CC BY
48
Н. А. Пулина, В. В. Залесов, П. А. Мокин
Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов
ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»
614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48; тел: (342)248-19-16, факс: (342)212-94-76 ГОУ ВПО «Пермский государственный университет»
614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15; тел: (342)239-64-01, факс: (342)239-63-67
Получены гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в результате реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с гетерил-аминами. Установлено, что взаимодействие ге-териламидов с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути приводит к бис[3-арил-1-(К-гете-рил)карбоксамидо-1,3-пропандионатам] меди, цинка, кадмия и ртути. Структура синтезированных соединений подтверждена спектральными данными.
Ключевые слова: гетериламиды 4-арил-2-ги-дрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, дихлориды металлов, комплексные соединения.
В настоящее время значительно повысился интерес к химической модификации биологически активных веществ, которая может осуществляться путем комплексообразования с эссенциальными металлами. Это позволяет усиливать терапевтическое действие лигандов, выходить на новые виды биологической активности и, в ряде случаев, снижать их токсичность 1. Комплексные соединения переходных металлов также широко используются в гомогенном металлокомплексном катализе 2. Ме-таллохелаты 1,3-дикетонов предложены для очистки поликарбонильных соединений, и их применение позволяет сократить путь синтеза целевых продуктов. Кроме того, в реакциях на матрице металла существует вероятность получения нетривиальных соединений за счет темплатных эффектов катиона металла 3 4.
Целью работы является синтез биологически активных металлосодержащих соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-ди-оксобутановых (ароилпировиноградных) кислот. Эти соединения могут быть использованы в качестве лигандов благодаря наличию в своей структуре нескольких потенциально активных комплексообразующих групп ^-дикарбо-нильного, амидного и гетероциклического фрагментов.
Г етериламиды ароилпировиноградных кислот, содержащие в качестве гетерозаместителя 2-, 3-пиридил, 2-(5-бромпиридил), 2-тиа-золил, были получены ранее 5 6. Представляло интерес ввести в молекулу амида кислоты тиа-диазолильный заместитель. Для этого нами проведена реакция 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (1а—в) с 2-амино-5-И-1,3,4-тиадиа-золом (2а,б), в результате которой выделены Ы-[2-(5-К-1,3,4-тиадиазолил)]амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (3а—д) (схема 1, табл. 1).
Подобно другим производным ароилпиро-виноградных кислот, соединения 3а—д дают вишневое окрашивание со спиртовым раствором FeCl3, свидетельствующие о наличии енольного гидроксила. Строение полученных соединений 3а—д подтверждено данными ИК-, ЯМР1Н- спектроскопии (табл. 2), согласно которым они находятся в растворах в енольной форме с внутримолекулярной водородной связью (ВВС) Н-хелатного типа.
п-К1С6И4
О
"О^^О 1ЧН2
1 а-в
N--N
алК2
2 а-б
О
-► п-Я1С6И4
МН
^ /О 3
'И 3 а-д
N---N
Схема 1. 1: И1 = Н (а), С1 (б); 2: И2 = СН3 (а), С2Н5 (б); 3: И1 = Н, И2 = СН3 (а), С2Н5 (б); И1 = С1, И2 = СНз (в), С2Н5 (г); И1 = СНз, И2 = С2Н5 (д)
Дата поступления 22.02.07
+
Таблица 1
Физико-химические характеристики гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (3 а-д) и бис[3-арил-1-(Ы-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]меди(4 а-м),
цинка (5 а-д), кадмия (6 а-ж), ртути(7 а,б)
Соединение И т' Выход, % Т.разл., Со Мол. масса Брутто-формула
3а Н С3Н3^ 68 192-94 289.30 ClзHllNзOзS
3б Н С4^^ 70 172-74 303.33 Cl4HlзNзOзS
3в С1 С3Н3^ 74 196-98 323.75 ClзHl0ClNзOзS
3г С1 С4^^ 72 190-92 337.78 Cl4Hl2ClNзOзS
3д СН3 С4^^ 57 170-71 317.36 С.Н^ОзЭ
4а Н 2-С5Н4К 77 249-251 598,06 Сз^адСи
4б Н С5Н3ВгЫ 96 268-270 598.07 С^В^^Си
4в Н 3-С5Н4Ы 76 >325 598.06 Сз^адСи
4г Н С3Н2^ 83 240-241 742,55 С26Hl6N4O6S2Cu
4д Н СзHзN2S 95 269-270 640.14 C2fiH2„N(AS2Cи
4е Н С4^^ 87 233-235 668.20 C28H24NAS2CИ
4ж СН3 СзH,NS 94 265-267 638.17 C28H22N4OACИ
4з СН3 С4Н5К^ 91 232-233 696.25 С^Н^ЮДСи 30 28 6 6 2
4и С1 СзHзN2S 68 >325 709.03 С^Н^СШЮДСи 26 18 2 6 6 2
4к С1 С4^^ 86 222-223 737.09 C28H22Cl2NfiOACИ
4л Вг 2-С5Н4К 70 246-248 755.86 С^В^адСи
4м Вг СзH2NS 66 >325 82.94
5а Н 3-С5Н4Ы 48 >325 599.89
5б С1 2-С5Н4К 76 >325 668.78 Сз0H20Cl2N4O6Zn
5в С1 ОДВгК 46 269-270 826.58 С^С^^^
5г С1 3-С5Н4Ы 82 >325 668.78 С^С^^^
5д С1 Сз^^ 62 >325 680.84 С26Hl6Cl2N4O6S2Zn
6а Н СзНз^ 81 286-288 689.01 C2fiH2„NfiOfiS2Cd
6б Н С4^^ 56 >325 621.08 C28H24N6O6S2Cd
6в СН3 С4^^ 69 231-233 717.06 С2QH26N6O6S2Cd
6г С1 2-С5Н4К 91 >325 715.82 Сз0H20Cl2N4O6Cd
6д С1 3-С5Н4Ы 57 >325 715.82 Сз0H20Cl2N4O6Cd
6е С1 СзН2КЭ 62 >325 727.88 С26Hl6Cl2N4O6S2Cd
6ж С1 С4^^ 74 >325 785.96 С28H22Cl2N6O6S2Cd
7а Н С3H2NS 33 197-198 747.16 С26H18N4O6S2Hg
7б С1 2-С5Н4К 38 192-194 804.00 С^С^ад^
Нами установлено, что гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 3а—д, а также полученные ранее гетерилами-ды 3е—р в мягких условиях взаимодействуют с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути в среде этанола при соотношении лиганд — металл 2 : 1 с образованием соответственно бис[3-арил-1-(Ы-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионатов] меди (4а—м), цинка (5а—д), кадмия (6а—ж) и ртути (7 а,б) (схема 2, табл. 1).
В отличие от исходных гетериламидов 3а—р, комплексные соединения 4а—м, 5а—д, 6а—ж, 7а,б не дают окрашивания со спиртовым раствором FeCl3. Строение полученных соединений 4—7 подтверждено данными элементного анализа и ИК-, ЯМР!Н-спектроско-пии (табл. 2). В ИК спектрах синтезированных хелатов присутствуют полосы поглощения валентных колебаний ЫИ групп в области
3200—3350 см-1, амидных карбонильных групп в области 1670-1710 см-1, а также полос поглощения С4=О, С=Ы, С=С связей в области 1555-1620 см-1. В спектрах ЯМР!Н соединений 4д,4е,6а,6в,7а присутствуют сигналы протонов ароматических колец, метиновых протонов и протонов ЫН групп при 6.79-8.95 м.д., а также сигналы заместителей И и Ні. В спектрах ЯМР!Н соединений 4б, 5б—г, 6д наблюдается также уширенный сигнал протонов ЫН групп при 10.10-10.87 м.д.
На наш взгляд, наиболее вероятными структурами продуктов реакции соединений 4—7 являются А, Б, В (схема 3).
В пользу структуры А свидетельствует наличие полос поглощения ЫН-групп в ИК спектрах соединений 4—7, а также наличие сигнала протонов ЫН-групп в спектрах
СиСІ
12
О
п-ЯСбН4
КИ—Иі-
О _О
'И
3 а -р
- 2 НСІ
саа
2
2 НСІ
гпа
2
- 2 НСІ
ИвСІ2
2 НСІ
п-ЯС6И4
п-ЯС6И4
п-ЯС6И4
п-ЯС6И4
О
,г- КИ—И
11 І
ОО
4 а -м О
КИ—Иі
ОО
5 а -д
О
КИ-Иі
ОО
6 а -ж
О
Си
2
2+
Са
2
2+
2п
2
2+
іг КИ-№
І І І
ОО
7 а,б
2
2+
Схема 2. 4: Ме2+ = Си2+, И = Н, Ні = 2-С5Н4Ы (а), С5Н3ВгЫ (б), 3-С5Н4Ы (в), С3Н2^ (г), С3H3N2S (д), С4Н5^ (е); И = 4-СН3, Ні = С3Н2^ (ж), С4H5N2S (з); И = 4-С1, Ні = С3Н3^ (и), С4Н5^ (к); И = 4-Вг, Ні = 2-С5Н4Ы (л), С3H2NS (м).
5: Ме2+ = Zn2+, И = Н, Ні = 3-С5Н4Ы (а); И = 4-С1, Ні = 2-С5Н4Ы (б), С5Н3ВгЫ (в), 3-С5Н4Ы (г) С3Н2^ (д). 6: Ме2+ = Сd2+, И = Н, Ні = С3H3N2S (а), С4H5N2S (б); И = 4-СН3, Ні = С4Н5^ (в) И = 4-С1, Ні = 2-С5Н4Ы (г), 3-С5Н4Ы (д), С3H2NS (е), С4H5N2S (ж). 7: Ме2+ = Hg2+, И = Н, Ні = С3Н2^ (а) И = 4-С1, Ні = 2-С5Н4Ы (б)
А
п-ИС6Н4-
Б
O
В
Схема 3.
ЯМР1Н. В случае структуры В данные сигналы должны отсутствовать. Кроме того, в ИК спектрах исходных гетериламидов 3 полоса поглощения карбонильной группы С4=О, вовлеченной во ВВС, наблюдается при 1620-1630 см-1. В ИК спектрах комплексных соединений 4—7 данная полоса поглощения смещена в область
низших частот на 10-15 см-1, что свидетель ствует об участии группы С4=О в образовании более прочной координационной связи. Для структур Б и В следовало ожидать наличия в ИК спектре высокочастотной полосы поглощения данного кетонного карбонила. Таким образом, согласно спектральным данным,
2
2
Таблица 2
Спектральные характеристики гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (3 а-д) и бис[3-арил-1-(Ы-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди(4 а-м),
цинка (5 а-д), кадмия (6 а-ж), ртути(7 а,б)
Соеди- Ик-спектры, V, см 1, (ваз. масло) Спектры ЯМР1Н, S, м.д. (ДМСО-dj,)
нение NHCO CONH О = C II C II О
3а 3235 1685 1620,1595 2.64 (c, 3H,CH3), 7.20 (с. 1Н, СН), 6.76-8.11 (м,
3б 3245 1695 1625,1600 6H, С6Н5, NH)
3в 3265 1700 1625,1600 1.34 (т, 3H,CH3), 3.01 (к, 2Н, СН2), 7.15 (с. 1Н,
3г 3270 1705 1625,1605 СН), 6.98-8.14 (м, 6H, С6Н5, NH)
3д 3270 1700 1630,1575 2.66 (c, 3H, CH3), 7.18 (с. 1Н, СН), 6.74 -8.15 (м,
4а 3321 1695 1605, 1560 5H, С6Н4, NH) 1.41 (т, 3H,CH3), 3.02 (к,2Н, СН2), 7.12 (с. 1Н, СН), 6.94-8.06 (м,5^ С6Н4, NH) 1.42 (т, 3H, CH3), 2.43 (c, 3H, CH3), 3.05 (к, 2Н, СН2), 7.10 (с. 1Н, СН), 6.95-8.12 (м, 5H, С6Н4, NH)
4б 3310 1690 1615, 1590 6.48-8.54 (м, 18Н, 2С6Н5, 2С5Н3Ы, 2СТ), 10.31 (ш.с,
4в 3310 1695 1605,1580 2Н, 2NH)
4г 3240 1690 1610, 1585
4д 3200 1675 1600, 1580 2.65 (c, 6H,2CH3), 6.79-8.10 (м, 14H, 2С6Н5, 2CH,
4е 3300 1690 1600, 1570 2NH)
4ж 3250 1685 1615, 1580 1.31 (т, 6H,2CH3), 3.11 (к, 4Н, 2СН2), 6.90-8.17 (м,
4з 3315 1700 1610, 1600 14H, 2С6Н5, 2CH, 2NH)
4и 3240 1690 1620,1590
4к 3295 1700 1600,1580
4л 3325 1697 1600, 1570
4м 3290 1670 1615, 1575
5а 3335 1695 1615, 1585
5б 3285 1690 1620, 1580 6.94-8.39 (м, 18Н, 2С6Н4, 2С5Н4Ы, 2СТ), 10.10 (ш.с,
5в 3320 1700 1620,1575 2Н, 2NH)
5г 3350 1685 1600, 1570 6.25-8.47 (м, 16Н, 2С6Н4, 2С5Н3Ы, 2СТ), 10.33 (ш.с,
5д 3325 1700 1600, 1555 2Н, 2NH) 7.02-8.87 (м, 18Н, 2С6Н4, 2С5Н4Ы, 2СТ), 10.87 (ш.с, 2Н, 2NH)
6а 3215 1675 1610, 1580 2.68 (c, 6H,2CH3), 6.81 -8.12 (м, 14H, 2С6Н5, 2CH,
6б 3280 1695 1605, 1565 2NH)
6в 3240 1705 1620, 1605 1.29 (т, 6H,2CH3), 2.56 (c, 6H,2CH3), 2.98 (к, 4Н,
6г 3270 1700 1600,1575 2СН2), 7.03 -8.12 (м, 12H, 2С6Н4, 2CH, 2NH)
6д 3345 1695 1600,1560 6.88-8.95 (м, 18Н, 2С6Н4, 2С5Н4Ы, 2Œ), 10.75 (ш.с,
6е 3235 1685 1590,1555 2Н, 2NH)
6ж 3230 1710 1620, 1580
7а 3120 1680 1615, 1585 7.43-8.17 (м, 18Н, 2С6Н5, 2С3Н2NS,2CН, 2NH)
7б 3290 1710 1610, 1575
гетериламиды 3а—р в реакции комплексообра-зования координируются металлами как би-дентатные О-О лиганды.
При изучении влияния катиона металла и строения заместителей на выход целевого продукта нами установлено, что он в большей степени зависит от природы катиона и строения гетероциклического фрагмента. Так, нам не удалось выделить кадмиевые, цинковые и ртутные хелаты при использовании 2-(5-бромпиридил)амида 3и. Лишь при наличии в ароильном фрагменте у гетериламида 3к атома хлора в результате реакции образуется с невысоким выходом соответствующий цинковый
хелат. Наибольшие выходы отмечены у медных и кадмиевых комплексных соединений на основе всех изучаемых гетериламидов.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений записаны на приборе SPECORD M80 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР!Н получены на приборе Bruker WR-80-SY (80 MHz), Bruker DRX 500 (SF = 500.13 MHz) в ДМСО — d6, внутренний стандарт — ГМДС. Масс-спектры записаны на приборе Varian MAT-311A, энергия ионизирующих электронов 70 эВ. Химическую чистоту
соединений и окончание реакции контролировали методом ТСХ на пластинах «^іІиМ 254 UV» в системе эфир — бензол — ацетон (10 : 9 : 1).
№-[2-(5-Этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (3б)
К суспензии 1.29 г (0.01 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола в 20 мл безводного хлороформа прибавляли раствор 1.74 г (0.01 моль) 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-ди-она в 30 мл того же растворителя и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь охлаждали до 0 оС, осадок отфильтровывали и перекристаллизо-вывали из диоксана. Выход 2.12 г (70%). Масс-спектр, ш/г (1отн , %): 303 (2.0) [М+], 232 (16.5), 205 (19.8),' 156 (2.4), 105 (100), 77 (48.3), 51 (13.0), 28 (9.8).
Соединения 3а, в—д получали аналогично.
Бис[3-фенил-1-(2-пиридил)карбоксами-до-1,3-пропандионато]цинк (5а)
К суспензии 5.36 г. (0.02 моль) 2-пириди-ламида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутено-вой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляли раствор 1.36 г (0.01 моль) ZnCl2 в 20 мл
того же растворителя, перемешивали до полного растворения реагента и выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали горячим толуолом и высушивали. Выход 2.87 г (48%). Найдено, %: С 59.67; Н 3.62; N 9.42. С30Н22^О^п. Вычислено, %: С 60.03; Н 3.70; N 9.33.
Соединения 4а—м, 5б—д, 6а—ж, 7а,б получали аналогично.
Литература
1. Хабаров А. А., Лазурина Л. П., Новиков Д. А. Комплексные соединения. Применение в медицине и фармации.— Курск: Флеш, 1999.— 171с.
2. Кочовский П., Малков А. В. // Изв. АН. Сер. хим.- 2004.-№9.-С. 1733.
3. Солоутин В. И., Кондратьев П. Н., Скрябина З. Э. // Изв. АН. Сер. хим.- 1993.-№5.-С. 902.
4. Солоутин В. И., Перевалов С. Г., Скрябина З. Э. // ЖОрХ.- 1996.- Т.32, №9.- С. 1386.
5. Андрейчиков Ю. С., Милютин А. В, Крылова И. В., Сараева Р. Ф., Дормидонтова Е. В., Дровосекова Л. П., Назметдинов Ф. Я., Колла В. Э. // Хим.-фарм. ж.- 1990.- Т.24, №7.- С. 33.
6. Милютин А. В, Амирова Л. Р., Крылова И. В., Назметдинов Ф. Я., Новоселова Г. Н., Андрейчиков Ю. С., Колла В. Э. // Хим.-фарм. ж.-1996.- Т. 31, №1.- С. 32.
