CC BY
172018, том 21, № 3 УДК: 616.7-002-037
ВЗАИМОСВЯЗЬ ГИПЕРПРОДУКЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ АНТИНУКЛЕАРНЫХ АНТИТЕЛ И КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ
Петров А. В., Белоглазов В. А., Гаффарова А. С., Петров А. А.
Кафедра внутренней медицины № 2, Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Петров Андрей Владимирович - доктор мед. наук, профессор, профессор кафедры внутренней медицины № 2, Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: petroffl4@yandex.ru For correspondence: Petrov Andrey Vladimirovich, MD, Professor of the Department of internal medicine № 2, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: petroff14@yandex.ru
Information about authors: Petrov A. V. https://orcid.org/0000-0002-6398-2545 Beloglazov V. A. https://orcid.org/0000-0001-9640-754X Gaffarova A. S. https://orcid.org/0000-0001-8757-9585 Petrov A. A. https://orcid.org/0000-0003-4533-2415
РЕЗЮМЕ
Целью настоящего исследования была оценка взаимосвязи между наличием определенных видов антинуклеарных антител (АНА) у больных системной красной волчанкой (СКВ) и частотой возникновения различных клинических синдромов и симптомов заболевания.
В основу работы положен анализ клинических и иммунологических данных 70 больных СКВ, которым проводилось определение АНА методом иммуноблотинга с определением антител к следующим антигенам: двуспиральной ДНК (дсДНК), рибонуклеопротеидам, SSA, SSB, RNP и Sm. У больных сравнивалась частота манифестации отдельных клинических синдромов в зависимости от наличия или отсутствия определенных видов АНА.
Были установлены ассоциации между: наличием антител к дсДНК и манифестацией нефрита, пульмонита, гематологических проявления СКВ и дерматита; антител к SSA и SSB и возникновением пульмонита и снижением риска нефрита и тромбоцитопении; антител к RNP/Sm и развитием эндокардита Либмана-Сакса с формированием митральных и аортальных пороков сердца и снижением вероятности манифестации нефрита.
Ключевые слова: системная красная волчанка; антинуклеарные антитела; иммуноблотинг.
THE CORRELATION BETWEEN OVERPRODUCTION OF DIFFERENT TYPES OF ANTINUCLEAR ANTIBODIES AND CLINICAL SYMPTOMS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMA-
TOSUS
Petrov A. V., Beloglazov V. A., Gaffarova A. S., Petrov A. A.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The purpose of this study was to evaluate the relationship between the presence of certain types of antinuclear antibodies (ANA) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and the incidence of various clinical syndromes and symptoms of the disease.
The work is based on the analysis of clinical and immunological data of 70 patients with SLE, which was carried out by establishing ANA by the method of immunoblotting with determination of antibodies to the following antigens: double-stranded DNA (dsDNA), ribonucleoproteins, SSA, SSB, RNP, and Sm. The frequencies of the manifestation of individual clinical syndromes in the patients were compared as function of the presence or absence of certain types of ANA.
Associations were established between the presence of antibodies to dsDNA and the manifestation of nephritis, pulmonitis, hematological manifestations of SLE and dermatitis; antibodies to SSA and SSB and the emergence of pulmonitis and a reduction in the risk of nephritis and thrombocytopenia; antibodies to RNP / Sm and the development of Liebman-Sachs endocarditis with the formation of mitral and aortic heart diseases and a decrease in the likelihood of nephritis manifestation.
Key words: systemic lupus erythematosus; antinuclear antibodies; immunoblotting.
Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное ревматическое заболевание невыясненной этиологии, патогенез которого заключается в нарушениях иммунорегуляции, что
приводит к гиперпродукции широкого спектра органонеспецифических антинуклеарных антител (АНА) и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение тканей с по-
следующим нарушением их функции. Важное прогностическое значение имеет ранняя лабораторная диагностика СКВ, которая позволяет уточнить диагноз и своевременно начать активную иммуно-супрессивную терапию в дебюте заболевания [1; 2].
Для СКВ характерна гетерогенность клинических проявлений и лабораторных показателей, выраженность и комбинации которых индивидуальны для каждого пациента. В связи с высокой полиморфностью заболевания для верификации диагноза важное значение имеет обнаружение антинуклеарных антител [3, 4, 5], которые обычно выявляются почти у всех больных СКВ [6; 7]. При этом, в ряде исследований было показано, что определение хотя бы одного из видов АНА в 78% случаев предшествует манифестации клинических симптомов в среднем на 3,3 года [8; 9]. Хотя наиболее специфичными для СКВ АНА считаются антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК), у больных СКВ часто обнаруживаются другие характерные для этого заболевания виды АНА: антитела к рибосомальному протеину (РП), антигену Смитта (Sm), к антигенам SSA, SSB, RNP.
В настоящее время накоплены данные о прогностической роли АНА при СКВ. В частности, продемонстрирована прямая связь между повышением титров антител к дсДНК и активностью люпус-нефрита и тяжестью кожных проявлений СКВ [6; 10]. В тоже время данные о связи других АНА с выраженностью клинических проявлений СКВ носит довольно противоречивый характер [5; 11; 12].
Целью настоящего исследования была оценка взаимосвязи между наличием определенных видов АНА у больных СКВ и частотой возникновения различных клинических синдромов и симптомов заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В основу работы положен анализ клинических и иммунологических данных 70 больных СКВ, находившихся на диспансерном учете и наблюдении в ревматологическом отделении Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Крым «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» в период 2011-2017 гг. Диагноз всех больных соответствовал критериям Systemic Lupus International Collaborating Clinics [13]. Среди обследованных было 60 женщин и 10 мужчин, средний возраст больных составил 37,15±8,69 лет, длительность заболевания в начале наблюдения варьировала от 2 месяцев до 24 лет. У наблюдаемых больных отмечались следующие клинические синдромы, характеризующиеся возможным повреждением внутренних органов и систем: активный люпус-нефрит (персистирующая проте-
инурия > 500 мг в сутки, цилиндурия > 5 в поле зрения, эритроцитурия > 5 в поле зрения) - у 34 больных, пульмонит - у 13, лейкопения - 17, тром-боцитопения - у 29, эндокардит Либмана-Сакса с формированием пороков митрального и аортального клапанов - у 9, дерматит - у 45. Пациентам было проведено клинико-лабораторное исследование в соответствии со стандартами, а также исследование иммунного профиля с определением АНА методом иммуноблотинга с определением антител к следующим антигенам: дсДНК, РП, SSA, SSB, RNP и Sm. Статистическая обработка производилась с помощью пакета MedStat с определением достоверности различий в исследуемых группах согласно критерию Стьюдента для параметрических и коэффициента Пирсона для непараметрических критериев на уровне значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При проведении иммунологического исследования у наблюдаемых больных чаще других среди АНА определялись: антитела к дсДНК - у 34 (48,6%), к SSA - у 27 (38,6%), к SSB - у 19 (27,1%) и RNP/Sm - у 11 (15,7%). С целью оценки ассоциации кинических синдромов и гиперпродукции различных видов АНА все больные были разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия антител определенной специфичности, между которыми проводили сравнение частоты встречаемости различных клинических симптомов.
При анализе клинических симптомов в группах больных с наличием антител к дсДНК (34 пациента) и их отсутствием (36 пациентов) было установлено, что у больных с позитивной реакцией на антитела к дсДНК достоверно чаще определялась частота манифестации активного люпус-нефрита (73,53% против 38,9%, p<0,05), пульмони-та (23,5% против 13,9%, p<0,05) , дерматита (70,6 и 58,3, p<0,05), тромбоцитопении (58,8% и 25%, p<0,05) и лейкопении (35,3% и 13,9% p<0,05). В частоте встречаемости эндокардита Либманна-Сакса (14,7% против 11,1% p>0,05) статистически значимых различий не выявлено.
У пациентов с отсутствием антител к SSA (21 больной) достоверно чаще по сравнению с больными с наличием антител к SSA (27 больных) встречались активный люпус-нефрит (61,9% и 48,1%, p<0,05) и тромбоцитопения (61,9% и 33,33%, p<0,05), в то время как пульмонит достоверно чаще обнаруживался у группы пациентов, у которых были обнаружены антитела к SSA (29,6% и 9,5%, p<0,05). В частоте встречаемости эндокардита Либманна-Сакса с клапанными пороками (14,8% и 14,3%, p>0,05), дерматита (55,5% и 61,9%, p>0,05) и лейкопении (40,7% и 25%, p>0,05) статистически значимых различий между группами не было выявлено.
2018, том 21, № 3
Среди больных с наличием и отсутствием антител к SSB (соответственно 19 и 29 больных) пуль-монит достоверно чаще встречается у пациентов с положительной реакцией к анти-SSB (29,6% и 9,5%, p <0,05). В частоте встречаемости люпус-нефрита (50% и 55,2%, p>0,05), эндокардита Либманна-Сак-са (11,1% и 17,2%, p>0,05), дерматита (50% и 65,5%, p>0,05), лейкопении (44,4% и 34,5%, p>0,05) и тром-боцитопении (44,4% и 55,2%, p>0,05) статистически значимых различий не выявлено.
У группы пациентов с отсутствием антител к RNP/Sm (6 больных) по сравнению с больными с наличием антител к RNP/Sm (11 больных) достоверно чаще встречался люпус-нефрит (61,1% и 36,4%, p<0,05); и реже наблюдались эндокардит Либманна-Сакса (11,1% и 36,4%, p<0,05) и дерма-тит(55,6% и 81,8%, p<0,05). В частоте встречаемости пульмонита (19,4% и 18,2%, p>0,05), лейкопении (38,9% и 36,4%, p>0,05) и тромбоцитопении (52,8% и 45,5%, p>0,05) статистически значимых различий не выявлено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, выявление АНА определенной специфичности может служить прогностическими маркерами развития тех или иных потенциально тяжелых органных проявлений СКВ. Так, активный воспалительный процесс в почках чаще ассоциирован с позитивностью по антителам к дсДНК, риск развития пульмонита повышен при наличии антител к дсДНК, SSB и SSA. Прогностическим маркером возникновения гематологических проявлений СКВ можно считать появление антител к дсДНК, а аутоиммунное поражение эндокарда чаще встречается при наличии антител к RNP/Sm. Выявление этих антител может нацеливать практических врачей на возможность развития тех или иных прогностически неблагоприятных проявлений СКВ, что необходимо учитывать при проведении клинико-лабораторного мониторинга.
ВЫВОДЫ
1. Выявление антител к дсDNA является прогностическим маркером тяжелого течения СКВ и ассоциировано с риском манифестации активного нефрита, пульмонита, лейкопении и тромбоцито-пении.
2. Гиперпродукция антител к SSA и SSB ассоциирована с повышением риска развития пульмо-нита и снижением частоты манифестации нефрита и тромбоцитопении.
3. При наличии антител к RNP/Sm повышен риск развития эндокардита Либмана-Сакса и снижена вероятность развития нефрита.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Parfenova M. Antinuclear antibody (ana) and antineutrophil cytoplasmic antibody testing in a tertiary health entre in sherbrooke: an assessment of the adherence to the guidelines and the impacts on the diagnosis and health care system. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):35-36.
2. Chang S.H., Lee S.W. Clinical features of anti-rnp positive patients in Korea. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):65.
3. Pisetsky D.S. The complex role of DNA histones and HMGB1 in the pathogenesis of SLE. Autoimmunity. 2014;47(8):487-493.
4. Enocsson H., Sjöwall C., Wirestam L., et al. : Four Anti-dsDNA Antibody Assays in Relation to Systemic Lupus Erythematosus Disease Specificity and Activity. Journal Rheumatology. 2015;42(5):817-825.
5. Grau E., Chalmeta Verdejo I., Labrador Sanchez E., et al. Anti-ro false-negatives detection through anti-ro52 kda and anti-ro60 kda analysis in systemic lupus erythematous patients Lupus Science & Medicine. 2018;5Q):36.
6. Compagno M., Rekvig O.P., Bengtsson A.A., et al. : Clinical phenotype associations with various types of anti-dsDNA antibodies in patients with recent onset of rheumatic symptoms. Results from a multicentre observational study. Lupus Science & Medicine. 2014;1(1):7.
7. Budde P., Zucht H.-D., Witte T, Schneider M, et al. P Development of a multimarker model for the detection of systemic lupus erythematosus based on new and traditional autoantibodies. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1): 32-33.
8. Bernstein B.S., Wincup C., Mcdonnell T., Tejera Segura B., et al. The effect of auto-antibody positivity on damage and death in a large cohort of patients with systemic lupus erythematosus: a 40-year follow-up study. Lupus Science & Medicine, 2018;5(1):59.
9. Ben Salem T., Tougorti M., Naceur I., Ben Ghorbel I., et al. Anti-smith antibodies influence on clinical, biological and immunological features of systemic lupus erythematosus in tunisian patients. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):96.
10. Pan N., Amigues I., Lyman S., et al.: A surge in anti-dsDNA titer predicts a severe lupus flare within six months. Lupus. 2014;23(3):293-298.
11. Bruschi M., Galetti M., Sinico R.A., et al.: Glomerular Autoimmune Multicomponents of Human Lupus Nephritis In Vivo (2): Planted Antigens. Journal American Social Nephrology. 2015;26(8):1905-24.
12. Rajasekharan Nair R., Harish P., Seethalekshmy S., et al. Lupus nephritis - clinicopathological correlation and renal outcome. Lupus Science & Medicine. 2018; 5(1):124-125.
13. Petri M., Orbai A.-M., Alarcon G. et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus
International Collaborating Clinics Classification Criteria for systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum. 2012;64(8):2677-86.
REFERENCES
1. Parfenova M. Antinuclear antibody (ana) and antineutrophil cytoplasmic antibody testing in a tertiary health entre in sherbrooke: an assessment of the adherence to the guidelines and the impacts on the diagnosis and health care system. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):35-36.
2. Chang S.H., Lee S.W. Clinical features of anti-rnp positive patients in Korea. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):65.
3. Pisetsky D.S. The complex role of DNA histones and HMGB1 in the pathogenesis of SLE. Autoimmunity. 2014;47(8):487-493.
4. Enocsson H., Sjowall C., Wirestam L., et al.: Four Anti-dsDNA Antibody Assays in Relation to Systemic Lupus Erythematosus Disease Specificity and Activity. Journal Rheumatology. 2015;42(5):817-825.
5. Grau E., Chalmeta Verdejo I., Labrador Sanchez E., et al. Anti-ro false-negatives detection through anti-ro52 kda and anti-ro60 kda analysis in systemic lupus erythematous patients Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):36.
6. Compagno M., Rekvig O.P., Bengtsson A.A., et al.: Clinical phenotype associations with various types of anti-dsDNA antibodies in patients with recent onset of rheumatic symptoms. Results from a multicentre observational study. Lupus Science & Medicine. 2014;1(1):7.
7. Budde P., Zucht H.-D., Witte T, Schneider M, et al. P Development of a multimarker model for the detection of systemic lupus erythematosus based on new and traditional autoantibodies. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):32-33.
8. Bernstein B.S., Wincup C., Mcdonnell T., Tejera Segura B., et al. The effect of auto-antibody positivity on damage and death in a large cohort of patients with systemic lupus erythematosus: a 40-year follow-up study. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):59.
9. Ben Salem T., Tougorti M., Naceur I., Ben Ghorbel I., et al. Anti-smith antibodies influence on clinical, biological and immunological features of systemic lupus erythematosus in tunisian patients. Lupus Science & Medicine. 2018;5(1):96.
10. Pan N., Amigues I., Lyman S., et al.: A surge in anti-dsDNA titer predicts a severe lupus flare within six months. Lupus. 2014;23(3):293-298.
11. Bruschi M., Galetti M., Sinico R.A., et al.: Glomerular Autoimmune Multicomponents of Human Lupus Nephritis In Vivo (2): Planted Antigens. Journal American Social Nephrology. 2015;26(8):1905-24.
12. Rajasekharan Nair R., Harish P., Seethalekshmy S., et al. Lupus nephritis - clinicopathological correlation and renal outcome. Lupus Science & Medicine. 2018; 5(1):124-125.
13. Petri M., Orbai A.-M., Alarcon G. et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum. 2012;64(8):2677-86.
