grebenkina, O.N. Bukhareva, A.S. Ivanov, N.V. Platonova, O.I. Prokopenko4

In the present study 160 patients aged from 5 to 17 years are observed. It is found that SD4+ level increases and SD8+,SD16+ levels decrease, IL-6, IL-8, FNO-a levels increase for patients with juvenile idiopathic arthriti (JIA) and patients with juvenile chronic arthritis (JChA) in all children’s groups with length of illness more than a year.

The concentration increase of TSH, T3, T4 and prolactin content growth in patients with JIA and JChA is found. The activization of inflammatory hormones of the thyroid gland and prolactin which stimulates the inflammatory cytokines and immune system activation is shown be very important in pathogenesis of the disease.

Paper received 06.09.2006. Paper accepted 15.09.2006.

3 Communicated by Dr. Sci. (Med.) Prof. N.V. Rusakova.

4 Keltsev Vladimir Alexeevich, Grebenkina Ludmila Ivanovna, Bukhareva Olga Nickolaevna, Ivanov Aleksey Sergeevich, Platonova Natalia Vladimirovna, Prokopenko Olga Ivanovna, Dept. of Pediatrics, Samara State Medical University, Samara, 443099, Russia.