CC BY
26
© Коллектив авторов, 2020 УДК 616-085
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15144 ISSN - 2073-8137
ВЗАИМОСВЯЗЬ ГИПОГЛИКЕМИИ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
О. Д. Остроумова 1 2, А. В. Стародубова 3' 4, А. И. Кочетков \ В. А. Дё 5, Т. М. Остроумова 2, Т. Д. Кикнадзе 3
1 Российский геронтологический научно-клинический центр, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет
им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Российская Федерация
3 Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, Москва, Российская Федерация
4 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
5 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова, Российская Федерация
HYPOGLYCEMIA AND THE RISK OF STROKE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN OLDER AGE GROUPS
Ostroumova O. D. 1 2, Starodubova A. V. 3' 4, Kochetkov A. I. 1, Deyo V. А. 5, Ostroumova T. M. 2, Kiknadze T. D. 3
1 Russian Clinical and Research Center of Gerontology, Moscow, Russian Federation
2 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation
3 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russian Federation
4 N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
5 A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Federation
Рассматривается проблема гипогликемических состояний у больных сахарным диабетом 2-го типа и взаимосвязь гипогликемии с риском развития инсульта. Представлены данные о влиянии различных сахароснижающих лекарственных средств на шансы формирования острого нарушения мозгового кровообращения. Описаны механизмы, опосредующие взаимосвязь гипогликемиии и инсульта с позиций активации симпатоадреналовой нервной системы, индукции коагуляционного гемостаза, агрегации тромбоцитов, стимуляции свободнорадикального окисления, возникновения эндотелиальной дисфункции.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гипогликемия, инсульт, пожилой и старческий возраст
The review considers the problem of hypoglycemic conditions in patients with type 2 diabetes mellitus and the relationship of hypoglycemia with the risk of stroke. The data on the effect of various antihyperglycemic drugs on the risk of acute cerebrovascular accident formation are presented. The mechanisms that mediate the relationship between hypoglycemia and stroke from the standpoint of activation of the sympathoadrenal nervous system, induction of coagulation hemostasis, platelet aggregation, stimulation of free radical oxidation, and the onset of endothelial dysfunction are described.
Keywords: type 2 diabetes, hypoglycemia, stroke, older age
Для цитирования: Остроумова О. Д., Стародубова А. В., Кочетков А. И., Дё В. А., Остроумова Т. М., Кикнадзе Т. Д. ВЗАИМОСВЯЗЬ ГИПОГЛИКЕМИИ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(4):605-610. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15144
For citation: Ostroumova O. D., Starodubova A. V., Kochetkov A. I., Deyo V. А., Ostroumova T. M., Kiknadze T. D. HYPOGLYCEMIA AND THE RISK OF STROKE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN OLDER AGE GROUPS. Medical News of North Caucasus. 2020;15(4):605-610. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15144 (In Russ.)
АГ - артериальная гипертензия ОР - отношение рисков
ДИ - доверительный интервал ОШ - отношение шансов
ИБС - ишемическая болезнь сердца СД - сахарный диабет
иДПП-4- ингибиторы дипептидилпептидазы-4 СД2 - сахарный диабет 2-го типа
ЛС - лекарственные средства ТИА - транзиторная ишемическая атака
На сегодняшний день в центре внимания ведущих международных [1] и отечественных [2] согласительных документов находится проблема увеличивающейся распространённости сахарного диабета (СД) и его высокая прогностическая значимость в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта. Это нашло отражение как в обновлённых рекомендациях 2019 года по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям, разработанных Европейским кардиологическим обществом совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета, так и в новейшей редакции Российских алгоритмов специализированной помощи больным СД, вышедшей в 2019 г. [1, 2]. Современные принципы лечения СД и подбора оптимальных схем саха-роснижающей терапии базируются, прежде всего, на тактике уменьшения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, поскольку они играют ведущую роль в формировании смертности пациентов. Еще одним важным фактором, вносящим вклад в ухудшение прогноза и повышающим частоту неблагоприятных исходов, служат эпизоды гипогликемии у больных СД. Согласно Российским алгоритмам [2] клинически значимой гипогликемией является состояние, характеризующееся уровнем глюкозы плазмы крови ниже 3,0 ммоль/л (с симптомами или без). Существует понятие тяжёлой гипогликемии, которое, помимо уровня глюкозы крови <3,0 ммоль/л, подразумевает наличие нарушений когнитивных функций (в том числе потери сознания, то есть гипогликеми-ческой комы), требующих помощи окружающих для выведения больного из этого состояния. Российские эксперты указывают, что при концентрации глюкозы плазмы крови от 3,0 до <3,9 ммоль/л (с симптомами или без) у пациентов с СД, получающих сахароснижающие препараты, повышается риск формирования гипогликемии, и уже в такой ситуации требуется инициирование мероприятий по предотвращению дальнейшего падения содержания глюкозы в крови [2].
СД является общепризнанным фактором риска развития ишемического и геморрагического инсультов [3, 4]. Так, по данным метаанализа Emerging Risk Factors Collaboration [4] (698 782 больных, 102 проспективных исследования), СД был ассоциирован с повышением риска развития ишемического (отношение шансов (ОШ) 2,27 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,95-2,65), геморрагического (ОШ 1,56 (95 % ДИ 1,19-2,05) и криптогенного (ОШ 1,84 (95 % ДИ 1,592,13) инсульта. Особенно значительно при наличии СД риск инсульта увеличивается у больных пожилого и старческого возраста [5, 6]. J. Kuusisto с соавт. [5] обнаружили увеличение риска инсульта у женщин в возрастной группе от 65 до 74 лет (относительный риск (ОР) 2,2 (95 % ДИ 1,65-3,06), а W. S. Aronow с соавт. [6] - у больных обоих полов в возрасте 70-90 лет (мужчины - ОР 3,5, женщины - ОР 5,0).
В ряде исследований была доказана польза достижения целевых уровней показателей гликеми-ческого контроля на фоне сахароснижающих лекарственных средств (ЛС) в плане снижения риска
развития микрососудистых и некоторых макросо-судистых событий, однако интенсивный режим терапии обусловливает повышение вероятности развития эпизодов гипогликемии, в том числе тяжелой [7, 8]. Резкое падение уровня глюкозы в крови может являться индуктором каскада патофизиологических реакций, оказывающих неблагоприятные системные эффекты на уровне организма. При развитии гипогликемии активируется вегетативная нервная система (преимущественно симпатический отдел) и происходит выброс катехоламинов с целью повышения содержания глюкозы в крови, в первую очередь, посредством интенсификации её высвобождения из печени [9]. Однако увеличение концентрации адре-нергических медиаторов ведет к развитию ряда негативных последствий: стимулируется агрегация тромбоцитов, потенцируются жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, провоспалительные изменения [10]. Продемонстрирована способность гипогликемии усиливать процессы коагуляции [8, 12, 13]. Следует отметить, что неоднократно повторяющиеся эпизоды гипогликемии на фоне нейроглико-пении способны истощать ответ центральной нервной системы [11].
В статье приводится обзор клинических исследований, посвященных анализу взаимосвязи гипогликемии с риском развития инсульта у пациентов с СД 2-го типа (СД2), а также ее возможные патофизиологические механизмы.
В исследование W. Rathmann с соавт. [14] были включены 19 184 пациента с СД2 (средний возраст 64,3±10,9 года, 56 % мужчин, средняя длительность СД2 4,1±3,1 года), которым впервые были назначены ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), и 31 110 больных СД2 (средний возраст 69,2±11,7 лет, 51 % мужчин, средняя длительность СД2 2,6±2,6 года), у которых впервые использовались производные сульфонилмочевины. Пациенты не получали других сахароснижающих препаратов, кроме метформина. Период наблюдения составил 5 лет. У больных, лечившихся иДПП-4, частота гипогликемии (>1 эпизода гипогликемии через 170 дней терапии) была в 5 раз ниже, чем в случаях применения производных сульфонилмочевины: 0,18 % и 1,00 % соответственно (ОШ 0,21; 95 % ДИ 0,08-0,57). Отношение рисков (ОР) инсульта/транзиторной ише-мической атаки (ТИА) в группе принимавших иДПП-4 составило 0,57 (р<0,001) (с поправкой на возраст, пол, длительность диабета, прием метформина, эпизоды гипогликемии в анамнезе, наличие артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, микрососудистых осложнений, антигипертензивных, липид-снижающих, антитромботических препаратов. ОР макрососудистых осложнений - ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, заболеваний периферических артерий в этой группе больных было равно 0,74 (р<0,001), 0,74 (р<0,001) и 0,81 (р<0,001) соответственно [14].
А. К. ОМ с соавт. [15] провели проспективное исследование, целью которого явилось подтверждение данных о снижении частоты эпизодов гипогликемии на фоне приема иДПП-4. В течение года авторы наблюдали две группы больных СД2, принимавших метформин с производными сульфонилмочевины
(n=153, 54,9 % женщин, средний возраст 67,7 (58,273,5) лет, средняя длительность СД2 5,4 (3,0-8,4) лет) или метформин с иДПП-4 (n=463, 48,6 % женщин, средний возраст 65,2 (57,7-73,0) лет, средняя длительность СД2 4,7 (2,5-7,7) года). В первой группе эпизоды гипогликемии зафиксированы у 16,3 % больных, во второй группе лишь в 4,1 % случаев (ОШ 0,22; 95 % ДИ 0,12-0,41). У пациентов, принимавших иДПП4, реже встречались эпизоды атипичной, легкой или тяжелой гипогликемии: ОШ 0,13 (95 % ДИ 0,050,35), ОШ 0,25 (95 % ДИ 0,12-0,53), ОШ 0,33 (95 % ДИ 0,02-5,29) соответственно. Частота инсультов/ТИА в этой группе больных была ниже, чем у лиц, получавших комбинацию метформина и производных суль-фонилмочевины (0,2 % против 2 %; р<0,05) [15].
На основании результатов этих работ можно предположить, что более высокая частота инсультов/ТИА у пациентов, принимавших производные сульфонил-мочевины, обусловлена более частыми эпизодами гипогликемии. Следует отметить, что исследования являлись наблюдательными, и полученные данные не позволяют ответить на вопрос: является ли гипогликемия независимым прогностическим фактором риска инсульта/ТИА.
В этой связи особый интерес представляют результаты когортного исследования [16], в котором авторы изучили взаимосвязь эпизодов гипогликемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с инсультами, у больных СД2, впервые леченных производными сульфонилмочевины. В исследование было включено 143 635 пациентов в возрасте >21 года, 27,7 % больных были в возрасте 60-69 лет, 33,8 % - старше 70 лет. В 8,5 % случаев (12 186 обследованных) анамнестически был зарегистрирован хотя бы 1 эпизод гипогликемии.
В процессе исследования отмечено 7123 эпизода гипогликемии (частота - 11,76 (11,49-12,04) на 100 человеко-лет), в том числе 3063 эпизода тяжелой гипогликемии (частота - 5,06 (4,88-5,24) на 100 человеко-лет). За период наблюдения в изучаемой когорте больных развилось 7017 инсультов (1,92 на 100 пациенто-лет). Отмечена ассоциация частоты эпизодов гипогликемий с риском инсульта, особенно у пациентов с 3 и более эпизодами гипогликемии (ОР 1,57, 95 % ДИ 1,44-1,72) [16]. Выявлена взаимосвязь между тяжелой гипогликемией и риском инсульта: наличие как минимум одного эпизода тяжелой гипогликемии увеличивало риск инсульта в 1,43 раза (ОР 1,43, 95 % ДИ 1,30-1,57).
В недавно опубликованном анализе результатов двойного слепого сравнительного исследования сердечно-сосудистой безопасности инсулина деглудека и инсулина гларгина у пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых событий [17] оценивалась возможная связь эпизодов тяжёлой гипогликемии с частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включающих сердечно-сосудистую смерть/нефатальный инфаркт миокарда/нефатальный инсульт. Выявлена статистически значимая ассоциация между тяжёлой гипогликемией и смертностью от всех причин. У пациентов с тяжёлой гипогликемией риск инсульта (ОШ 1,81, р=0,085) и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОШ 1,38, р=0,080) были несколько выше, чем у лиц без эпизодов тяжелой гипогликемии [17].
В исследовании EXAMINE [18] изучались сердечно-сосудистые исходы на фоне приема алоглиптина. Отмечено, что относительный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у паци-
ентов с наличием в анамнезе тяжелой гипогликемии был выше, чем у больных без ее эпизодов (ОШ 2,42, р=0,007) [18]. К сожалению, в этом исследовании прицельно не оценивали ассоциацию тяжелой гипогликемии с риском инсульта.
В работе VADT [19] частота эпизодов гипогликемии в группе интенсивной сахароснижающей терапии была выше, а встречаемость серьезных сердечно-сосудистых событий не различалась по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию. Частота инсульта отдельно не анализировалась.
В проспективном наблюдении больных СД выявлено увеличение риска ИБС, общей и сердечно-сосудистой смертности с наличием в анамнезе эпизодов тяжёлой гипогликемии. Однако отсутствовала взаимосвязь предшествующей тяжёлой гипогликемии с повышением частоты инсультов [20].
Необходимо отметить, что влияние эпизодов лёгкой или умеренной гипогликемии на частоту инсульта в популяциях EXAMINE [18], DEVOTE [17], ARIC [20] не оценивалось. Вероятно, в связи с их наличием риск цереброваскулярных событий у пациентов мог быть выше. Если это действительно так, наличие легкой или умеренной гипогликемии может маскировать (т.е. снижать коэффициент относительного риска) сопряженность тяжёлой гипогликемии с частотой ин-сульта/ТИА.
Влияние при СД2 интенсивного контроля глюкозы, включающего назначение гликлазида (с модифицированным высвобождением), по сравнению со стандартным контролем изучено у 11 140 пациентов в рамках исследования ADVANCE [21]. Период наблюдения составил 5 лет. Гипогликемия чаще встречалась в группе интенсивной терапии (2,7 % и 1,5 % соответственно, ОР 1,86; 95 % ДИ 1,4-2,4, р<0,001). Однако различий по частоте нефатального инсульта между группами больных обнаружено не было [21].
В исследовании ACCORD [22, 23] у пациентов из группы интенсивной сахароснижающей терапии эпизоды гипогликемии регистрировались чаще, чем в группе стандартной терапии (1,06 и 0,29 эпизодов в неделю соответственно), а вероятность риска нефатального инсульта была даже несколько ниже в случаях интенсивного контроля глюкозы (различия не были статистически значимыми) [22-24]. Предполагается, что это связано с антиоксидантными свойствами гликлазида и снижением прокоагулянтной активности в условиях гипогликемии [25]. Ранее отмечена способность глибенкламида и глимепирида подавлять стимулированное тромбином повышение внутриклеточного кальция и обмен арахидоновой кислоты в тромбоцитах [26]. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных СД2 становилась нормальной на фоне лечения гликлазидом и глибу-ридом [27]. Обнаруженные антитромботические эффекты лекарственных средств не связаны с прямым сахароснижающим действием, о чем свидетельствует отсутствие корреляции степени гликемии и функции тромбоцитов [27]. Вероятно, дополнительные положительные эффекты ряда сахароснижающих препаратов могут нивелировать негативное влияние гипогликемии на риск развития инсульта.
Несмотря на противоречивость клинических данных о взаимосвязи гипогликемии с риском развития инсульта, в литературе широко обсуждаются механизмы, посредством которых гипогликемия может повышать риск развития цереброваскулярных событий: оксидативный стресс, гиперсимпатикотония, гиперкоагуляция и воспаление.
Гипогликемия играет определяющую роль в гене-зе сосудистых осложнений у больных СД. Влияя на активные формы кислорода, она ингибирует вазо-протективные физиологические эффекты напряжения сдвига, которое формируется непосредственным гидродинамическим действием крови на эндотелий [28]. Главным антиоксидантом в головном мозге является глутатион. При гипогликемии наблюдается снижение его синтеза, в результате ткань мозга становится чувствительной к нарастающему оксидативному стрессу [29]. Введение после гипогликемической комы глюкозы стимулирует образование супероксид-анионов, вызывает иммунореактивность к нитротирозину и через активацию НАДФ-Н оксидазы служит причиной возникновения оксидативного стресса [30, 31]. В возникновении пула свободных радикалов на фоне гипогликемии показана роль перекисного окисления липидов [32, 33] и продукции активных форм кислорода в митохондриях [34]. Кроме того, активные формы кислорода могут выступать как активаторы факторов, участвующих в тромбообразовании [35].
Падение уровня глюкозы крови негативно влияет на структурно-функциональное состояние гемато-энцефалического барьера [36-38], в результате чего дестабилизированный во время эпизодов гипогликемии гемато-энцефалический барьер становится триггером вторичного повреждения вещества головного мозга.
Гипогликемия стимулирует симпатический отдел нервной системы и вызывает выброс катехоламинов [39], что оказывает влияние на системное сосудистое русло в виде снижения объема циркулирующей плазмы [40], увеличения количества форменных элементов крови [41]. Дополнительно наблюдаются р2-адренорецептор-опосредованное увеличение концентрации фактора VII [42], фактора Виллебранда, ускорение образования тромбина [43].
Предполагается, что гипогликемия ассоциирована с активацией тромбоцитов и ускорением образования фибриногена [13], что может оказывать влияние на развитие сосудистых осложнений при СД. Острая гипогликемия нарушает баланс фибринолиза, ведёт к провоспалительному и прокоагуляционному состоянию, активирует тромбоциты, способствует эндоте-лиальной дисфункции и изменению NO-зависимых процессов в эндотелии [12]. Кроме того, во время гипогликемии повышается уровень циркулирующих молекул сосудистой адгезии (маркеров повреждения эндотелиоцитов), интерлейкина-6 и Р-селектина (показателя активации тромбоцитов) [44, 45]. Нарушение целостности эндотелия и стимуляция тромбоцитов ответственны за прокоагуляционное состояние. Кроме того, гипогликемия способна угнетать фибринолити-ческие реакции, вызывать дисбаланс кальциевого го-меостаза, нарушать функционирование митохондрий [44, 45], результатом чего является активация тромбоцитов [46]. Острая гипогликемия потенцирует экспрессию CD40, агрегацию тромбоцитов и моноцитов у здоровых и у больных СД [47].
Литература/References
1. Cosentino F., Grant P. J., Aboyans V., Bailey C. J., Ceri-ello A. [et al.]. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2019;00:1-69, pii: ehz486. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. 9-й выпуск. М.: УП ПРИНТ, 2019. [Standards of specialized diabe-
В результате снижения концентрации глюкозы в крови наблюдалось повышение уровня фибриногена, фактора VII, изменение активированного частичного тромбопластинового времени [13], увеличение в крови содержания интерлейкинов 1р, 6, 9, фактора некроза опухоли-а, активных форм кислорода, стимуляция перекисного окисления липидов [48]. При рецидивирующих транзиторных эпизодах гипогликемии в организме могут складываться условия для прогрессирования патологических состояний, имеющих в основе воспалительные реакции, - ате-рогенеза и тромботических осложнений, так как известно, что медиаторы воспаления повышают системный потенциал тромбообразования [49, 50].
Атеросклероз является важным фактором риска ишемического инсульта. Отмечено ключевое значение тромбоцитов в патогенезе атеротромбозов [51, 52]. Тромбоциты занимают одну из ведущих позиций в возникновении церебральной ишемии благодаря их участию в процессах формирования тромбоэмбо-лов [53]. Вызванная инсулином гипогликемия повышает in vitro чувствительность тромбоцитов к стимуляторам агрегации (аденозиндифосфат и тромбин), потенциально через а-адренорецепторные механизмы [54]. Кроме того, на фоне гипогликемии отмечено увеличение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа, подавляющего фибринолиз, и фактора некроза опухоли-а, активирующего коагу-ляционный гемостаз [55]. При развитии острой гипогликемии повышается содержание в крови молекул адгезии сосудистого эндотелия, межклеточной адгезии, Е-селектина, фактора роста эндотелия, способствующих адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке и образованию атеромы [45].
Важную роль в генезе сосудистых осложнений, развивающихся на фоне гипогликемии, играет эн-дотелин-1, обладающий мощным вазоконстриктор-ным эффектом. Формирование у пациентов с СД острой гипогликемии, индуцированной введением инсулина, было ассоциировано с вазоконстрикци-ей и связанными с ней микро- и макрососудистыми осложнениями [29]. Однако не уточнены механизмы активации синтеза эндотелина-1: связаны ли они непосредственно с гипогликемией или обусловлены влиянием вторичных, гормональных патогенетических путей.
Заключение. У больных СД увеличен риск развития инсульта и его неблагоприятных исходов. Высказывается точка зрения, что эпизоды гипогликемии при СД2 могут являться триггером возникновения инсульта путем активации оксидативного стресса, гиперсимпатикотонии, прокоагулянтного состояния и воспаления. Учитывая большую актуальность проблемы, необходимо проведение клинических исследований для дальнейшего изучения роли гипогликемии в формировании инсульта у больных СД2.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
tes care. Edited by Dedov I. I., Shestakova M. V., Mayo-rov A. Yu. 9th Edition. M.: UP PRINT, 2019 (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/DM221S1
3. O'Donnell M. J., Xavier D., Liu L., Zhang H., Chin S. L. [et al.]. INTERSTROKE investigators. Risk factors for isch-aemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010;376(9735):112-123. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60834-3
4. Sarwar N., Gao P., Seshasai S. R., Gobin R., Kaptoge S. [et al.]. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration,
and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9
5. Kuusisto J., Mykkanen L., Pyorala K., Laakso M. Non-insulin-dependent diabetes and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects. Stroke. 1994;25(6):1157-1164. https://doi.org/10.1161/01.STR.25.6.1157
6. Aronow W. S., Ahn C. Risk factors for new atherothrom-botic brain infarction in older Hispanic men and women. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2002;57(1):M61-M63. https://doi.org/10.1093/gerona/57.1.m61
7. Buehler A. M., Cavalcanti A. B., Berwanger O., Figuei-ro M., Laranjeira L. N. [et al.]. Effect of tight blood glucose control versus conventional control in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-ana-lysis of randomized controlled trials. Cardiovasc. Ther. 2013;31(3):147-160.
https://doi.org/10.1111/j.1755-5922.2011.00308.x
8. Smith L., Chakraborty D., Bhattacharya P., Sarmah D. Koch S., Dave K. R. Exposure to hypoglycemia and risk of stroke. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018;1431(1):25-34. https://doi.org/10.1111/nyas.13872
9. Exton J. H. Mechanisms of hormonal regulation of hepatic glucose metabolism. Diabetes Metab. Rev. 1987;3(1):163-183. https://doi.org/10.1002/dmr.5610030108
10. Hanefeld M., Duetting E., Bramlage P. Cardiac implications of hypoglycaemia in patients with diabetes - a systematic review. Cardiovasc. Diabetol. 2013;12:135. https://doi.org/10.1186/1475-2840-12-135
11. Segel S. A., Paramore D. S., Cryer P. E. Hypoglycemia-as-sociated autonomic failure in advanced type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51(3):724-733. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.3724
12. Joy N. G., Tate D. B., Younk L. M., Davis S. N. Effects of acute and antecedent hypoglycemia on endothelial function and markers of atherothrombotic balance in healthy humans. Diabetes. 2015;64(7):2571-2580. https://doi.org/10.2337/db14-1729
13. Dalsgaard-Nielsen J., Madsbad S., Hilsted J. Changes in platelet function, blood coagulation and fibrinolysis during insulin-induced hypoglycaemia in juvenile diabetics and normal subjects. Thromb. Haemost. 1982;47(3):254-258. https://doi.org/10.1055/s-0038-1657180
14. Rathmann W., Kostev K., Gruenberger J. B., Dworak M., Bader G., Giani G. Treatment persistence, hypoglycae-mia and clinical outcomes in type 2 diabetes patientswith dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas: a primary care database analysis. Diabetes Obes. Metab. 2013;15(1):55-61.
https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01674.x
15. Gitt A. K., Bramlage P., Binz C., Krekler M., Deeg E., Tschope D. Prognostic implications of DPP-4 inhibitor vs. sulfonylurea use on top of metformin in a real world setting - results of the 1 year follow-up of the prospective DiaRegis registry. Int. J. Clin. Pract. 2013;67(10):1005-1014. https://doi.org/10.1111/ijcp.12179
16. Nunes A. P., Iglay K., Radican L., Engel S. S., Yang J. [et al.]. Hypoglycemia seriousness and weight gain as determinants of cardiovascular disease outcomes among sulfonylurea users. Diabetes Obes. Metab. 2017;19(10):1425-1435. https://doi.org/10.1111/dom.13000
17. Pieber T. R., Marso S. P., McGuire D. K., Pieber T. R., Marso S. P. [et al.]. DEVOTE Study Group. DEVOTE 3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia. 2018;61(1):58-65.
https://doi.org/10.1007/s00125-017-4422-0
18. Heller S. R., Bergenstal R. M., White W. B., Kupfer S., Bakris G. L. [et al.]. EXAMINE Investigators. Relationship of glycated haemoglobin and reported hypoglycaemia to cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndrome events: the EXAMINE trial. Diabetes Obes. Metab. 2017;19(5):664-671. https://doi.org/10.1111/dom.12871
19. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanu-ele N. [et al.]. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2009;360(2):129-139. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0808431
20. Lee A. K., Warren B., Lee C. J., McEvoy J. W., Matsushita K. [et al.]. The association of severe hypoglycemia with incident cardiovascular events and mortality in adults
with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018;41(1):104-111. https://doi.org/10.2337/dc17-1669
21. Advance Collaborative Group, Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L. [et al.]. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358(24):2560-2572. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802987
22. Gerstein H. C., Miller M. E., Byington R. P., Goff D. C. Jr., Bigger J. T. [et al.]. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358(24):2545-2559. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802743
23. Riddle M. C. Effects of intensive glucose lowering in the management of patients with type 2 diabetes mellitus in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Circulation. 2010;122(8):844-846. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.960138
24. Accord Study Group. Nine-year effects of 3.7 years of intensive glycemic control on cardiovascular outcomes. Diabetes Care. 2016;39(5):701-708. https://doi.org/10.2337/dc15-2283
25. Papanas N., Maltezos E. Oral antidiabetic agents: anti-atherosclerotic properties beyond glucose lowering? Curr. Pharm. Des. 2009;15(27):3179-3192. https://doi.org/10.2174/138161209789057995
26. Ozaki Y., Yatomi Y., Kume S. Effects of oral hypoglycae-mic agents on platelet functions. Biochem. Pharmacol. 1992;44(4):687-691.
https://doi.org/10.1016/0006-2952(92)90404-7
27. Klaff L. J., Kernoff L., Vinik A. I., Jackson W. P. U., Jacobs P. Sulfonylureas and platelet function. Am. J. Med. 1981;70(3):627-630.
https://doi.org/10.1016/0002-9343(81)90585-4
28. Kemeny S. F., Figueroa D. S., Clyne A. M. Hypo and hyperglycemia impair endothelial cell actin alignment and nitric oxide synthase activation in response to shear stress. PLoS One. 2013;8(6):e66176. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0066176
29. Wright R. J., Macleod K. M., Perros P., Johnston N., Webb D. J., Frier B. M. Plasma endothelin response to acute hypoglycaemia in adults with Type 1 diabetes. Dia-bet. Med. 2007;24(9):1039-1042. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2007.02199.x
30. Suh S. W., Gum E. T., Hamby A. M., Chan P. H., Swan-son R. A. Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase. J. Clin. Invest. 2007;117(4):910-918. https://doi.org/ 10.1172/JCI30077
31. Suh S. W., Hamby A. M., Gum E. T., Shin B. S., Won S. J. [et al.]. Sequential release ofnitric oxide, zinc, and superoxide inhypoglycemic neuronal death. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2008;28(10):1697-1706. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2008.61
32. Haces M. L., Montiel T., Massieu L. Selective vulnerability of brain regions to oxidative stress in a non-coma model of insulin-induced hypoglycemia. Neuroscience. 2010;165(1):28-38.
https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.10.003
33. Patockova J., Marhol P., Tumova E., Krsiak M., Rokyta R. [et al.]. Oxidative stress in the brain tissue of laboratory mice with acute post insulin hypoglycemia. Physiol. Res. 2003;52(1):131-135.
34. McGowan J. E., Chen L., Gao D., Trush M., Wei C. Increased mitochondrial reactive oxygen species production in newborn brain during hypoglycemia. Neurosci. Lett. 2006;399(1-2):111-114. https://doi.org/10.1016Zj.neulet.2006.01.034
35. Fuentes E., Palomo I. Role of oxidative stress on platelet hyperreactivity during aging. Life Sci. 2016;148:17-23. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.02.026
36. Abbott N. J., Patabendige A. A., Dolman D. E., Yusof S. R., Begley D. J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol. Dis. 2010;37(1):13-25. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.030
37. Hawkins B. T., Davis T. P. The blood-brain barrier/neu-rovascular unit in health and disease. Pharmacol. Rev. 2005;57(2):173-185. https://doi.org/10.1124/pr.57.2.4
38. Palmiotti C. A., Prasad S., Naik P., Abul K. M. D., Sajja R. K. [et al.]. In vitro cerebrovascular modeling in the 21st century: current and prospective technologies. Pharm. Res. 2014;31(12):3229-3250. https://doi.org/10.1007/s11095-014-1464-6
39. Garber A. J., Cryer P. E., Santiago J. V., Haymond M. W., Pagliara A. S., Kipnis D. M. The role of adrenergic mecha-
ОБЗОРЫ
REviEwS
nisms in the substrate and hormonal response to insulin-induced hypoglycemia in man. J. Clin. Invest. 1976;58(1):7-15. https://doi.org/10.1172/JCI108460
40. Hilsted J., Bonde-Petersen F., Madsbad S., Parving H. H., Christensen N. J. [et al.]. Changes in plasma volume, in transcapillary escape rate of albumin and in subcutaneous blood flow during hypoglycaemia in man. Clin. Sci. 1985;69(3):273-277. https://doi.org/10.1042/cs0690273
41. Fisher B. M., Hepburn D. A., Smith J. G., Frier B. M. The effect of alpha-adrenergic blockade on responses of peripheral blood cells to acute insulin-induced hypoglycae-mia in humans. Eur. J. Clin. Invest. 1990;20(1):51-55. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.1990.tb01790.x
42. Corrall R. J., Webber R. J., Frier B. M. Increase in coagulation factor VIII activity in man following acute hypoglycaemia: mediation via an adrenergic mechanism. Br. J. Haematol. 1980;44:301-305. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1980.tb01212.x
43. Ibbotson S. H., Catto A., Davies J. A., Grant P. J. The effect of insulin-induced hypoglycaemia on factor VIII:C concentrations and thrombin activity in subjects with type 1 (insulin-dependent) diabetes. Thromb. Haemost. 1995;73(2): 243-246. https://doi.org/10.1055/s-0038-1653758
44. Hartley P. S., Savill J. S., Brown S. B. Hypoglycaemia predisposes platelets to death by affecting calcium homeostasis and mitochondrial integrity. Platelets. 2007;18(2):103-112. https://doi.org/10.1080/09537100600760822
45. Gogitidze Joy N., Hedrington M. S., Briscoe V. J., Tate D. B., Ertl A. C., Davis S. N. Effects of acute hypoglycemia on inflammatory and proatherothrombotic biomar-kers in individuals with type 1 diabetes and healthy individuals. Diabetes Care. 2010;33(7):1529-1535. https://doi.org/10.2337/dc09-0354
46. Zharikov S., Shiva S. Platelet mitochondrial function: from regulation of thrombosis to biomarker of disease. Biochem. Soc. Trans. 2013;41(1):118-123. https://doi.org/10.1042/BST20120327
47. Wright R. J., Newby D. E., Stirling D., Ludlam C. A., Macdonald I. A., Frier B. M. Effects of acute insulin-induced
hypoglycemia on indices of inflammation: putative mechanism for aggravating vascular disease in diabetes. Diabetes Care. 2010;33(7):1591-1597. https://doi.org/10.2337/dc10-0013
48. Nematollahi R. L., Kitabchi A. E., Stentz F. B., Wan J. Y., Larijani B. A. [et al.]. Proinflammatory cytokines in response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy subjects. Metabolism. 2009;58(4):443-448. https://doi.org/10.1016Zj.metabol.2008.10.018
49. Swystun L. L., Liaw P. C. The role of leukocytes in thrombosis. Blood. 2016;128(6):753-762. https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-718114
50. Ghasemzadeh M., Hosseini E. Platelet-leukocyte crosstalk: linking proinflammatory responses to procoagulant state. Thromb. Res. 2013;131(3):191-197. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2012.11.028
51. Freynhofer M. K., Bruno V., Wojta J., Huber K. The role of platelets in athero-thrombotic events. Curr. Pharm. Des. 2012;18(33):5197-5214. https://doi.org/10.2174/138161212803251899
52. Roquer J., Segura T., Serena J., Castillo J. Endothelial dysfunction, vascular disease and stroke: the ARTICO study. Cerebrovasc. Dis. 2009;27(Suppl.1):25-37. https://doi.org/10.1159/000200439
53. Cherian P., Hankey G. J., Eikelboom J. W., Thom J., Baker R. I. [et al.]. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes. Stroke. 2003;34(9):2132-2137.
https://doi.org/10.1161/01.STR.0000086466.32421.F4
54. Trovati M., Anfossi G., Cavalot F., Vitali S., Massucco P. [et al.]. Studies on mechanisms involved in hypoglyce-mia-induced platelet activation. Diabetes. 1986;35(7):818-825. https://doi.org/10.2337/diab.35.7.818
55. Joy N. G., Perkins J. M., Mikeladze M., Younk L., Tate D. B., Davis S. N. Comparative effects of acute hypoglycemia and hyperglycemia on pro-atherothrombotic bio-markers and endothelial function in non-diabetic humans. J. Diabetes Complications. 2016;30(7):1275-1281. https://doi.org/10.1016/jjdiacomp.2016.06.030
Сведения об авторах:
Остроумова Ольга Дмитриевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической фармакологии и фармакотерапии; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней; тел.: 89031696828; е-mail: ostroumova.olga@mail.ru
Стародубова Антонина Владимировна, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной и лечебной работе; профессор кафедры факультетской терапии лечебного факультета; тел.: 89262068621, 89167470606; e-mail: mailbox@ion.ru
Кочетков Алексей Иванович, кандидат медицинских наук,
научный сотрудник лаборатории клинической фармакологии и фармакотерапии; тел.: 89060895581; e-mail: ak_info@list.ru
Дё Валерия Анатольевна, студентка;
тел.: 89055089747; е-mail: devaleria97@mail.ru
Остроумова Татьяна Максимовна, ассистент кафедры нервных болезней и нейрохирургии; тел.: 89661210566; е-mail: T.ostroumova3@gmail.com
Кикнадзе Тамара Давидовна, аспирант;
тел.: 89854239832; е-mail: kostawa.toma@yandex.ru
