CC BY
54
Оригинальные исследования
© КУСКАЕВА А. В. УДК 616.12-008.313.2:575.174.015.3
ВЗАИМОСВЯЗЬ ^ ^4646994) ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АСЕ С РАЗВИТИЕМ ВТОРИЧНОЙ ФОРМЫ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
А. В. Кускаева
ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра внутренних болезней №1,
зав. - д.м.н., проф. С.Ю. Никулина.
Цель исследования. Изучить частоту носительства I/D (^4646994) полиморфизма гена АСЕ, ассоциированного с вторичной формой фибрилляции предсердий (ФП), для создания групп риска пациентов, подверженных развитию данного заболевания.
Материалы и методы. Согласно дизайну исследования было проведено обследование 50 пробандов с вторичной формой ФП и 77 человек их родственников I, II, III степени родства. Данные семьи составили основную группу нашего исследования. Группа контроля была сформирована из относительно здоровых людей без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе. Данную группу составили 100 человек. Всем пациентам были проведены следующие методы обследования: сбор анамнеза и жалоб, ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ЭХО-КС, ВЭМ, ЧПСЛП, молекулярно-генетический анализ, пациентам, имеющим ФП, было проведено исследование гормонов щитовидной железы.
Результаты. Нами были получено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа IIпо распространенному аллелю среди пробандов с вторичной ФП (34,0%±6,7) по сравнению с группой контроля (14,0%±3,5), р=0,004. Также было выявлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю среди лиц группы контроля (36,0%±4,8) по сравнению спробандами с вторичной ФП (10,0%±4,2), р=0,001. Установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа II среди женщин пробандов с вторичной ФП (40,6%±8,7) по сравнению с женщинами группы контроля (17,2%±4,7), р=0,012. Также установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа DD среди женщин группы контроля (35,9%±6,0) по сравнению с женщинами основной группы (3,1%±3,1), р=0,0005.
Заключение. Таким образом, по результатам проведенного исследования установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа IIпо распространенному аллелю гена АСЕ, как среди пробандов с вторичной ФП, так и в подгруппе женщин по сравнению с лицами группы контроля. Но в то же время имеется статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю в группе контроля, в сравнении с пробандами с вторичной ФП и подгруппой женщин. Полученные нами данные свидетельствуют о мультифакторном генезе ФП и подтверждают, что носительство гомозиготного генотипа DD обладает условно протективным эффектом в отношении развития ФП.
Ключевые слова: нарушение ритма сердца, фибрилляция предсердий, однонуклеотидный полиморфизм (ОНП), ^4646994, ген АСЕ.
RELATIONSHIP I/D (RS4646994) POLYMORPHISM OF ACE GENE WITH DEVELOPMENT OF SECONDARY AURICLE FIBRILLATION FORM
A.V. Kuskaeva
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky
Aim of the research. To study carrier frequency I/ D (rs4646994) of polymorphism of the ACE gene, associated with secondary auricle fibrillation form (AF) to create risk patients groups that prone to develop of this disease. Materials and methods. According to the study design were examined 50 probands with secondary AF and 77 persons of their families I, II, III degree of relatives. These families make up the main group of our research. The control group was formed from a relatively healthy people without cardiovascular disease history. This group consisted of 100 persons. All patients were examined by the following survey methods: medical history and complaints, an electrocardiogram, XM ECG, ECHO CS, VEM, CHPSLP, molecular genetic analysis, patients who have AF, were studied thyroid hormones.
Results. We have produced a statistically significant prevalence of carriers homozygous genotype II for common allele among probands with secondary OP (34,0% ± 6,7) compared with the control group (14,0% ± 3,5), p = 0.004.
It was also found a statistically significant prevalence of carriers homozygous of DD genotype for the rare allele among control subjects (36,0% ± 4,8) compared to probands with secondary OP (10,0% ± 4,2), p = 0.001. It was found statistically significant prevalence of carriers homozygous genotype II probands among women with secondary OP (40,6% ± 8,7) compared to the control group of women (17,2% ± 4,7), p = 0.012. Also found a statistically significant prevalence of homozygous carriers of DD genotype among the control group women (35,9% ± 6,0) compared with women of the main group (3,1% ± 3,1), p = 0.0005. Conclusion. Thus, according to the results of the study found a statistically significant prevalence of carriers homozygous genotype II for common allele of ACE gene among probands with secondary OP and in the subgroup of women compared with those of control group. But at the same time there is a statistically significant prevalence of homozygous carriers of DD genotype for the rare allele in the control group, compared with probands with secondary OP and a subgroup of women. Obtained data indicate multifactorial genesis of AF and confirm that homozygous carriers of DD genotype has conditionally protective effect against the development of AF.
Key words: cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, single nucleotide polymorphism (SNP), rs4646994, ACE gene.
Введение
В последние годы в клинической кардиологии проблема нарушения ритма сердца привлекает к себе довольно пристальное внимание. Самой распространенной из них является фибрилляция предсердий (ФП). Она занимает лидирующее положение среди всех аритмий и может встречаться в
любом возрасте, но наиболее часто она выявляется среди людей старшего возраста [1]. Частота встречаемости данной патологии составляет 1-1,5 % в общей популяции и увеличивается с возрастом, а в группе лиц старше 65 лет она достигает 6 % [1].
Фибрилляция предсердий является гетерогенным заболеванием и может встречаться как
изолированно, тогда говорят об идиопатической (первичной) ФП или при других сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), тогда речь идет о вторичной ФП. Фибрилляция предсердий может встречаться при целом ряде заболеваний, таких как: пороки сердца, ишемическая болезнь сердца (ИБС), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), пролапс митрального клапана (ПМК), гипертоническая болезнь (ГБ), заболевания органов эндокринной системы, амилоидоз, хроническое легочное сердце, хронический алкоголизм, опухоли сердца. В ряде случаев ФП является осложнением кардиохирургического или торакального вмешательства. Её возникновению могут способствовать анемия и нарушение электролитного состава крови, в частности гипокалиемия. Также многими авторами была доказана связь ФП с другими генетическими заболеваниями сердца, такими как синдром удлиненного или укороченного интервала QT ^Т, SQT), синдром Бругада, кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть (ВСС), синдром слабости синусового узла (СССУ), синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПУ) [2].
Считается, что именно изолированная ФП в большинстве случаев является генетически детерминированной, но и при вторичной форме ФП нельзя исключить генетический компонент. Часто больные с изолированной ФП имеют семейный анамнез, что позволяет предположить генетическую предрасположенность к развитию данного заболевания. Однако доподлинная частота встречаемости семейной формы ФП неизвестна, так как распространенность ФП среди людей моложе 50 лет составляет 0,1 % в популяции [9]. Ряд ученых доказали, что риск наследования ФП увеличивается у лиц, имеющих хотя бы одного родителя с ФП в анамнезе.
Наибольшее количество сообщений о наследственном генезе ФП приходится на конец ХХ века. Так, рядом ученых описывались семейные случаи возникновения данного заболевания [5]. Семейная форма ФП, в большинстве случаев, наследуется аутосомно-доминантно.
В большинстве случаев возникновению ФП способствует носительство определенных сочетаний однонуклеотидиных полиморфизмов (ОНП) различных генов (генов-кандидатов). В последнее время активно изучается роль генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе ФП. Эти исследования имеют большой практический интерес, поскольку выявлен ассоциативный эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) в профилактике ФП. Исследование ОНП генов РААС позволит заблаговременно обнаруживать группы лиц повышенного риска развития данного заболевания. Блокаторы РААС способны не только снизить риск развития изолированной ФП у пациентов, как с гипертонической болезнью, так и без нее, но также предотвратить рецидив ФП [3]. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что блокаторы РААС предотвращают ремоделирование не только левого желудочка, но и левого предсердия, что указывает на их роль в патогенезе изолированной формы ФП [10]. Известно, что уровень активности РААС контролируется на генном уровне. Главная роль в патогенезе ССЗ отводится изменению гемодинамики и артериального давления [20]. Таким образом, представляется интерес в изучении генов, кодирующих белки, участвующие в процессах водно-солевого обмена и поддержании сосудистого тонуса. Ряд ученых предполагают,
что АПФ и ангиотензиноген являются одними из ключевых звеньев РААС и играют большую роль в развитие ССЗ [4].
Ген АСЕ, кодирующий АПФ, локализован на длинном плече 17 хромосомы в 23 локусе (^23.3) (рис. 1). Наиболее изученным является его полиморфизм (^4646994), который представляет собой наличие или отсутствие в 16 интроне последовательности из 287 пар нуклео-тидов. Ген АСЕ кодирует фермент АПФ, который катализирует одновременно превращение неактивного ангиотензина-1 (представляет собой декапептид - последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в вазоконстрикторный пептид — ангиотензин-П (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) и расщепление брадикинина до неактивных пептидов [12]. Полиморфизм (^4646994) гена АСЕ ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови и, как следствие, с развитием ССЗ: артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда. Кроме регуляции артериального давления, АПФ также участвует во многих процессах, происходящих в организме. Он синтезируется клетками различных тканей: почечные эпителиальные клетки, васкулярные эндотелиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и др. Делеция фрагмента дезоксирибонуклеионовой
кислоты (ДНК), состоящего из 287 пар нуклеоти-дов, приводит к повышению степени экспрессии гена и увеличению содержания АПФ в плазме крови, что в свою очередь является фактором риска развития ССЗ. Лица с гомозиготным вариантом генотипа по D или I аллелю имеют повышенный или пониженный уровень АПФ в крови соответственно, а гетерозиготы имеют средний уровень фермента [36].
Актуальность исследования в значительной степени обусловлена необходимостью раннего выявления подверженности развития ФП в семьях с наследственной отягощенностью по данной патологии и оценки генетического риска заболевания, разработки принципов диспансеризации и своевременного лечения. Поэтому целью нашего исследования было изучение частоты носительства (^4646994) полиморфизма гена АСЕ, ассоциированного с вторичной формой ФП, для создания групп риска пациентов, подверженных развитию данного заболевания.
Материалы и методы
Проведено обследование 50 пробандов с вторичной формой ФП и 77 человек родственников I, II, III степени родства. Данные семьи составили основную группу нашего исследования. Набор пациентов осуществлялся в период их амбулаторного или стационарного лечения в кар.
Рис. 1. Локализация гена АСЕ.
диологическом отделении КГБУЗ «КМКБ №20 им. И.С. Берзона» (Красноярск). Родственники выявлялись путем их активного посещения на дому с последующим вызовом в амбулаторно-консультативное отделение и отделение ультразвуковой и функциональной диагностики КГБУЗ «КМКБ № 20 им. И.С. Берзона».
Критерии включения в основную группу: 1) пробанды с подтвержденным диагнозом ФП ; 2) лица женского и мужского пола; 3) любой возраст; 4) жители г. Красноярска; 5) родственники пробанда I - III степени родства с подтверждённым диагнозом ФП; 6) родственники пробанда без ФП в анамнезе; 8) способность обследуемого выполнять необходимые процедуры; 9) согласие обследуемого на исследование. Критерии исключения: 1) пациенты - родственники исследователя; 1) жители других регионов РФ; 3) пациенты, не желающие выполнять процедуры; 4) отказ от включения в исследование;
Дизайн исследования сформирован согласно Национальному стандарту РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice), ГОСТ P 52379-2005 (Утвержден приказом Феде-
рального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 №232-ст). Всем пациентам были проведены следующие методы обследования: сбор анамнеза и жалоб, электрокардиограмма (ЭКГ), холтеровское монито-рирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), эхокардиоскопия (Эхо-КС), велоэргометрия (ВЭМ), чреспище-водная стимуляция левого предсердия (ЧПСЛП), молекулярно-генетический анализ ДНК, всем пациентам, имеющим ФП, было проведено исследование гормонов щитовидной железы.
Семьи 50 пробандов с вторичной ФП состояли из: женщин - 32 (64%) человека, мужчин - 18 (36%) человек. Также у 28 (56%) пробандов были зафиксированы случаи возникновения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Родственники составили 77 человек, у 7 (9,1%) из них также имелось нарушение ритма по типу ФП, подтвержденное клинико-инструмен-тальными данными, а 70 (90,9%) человек были здоровы.
В таблице 1 представлена половозрастная характеристика пробандов с вторичной формой ФП (50 чел.). В таблице 2 представлена поло-
Таблица 1
Половозрастная характеристика пробандов с вторичной фибрилляцией предсердий
Пол n % М ± о Min Max Me [Q25 : Q75]
Мужчины 18 36,0 64,11 ± 7,99 52 79 63,00 [57,25; 70,50]
Женщины 32 64,0 68,88 ± 8,21 52 79 69,00 [65,25; 76,75]
Суммарно 50 100 67,16 ± 8,38 52 79 68,00 [62,00; 75,00]
Таблица 2
Половозрастная характеристика родственников пробандов с вторичной фибрилляцией предсердий
Пол п % М ± о Мт Мах Ме Ю25 ; Q75]
Здоровые родственники (п=70)
Мужчины 21 30,0 35,76 ± 14,80 12 64 34,00 [24,00; 49,50]
Женщины 49 70,0 46,12 ± 13,69 20 78 45,00 [36,50; 57,00]
Суммарно 70 100 43,01 ± 14,73 12 78 44,00 [31,75; 56,00]
Родственники с ФП (п=7)
Мужчины 4 57,1 34,25 ± 24,30 13 67 28,50 [14,50; 59,75]
Женщины 3 42,9 40,00 ± 6,00 34 46 40,00 [35,50; 44,50]
Суммарно 7 100 36,71 ± 17,79 13 67 38,00 [19,00; 46,00]
возрастная характеристика родственников НП степени родства пробандов с вторичной ФП.
Всем обследуемым был проведен молеку-лярно-генетический анализ ДНК методом по-лимеразной цепной реакции (ПЦР). Изучение ОНП исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе. При оценке ОНП изучаемых генов у больных с ФП и их родственников для сравне-
ния использовали контрольную группу, сформированную из относительно здоровых людей без ССЗ в анамнезе. Данную группу составили 100 человек, у которых также было проведено мо-лекулярно-генетическое тестирование (табл. 3).
При статистической обработке материала использовали стандартный алгоритм статистических процедур, при этом методы статистической обработки применялись в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера
Таблица 3
Половозрастная характеристика лиц группы контроля
Пол n % М ± о Min Max Me [Q25 ; QJ
Мужчины 36 63,8 39,72 ± 14,55 18 65 44,00 [23,00; 50,00]
Женщины 64 36,2 50,90 ± 5,13 34 58 51,94 [46,53; 55,40]
Суммарно 100 100 46,89 ± 10,99 18 65 49,50 [45,00; 55,00]
распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро-Уилкса. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентилей. Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, для попарного сравнения - критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стъюдента (t-критерия).
Качественные критерии представлены в виде процентных долей со стандартной ошибкой доли. Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (х2). Если ожидаемые частоты были менее 5, то использовался точный критерий Фишера. Относительный риск (OR -odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов.
Подсчитывали отношение шансов (ОШ - odd ratio) для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле ОШ = (a*d)/(b*c), где a - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, b - частота аллеля (генотипа) в контрольной группе, c - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI).
Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel» и «SPSS 22».
Соответствие распределения наблюдаемых частот генотипов исследуемых генов в группе контроля, теоретически ожидаемого по равновесию Харди-Вайнберга, оценивали по критерию 2. Вычисление проводили с помощью онлайн калькулятора: http://www.oege.org/software/ hwe-mr-calc.shtml [13].
%
50£>%
р"0,004 ■
ъ ; Р
; ъ 3 Ъ. ь 6,0% ъ. ъ ъ. ъ.
ъ. ■. ъ. ъ. ■. ъ. ъ. ъ ъ. ъ. ъ. ъ.
ъ. ■. ъ. ъ. ъ. ъ. ъ. ъ ъ
■ ъ ъ ъ. ъ ъ. ъ.
ш п роб-а нды с ЕФп.. г\-5й чело Бек ■■ Контроль, [\-1ЙОнйлоейк
Рис. 2. Распределение генотипов гена АСЕ среди пробандов с вторичной ФП и лиц группы контроля.
В соответствии с Хельсинской декларацией, для проведения исследования было получено разрешение Локального этического комитета при КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (протокол № 54 от 10.02.2014 г.), а также информированное согласие на проведение молекуляр-но-генетического исследования.
Результаты и обсуждение С целью изучения роли полиморфизма гена АСЕ в развитии ФП нами было обследовано 50 пробандов с вторичной формой ФП, 77 их родственника НП степени родства и 100 человек контрольной группы. На рисунке 2 представлено распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена АСЕ среди пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы. Было выявлено преобладание гетерозиготного генотипа ГО (56,0%±7,0) среди пробандов с вторичной ФП. В контрольной группе также преобладал гетерозиготный генотип, его частота составила 50,0%±5,0. Частота носителей гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю среди пробандов с вторичной ФП составила 34,0%±6,7,
а в контрольной группе - 14,0%±3,5. Частота носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю среди пробандов с вторичной ФП составила 10,0%±4,2, а в контрольной группе 36,0%±4,8.
Согласно результатам проведенного исследования установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю среди пробандов с вторичной ФП (34,0%±6,7) по сравнению с группой контроля (14,0%±3,5), р = 0,004. Также было выявлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю среди лиц группы контроля (36,0%±4,8) по сравнению с пробандами с вторичной ФП (10,0%±4,2), р = 0,001 (рис. 2).
При распределении пробандов с вторичной ФП на подгруппы мужчин и женщин были получены следующие результаты. Среди мужчин пробандов с вторичной ФП преобладал гетерозиготный генотип ГО (55,6%±11,7), а частота носительства гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю и гомозиготного
%
55,6 % ^ 55,6 %
[Л Л Л Л 1
■ Мужчины с ВФП, п=18 человек 4 Контроль, п=36 человек
Рис. 3. Распределение частот генотипов и аллелей I/D полиморфизма гена АСЕ среди мужчин пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы.
генотипа DD по редкому аллелю выявлена в равных случаях - 22,2%±9,8. В контрольной группе у мужчин также показано преобладание гетерозиготного генотипа ГО (55,6%±8,3), а частота носительства гомозиготного генотипа II и гомозиготного генотипа DD составила 8,3%±4,6 и 36,1%±8,0 соответственно (рис. 3).
При анализе распределения частот генотипов и аллелей среди женщин пробандов с вторичной ФП и женщин контрольной группы было выявлено преобладание гетерозиготного генотипа ГО, как в основной группе (56г3%±8,8), так и в группе контроля (46,9%±6,2). Частота гомозигот по распространенному аллелю I среди женщин пробандов с вторичной ФП составила 40,6%±8,7, а в контрольной группе - 17,2%±4,7. Частота гомозигот по редкому аллелю D в основной группе - 3,1%±3,1, в контрольной группе - 35,9%±6,0 (рис. 4). Установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю среди женщин пробандов с вторичной ФП (40,6%±8,7) по сравнению с женщинами группы контроля
(17,2%±4,7), р = 0,012, а также статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю среди женщин группы контроля (35,9%±6,0) по сравнению с лицами основной группы (3,1%±3,1), р = 0,0005 (рис. 4).
На рисунке 5 представлено распределение частот генотипов и аллелей ^ полиморфизма гена АСЕ среди больных родственников пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы. Наибольшая частота носительства показана для гетерозиготного генотипа ГО у лиц основной группы (71,4%±17,1, что прослеживалось и в контрольной группе (57,2%±4,2). Частота носительства гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю в основной группе составила 28,6%±17,1, а в контрольной группе - 36,0%±4,8. Не было выявлено ни одного случая носительства гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю среди больных родственников пробандов с вторичной ФП. В контрольной группе частота гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю составила 36,0%±4,8.
%
56,3 %
р=0,012_
40,6 % ^^ р=0,0005
4 35,9 %
17,2 %
\ \ \ \
\\\\ \ \ ч \
чччч чччч
чччч чччч
\ \ \ \ n n n n ■
чччч чччч
чччч чччч
■чччч N N N N
N. N. N. N. N. N. N. N.
I Женщины с ВФП, п=32 человека Контроль, п=64 человека
N. N. N. N. N. N. N. N.
Ч Ч Ч N. Ч Ч Ч N.
N. N. N. N. N. N. N. N.
N. N. N. N. N. N. N. N.
\ \ \ Ч N N N N .
3,1 % ^
\ \ \ \ _ n n n n
I \ \ \ \ \ \\ \
Рис. 4. Распределение частот генотипов и аллелей ¡/В полиморфизма гена АСЕ среди женщин пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы.
По результатам исследования было выявлено, что частота носительства гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю ^ (^4646994) полиморфизма гена АСЕ среди больных пробандов с вторичной ФП была статистически выше по сравнению с лицами контрольной группы: ОШ и 95 % доверительный интервал для аллеля I составили 2,552 [1,558-4,181], р = 0,00017, но в то же время ОШ и 95 % доверительный ин-
тервал для носителей гомозиготного генотипа II по сравнению с носителями гетерозиготного генотипа ГО и гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю составили 3,165 [1,403-7,137], р = 0,004. Показано статистически достоверное преобладание носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю среди лиц группы контроля по сравнению с пробандами с вторичной ФП. Также среди женщин пробандов
71,4'
I Больные родственники пробандов с ВФП, п=7 человек
Контроль, п=100 человек
Рис. 5. Распределение частот генотипов и аллелей ¡/В полиморфизма гена АСЕ среди больных родственников пробандов с вторичной ФП и лиц контрольной группы.
с вторичной ФП достоверно чаще встречался гомозиготный генотип II по распространенному аллелю в сравнении с женщинами контрольной группы. ОШ и 95 % доверительный интервал для аллеля I составили 3,215 [1,703-6,070], р = 0,0002, но в то же время ОШ и 95 % доверительный интервал для носителей гомозиготного генотипа II по сравнению с носителями гетерозиготного генотипа ID и гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю составили 3,297 [1,264-8,600], р = 0,012.
Таким образом, можно предположить, что генотип DD обладает условно протективным эффектом в отношении развития ФП. Полученные нами данные противоречат данным зарубежных ученых, по результатам исследований которых было выявлено, что генотип DD ассоциирован с риском развития ФП. Так M. Huang et al. исследовали ассоциацию I/D полиморфизма гена АСЕ с развитием ФП и выявили, что он может выступать независимым предиктором развития ФП у пациентов с ГБ. По результатам многомерного статистического анализа, поправок на возраст и размер левого предсердия по данным Эхо-КГ было установлено, что генотип DD гена ACE является независимым фактором риска развития ФП у пациентов с ГБ [8]; F. Gensini et al. в своей работе показали взаимосвязь генотипа DD гена АСЕ как предрасполагающего фактора в развитии ФП [7]; H. Watanabe et al. исследовали 3 различных когорты пациентов (69 пациентов с пароксизмальной идиопатической ФП, 151 пациента со структурными сердечными заболеваниями, без ФП в анамнезе, и 161 относительно здоровых людей без ССЗ в анамнезе) и генотипировали I/D полиморфизм гена ACE в когорте пациентов с идиопатической ФП, он был связан с интервалом PR и сердечной блокадой.
Согласно модели многофакторной линейной регрессии пациентов с идиопатической ФП и ССЗ аллель D был ассоциирован с удлинением интервала PR. Продолжительность зубца Р в когортах пациентов с идиопатической ФП и ССЗ носила похожие тенденции - удлинение интервала PR при ГО генотипе. У пациентов с идиопатической ФП и сердечными заболеваниями аллель D ассоциировался с электрическим ремоделированием в отличии от контрольной группы. Активность АПФ, по-видимому, играет важную роль в ремоделировании сердца после развития ФП [14]. С. Fatini et а1. изучали роль ^ полиморфизма гена АСЕ в развитии первичной и вторичной неклапанной ФП. Авторами было показано, что алелль D гена был связан с предрасположенностью к развитию первичной формы ФП [6].
Полученные нами результаты могут быть обусловлены генетическими особенностями сибирской популяции (дрейфом генов), зависящими от климатических условий, географии проживания и подтверждают, что ФП является генетически гетерогенным заболеванием.
Заключение Таким образом, по результатам проведенного исследования установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа II по распространенному аллелю полиморфизма ^ (^4646994) гена АСЕ среди пробандов с вторичной ФП по сравнению с лицами группы контроля. Также установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа II среди женщин пробандов с вторичной ФП по сравнению с женщинами контрольной группы. Но в то же время имеется статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа DD по редко-
му аллелю в группе контроля, как в сравнении с пробандами с вторичной ФП, так и в сравнении в подгруппе женщин. Полученные нами данные свидетельствуют о генетически гетерогенном характере ФП и подтверждают, что носитель-ство гомозиготного генотипа DD в исследуемой популяции обладает условно протективным эффектом в отношении развития ФП.
Развитие молекулярной медицины, генетики и трансляционных биомедицинских исследований позволило иначе взглянуть на развитие целого ряда ССЗ. Лучшее понимание молекулярных и электрофизиологических механизмов, которые лежат в основе развития ФП, будет способствовать появлению новых подходов в диагностике, лечении и профилактике заболевания. Поэтому скрининг генов предрасположенности, изучение их полиморфизма становится в настоящее время важным направлением в исследовании ФП.
Литература
1. Никулина С.Ю., Шульман В.А., Кузнецова О.О., Аксютина Н.В., Чернова А.А., Максимов В.Н., Куликов И.В., Устинов С.Н., Казаринова Ю.Л., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Генетика фибрилляции предсердий // Кардиология. -2009. - № 3. - С. 43-48.
2. Скуратова М.А., Дупляков Д.В., Землянова МЕ. Генетические аспекты развития фибрилляции предсердий // Вестник аритмологии. -2011. - № 63. - С. 66-70.
3. Belluzzi F., Sernesi L., Preti P., Salinaro F., Fonte M.L., Perlini S. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin II converting enzyme inhibitor ramipril in normotensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, № 1. -P.24-29. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.08.071.
4. Bray M.S., Hagberg J.M., Perusse L., Rankinen T., Roth S.M., Wolfarth B., Bouchard C. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2006-2007 update // Med. Sci Sports Exerc. - 2009. - Vol.41, №1. - P. 35-73. D0I:10.1249/mss.0b013e3181844179.
5. Ellinor P.T., Yoerger D.M., Ruskin J.N., MacRae C.A. Familial aggregation in lone atrial brillation // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 118, № 2. - P. 179-184. D0I:10.2169/internalmedicine.49.4130.
6. Fatini C., Sticchi E., Gensini F., Gori A.M., Marcucci R., Lenti M., Michelucci A., Genuardi M., Abbate R., Gensini G.F. Lone and secondary nonvalvular atrial fibrillation: role of a genetic susceptibility // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 120, №1. - P. 59-65. D0I:10.1016/j.ijcard.2006.08.079.
7. Gensini F., Padeletti L., Fatini C., Sticchi E., Gensini G.F., Michelucci A. Angiotensinconverting enzyme and endothelial nitric oxide synthase polymorphisms in patients with atrial fibrillation // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2003.
- Vol. 26, №1. - P. 295-298. D0I:10.1046/j.1460-9592.2003.00036.x.
8. Huang M., Gai X., Yang X., Hou J., Lan X., Zheng W., Chen F., He J. Functional polymorphisms in ACE and CYP11B2 genes and atrial fibrillation in patients with hypertensive heart disease // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol.47, №1. - P. 3237. D0I:10.1515/CCLM.2009.023.
9. Johnson J.N., Tester D.J., Perry J., Salisbury B.A., Reed C.R., Ackerman M.J. Prevalence of early-onset atrial fibrillation in congenital long QT syndrome // Heart Rhythm. - 2008. - Vol.5, №5.
- P. 704-709. D0I:10.1016/j.hrthm.2008.02.007.
10. Kumagai K., Nakashima H., Urata H., Gondo N., Arakawa K., Saku K. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodeling in atrial fibrillation // J. Am.
Coll. Cardiol. - 2003. - Vol.41, №12. - P. 21972204. DOI:10.1016/s0735-1097(03)00464-9.
11. Liu T., Korantzopoulos P., Xu G., Shehata M., Li D., Wang X., Li G. Association between angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and atrial fibrillation: a metaanalysis // Europace. - 2010. - Vol. 13, №3. - P. 346-354. D0I:10.1093/europace/euq407.
12. Marques G.D., Quinto B.M., Plavinik F.L., Krieger J.E., Marson O., Casarini D.E. N-domain angiotensin I-converting enzyme with 80 kDa as a possible genetic marker of hypertension // Hypertension. - 2003. - Vol. 42, №4. - P. 693-701. D0I:10.1161/01.hyp.0000085784.18572.cb.
13. Online calculator frequency distribution of genotypes for the Hardy-Weinberg [Electronic resource] http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml.
14. Watanabe H., Kaiser D.W., Makino S., MacRae C.A., Ellinor P.T., Wasserman B.S., Kannankeril P.J., Donahue B.S., Roden D.M., Darbar D. ACE I/D polymorphism associated with abnormal atrial and atrioventricular conduction in lone atrial fibrillation and structural heart disease: Implications for electrical remodelin // Heart Rhythm. - 2009. - Vol.6, №9. - P. 1327-1332. D0I:10.1016/j.hrthm.2009.05.014.
References
1. Nikulina S.Yu., Shulman V.A., Kuznetsova 0.0., Aksyutina N.V., Chernova A.A., Maksimov V.N., Kulikov I.V., Ustinov S.N., Kazarinova Yu.L., Romashchenko A.G., Voevoda M.I.,Genetics of atrial fibrillation // Cardiology. - 2009. - № 3. - P. 43-48.
2. Skuratova M.A., Duplyakov D.V., Zemlyanova M.E. Genetic aspects of atrial fibrillation development // Bulletin of Arrhythmology. -2011. - № 63. - P. 66-70.
3. Belluzzi F., Sernesi L., Preti P., Salinaro F., Fonte M.L., Perlini S. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin II converting enzyme inhibitor ramipril in normotensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, № 1. -P.24-29. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.08.071.
4. Bray M.S., Hagberg J.M., Perusse L., Rankinen T., Roth S.M., Wolfarth B., Bouchard C. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2006-2007 update // Med. Sci Sports Exerc. - 2009. - Vol.41, №1. - P. 35-73. D0I:10.1249/mss.0b013e3181844179.
5. Ellinor P.T., Yoerger D.M., Ruskin J.N., MacRae C.A. Familial aggregation in lone atrial fi brillation // Hum. Genet. - 2005. -Vol. 118, № 2. - P. 179-184. D0I:10.2169/ internalmedicine.49.4130.
6. Fatini C., Sticchi E., Gensini F., Gori A.M., Marcucci R., Lenti M., Michelucci A., Genuardi M., Abbate R., Gensini G.F. Lone and secondary nonvalvular atrial fibrillation: role of a genetic susceptibility // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 120, №1. - P. 59-65. D0I:10.1016/j.ijcard.2006.08.079.
7. Gensini F., Padeletti L., Fatini C., Sticchi E., Gensini G.F., Michelucci A. Angiotensin-converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase polymorphisms in patients with atrial fibrillation // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2003. - Vol. 26, №1. - P. 295-298. D0I:10.1046/j.1460-9592.2003.00036.x.
8. Huang M., Gai X., Yang X., Hou J., Lan X., Zheng W., Chen F., He J. Functional polymorphisms in ACE and CYP11B2 genes and atrial fibrillation in patients with hypertensive heart disease // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol.47, №1. - P. 3237. D0I:10.1515/CCLM.2009.023.
9. Johnson J.N., Tester D.J., Perry J., Salisbury B.A., Reed C.R., Ackerman M.J. Prevalence of early-onset atrial fibrillation in congenital long QT
syndrome // Heart Rhythm. - 2008. - Vol.5, №5. - P. 704-709. D0I:10.1016/j.hrthm.2008.02.007.
10. Kumagai K., Nakashima H., Urata H., Gondo N., Arakawa K., Saku K. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodeling in atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol.41, №12. - P. 21972204. D0I:10.1016/s0735-1097(03)00464-9.
11. Liu T., Korantzopoulos P., Xu G., Shehata M., Li D., Wang X., Li G. Association between angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and atrial fibrillation: a meta-analysis // Europace. - 2010. - Vol. 13, №3. - P. 346-354. D0I:10.1093/europace/euq407.
12. Marques G.D., Quinto B.M., Plavinik F.L., Krieger J.E., Marson O., Casarini D.E. N-domain angiotensin I-converting enzyme with 80 kDa as a possible genetic marker of hypertension // Hypertension. - 2003. - Vol. 42, №4. - P. 693-701. D0I:10.1161/01.hyp.0000085784.18572.cb.
13. Online calculator frequency distribution of genotypes for the Hardy-Weinberg [Electronic
resource] http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml.
14. Watanabe H., Kaiser D.W., Makino S., MacRae C.A., Ellinor P.T., Wasserman B.S., Kannankeril P.J., Donahue B.S., Roden D.M., Darbar D. ACE I/D polymorphism associated with abnormal atrial and atrioventricular conduction in lone atrial fibrillation and structural heart disease: Implications for electrical remodelin // Heart Rhythm. - 2009. - Vol.6, №9. - P. 1327-1332. D01:10.1016/j.hrthm.2009.05.014.
Сведения об авторах
Кускаева Алина Владимировна - аспирант кафедры внутренних болезней №1, ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.
Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; тел. 8(913) 5395727; e-mail: alina_krsk@mail.ru.
Authors
Kuskaeva Alina Vladimirovna - Post-graduate student of the Department of internal diseases №1, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Ministry of Health of the Russia Federation.
Address: 1, Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022; Phone 8(913)5395727; e-mail: alina_krsk@mail.ru.
© ЕРЕМИНА О.В.
УДК 616.12-005.4-089:615.214
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПИРИБЕДИЛА (ПРОНОРАНА) У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ
О.В. Еремина
ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО, зав. - д.м.н., проф. М.М. Петрова.
Цель исследования. Изучить влияние пирибедила (пронорана) на состояние когнитивных функций у пациентов с ишемической болезнью сердца после операции коронарного шунтирования. Материалы и методы. Обследовано 64 пациента с диагнозом ИБС. Все пациенты были разделены на IIгруппы. В основной группе (п=32) в дополнение к проводимой терапии назначался проноран (пири-бедил) в дозе 50 мг ежедневно однократно в течение 3 месяцев. В группе сравнения (п=32) пациенты
